D-二聚體在血栓中的意義課件

1、D-二聚體在血栓性疾病檢測(cè)中的意義2016-09定 義： 纖維蛋白溶解酶水解交聯(lián)纖維蛋白后產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物。FibrinogenMW 340,000Fibrinogen to FibrinFpAFpBDDEA Polar AppendagesA Polar AppendagesDDEFibrin MonomersMW 330,000FpAFpBThrombinDDEDDEDEDDEEDFibrin PolymerCross-Linked Stable Fibrin FXIIIaCa+DDEDDEDEDDEED纖維蛋白降解產(chǎn)物DEDDEEDDEDDDACBAYX臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用:D-

2、Dimer 對(duì)于下屬三類血栓性疾病的診斷具有重要意義：1、彌漫性血管內(nèi)凝血 (DIC)2、動(dòng)脈血栓形成心梗腦栓塞3、靜脈血栓形成(VTE) 深靜脈栓塞 (DVT)肺栓塞 (PE) 肺栓塞（1）深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE） 用臨床癥狀來診斷DVT 和PE 是不準(zhǔn)確和不敏感的。檢測(cè)DD 濃度可在無癥狀的高?；颊咧袑?duì)DVT 進(jìn)行早期篩選，有利于血栓的預(yù)防。對(duì)臨床疑診為靜脈血栓栓塞（VTE）的患者，當(dāng)血漿DD 濃度低于臨界值（230ng/ml）時(shí)，其陰性預(yù)測(cè)值為100%，可以作為排出VTE 診斷的篩選試驗(yàn)。臨床診斷： 急性肺栓塞的臨床表現(xiàn)多樣且特異性不高。當(dāng)務(wù)之急是選擇一套發(fā)展成熟且有循證依據(jù)

3、的臨床預(yù)測(cè)準(zhǔn)則。常用的臨床預(yù)測(cè)準(zhǔn)則由部分組成，即臨床預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)、疾病危險(xiǎn)度分級(jí)和高敏感度的-二聚體檢測(cè)。11D-Dimer Cut-off definitionCut offaspecificitysensitivity-二聚體用于老年人肺栓塞的篩查和診斷 急性肺栓塞的發(fā)病率與年齡相關(guān)，年齡越大發(fā)病率越高。有研究結(jié)果提示7089歲之間的老年人急性肺栓塞的發(fā)生率比5059歲的中年人群增加了3.7倍，其發(fā)生率比70歲以下的發(fā)生率總和還高。老年人發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素主要為臥床和深靜脈血栓形成。目前研究發(fā)現(xiàn)-二聚體質(zhì)量濃度隨著年齡的增加而上升，當(dāng)年齡超過80歲時(shí)體內(nèi)-二聚體質(zhì)量濃度小于230ng/m

4、l的比率只有5，由于生理現(xiàn)象造成了-二聚體臨界濃度的增加。14因此，-二聚體質(zhì)量濃度臨界值需要做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整才能適合于老年人群的篩查。最近有研究提出依年齡調(diào)整-二聚體質(zhì)量濃度臨界值的方法。Douma等對(duì)年齡大于50歲臨床懷疑肺栓塞的患者進(jìn)行依年齡調(diào)整-二聚體臨界值濃度的研究。研究共分三階段來驗(yàn)證依年齡來調(diào)整-二聚體臨界值的證據(jù)力，并選用VIDAS-二聚體檢測(cè)方法進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)選用VIDAS-二聚體檢測(cè)方法，利用年齡乘以10作為-二聚體臨界濃度，可以大幅改善臨床成本效率和特異度。15D-dimer 與急性冠脈綜合征2009年Orak M 等對(duì)241例突發(fā)胸痛急診就診的患者進(jìn)行了D-二聚體的檢測(cè)

5、，發(fā)現(xiàn)D-二聚體用于診斷ACS的敏感性和特異性分別為83.7%和95.4%（3）心力衰竭與靜脈血栓栓塞癥流行病學(xué)特點(diǎn) 2005年法國(guó)開展的Sirius研究證實(shí)，合并心衰的門診患者VTE發(fā)生率比不合并心衰者增加3倍，心力衰竭是第三位常見的VTE危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究均證實(shí)，不住院的慢性心衰患者中VTE的發(fā)病率約為426，并且心衰的嚴(yán)重程度與VTE的發(fā)生存在明確正相關(guān)性，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）20的心衰患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加38.3倍。19 Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.而急性心衰住院患者中VTE的

6、發(fā)病率約為1530，且心衰的嚴(yán)重程度（NYHAIII級(jí)和IV級(jí)）與VTE的發(fā)生亦呈直線正相關(guān)。因此住院心衰患者也是VTE的高危人群，肺栓塞的發(fā)病率高達(dá)9，合并腫瘤相對(duì)危險(xiǎn)性增加8.4倍，長(zhǎng)期臥床增加5.4倍，有VTE既往史增加4.4倍，合并慢性肺部疾病增加3.3倍。20 Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.高危VTE風(fēng)險(xiǎn)的心衰患者識(shí)別 及早識(shí)別出高危VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的心力衰竭患者對(duì)制定恰當(dāng)?shù)念A(yù)防策略非常重要。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）不僅是心衰患者病情嚴(yán)重程度重要的生

7、化標(biāo)記物，也是心衰患者住院早期（10天左右）VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素，而D-二聚體是住院中期（35天左右）VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的NT-proBNP和D-二聚體水平及時(shí)發(fā)現(xiàn)VTE高危患者，根據(jù)具體臨床情況及時(shí)給予抗凝等預(yù)防措施，降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。21 Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. （4）腦靜脈竇血栓癥1、腦靜脈(竇)血栓形成是一種不常見的腦卒中類型，通常好發(fā)于年輕人，常被誤診。其病因和臨床表現(xiàn)形式具有多樣性，不僅是神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科醫(yī)生，也是急診科、內(nèi)科、腫瘤科、

8、血液科、婦產(chǎn)科和兒科醫(yī)生會(huì)遇到的臨床挑戰(zhàn)。2、臨床表現(xiàn)形式具有多樣性，經(jīng)常被誤診的腦卒中類型。3、年發(fā)病率大約為5/100萬人，占所有腦卒中的0.5%-1%。D-dimer與腦靜脈竇血栓癥D-二聚體與腦靜脈竇血栓癥相關(guān)論文發(fā)表D-dimer在腦靜脈竇血栓癥應(yīng)用中價(jià)值1、2004年Kosinski CM 收錄343例懷疑腦靜脈竇血栓病患，其中35例為確診病例。分析D-二聚體實(shí)質(zhì)濃度小于500 ng/ml時(shí)其敏感度97.1%、陰性預(yù)測(cè)值99.6%、特異度91.2%與陽性預(yù)測(cè)值為55.7%2、2012年Dentali F分析14篇共1134位腦靜脈(竇)血栓病患的薈萃分析文章，D-二聚體小于500

9、ng/ml的準(zhǔn)確率為敏感度93.9%、特異性89.7%以上臨床證據(jù)顯示，-二聚體低于的濃度臨界值，可以排除腦靜脈竇血栓癥。 2004 Stroke 2012 J Thromb Haemost （5）手術(shù)、創(chuàng)傷后血栓檢測(cè) 手術(shù)對(duì)組織、血管壁的損傷激活凝血系統(tǒng);麻醉、體外循環(huán)等造成血流緩慢以及輸血等引起血液粘度增高，均是手術(shù)誘發(fā)血栓的參與因素。不同種類手術(shù)時(shí)靜脈血栓的發(fā)生率為:腹部14%一19%，胸部26%-65%，婦產(chǎn)科14%- 19%，前列腺24%-51%, 髓關(guān)節(jié)置換術(shù)為50%- 70%; 脊髓損傷引起癱瘓者為75%- 80%，心瓣膜1.5%-2.5%。風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別一般外科(含胸外科)、泌尿外科

10、產(chǎn)科領(lǐng)域整形外科低風(fēng)險(xiǎn)60歲以下的非大手術(shù)40歲以下的大手術(shù)正常分娩上肢手術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)60歲以上或存在危險(xiǎn)因子的非大手術(shù)40以上或存在危險(xiǎn)因子的大手術(shù)剖腹產(chǎn)手術(shù)（高危除外）脊椎手術(shù)骨盆下肢手術(shù)（THR,TKR,股關(guān)節(jié)骨折手術(shù)除外）高風(fēng)險(xiǎn)40歲以上的癌癥大手術(shù)高齡肥胖孕婦的剖腹產(chǎn)手術(shù)、（有靜脈血栓栓塞癥史或有血栓性因素的）產(chǎn)道分娩THRTKR股關(guān)節(jié)骨折手術(shù)最高風(fēng)險(xiǎn)（有靜脈血栓栓塞癥史或有血栓性因素的）大手術(shù)（有靜脈血栓栓塞癥史或有血栓性因素的）剖腹產(chǎn)手術(shù)接受高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者，有靜脈血栓栓塞史、存在血栓性因素的情況根據(jù)肺血栓塞栓癥深部靜脈血栓癥（靜脈血栓塞栓癥）預(yù)防指南除此之外，婦科手術(shù)、腦神經(jīng)外科手

11、術(shù)、重度外傷、脊椎損傷、燒傷、內(nèi)科領(lǐng)域也有風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的設(shè)定。各領(lǐng)域靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)（6）腫瘤 癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非癌癥患者至少增加6倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下降。VTE是腫瘤患者繼腫瘤以外的第二位主要死亡原因。流行病學(xué)所有VTE中:1、20%發(fā)生于腫瘤患者2、VTE 提示患者可能患隱匿性腫瘤3、10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤流行病學(xué)所有腫瘤患者:15%發(fā)生有癥狀的VTE20%反復(fù)發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側(cè)DVT50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE 據(jù)統(tǒng)計(jì)惡性腫瘤患者中血栓發(fā)生率約10-30%，其中以腺癌并發(fā)血栓的發(fā)生率最高，其中包括胰腺癌、支氣管與肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌

12、、惡性組織細(xì)胞瘤。癌癥患者術(shù)后血栓（特別是下肢靜脈血栓及肺栓塞）發(fā)生率可高達(dá)50%，其中90%患者D二聚體水平升高。腫瘤細(xì)胞內(nèi)容物中有一種高糖物質(zhì)，結(jié)構(gòu)類似組織因子，在代謝過程中可以顯著激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成，使D-二聚體水平顯著增高，一般情況下，惡性腫瘤時(shí)D-二聚體的水平顯著高于良性腫瘤，而形成的血栓多為靜脈血栓，少數(shù)為DIC。32與治療相關(guān)危險(xiǎn)因素 外科手術(shù)可以增加癌癥病人術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生率。手術(shù)可使血管損傷致血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，TF暴露,最終導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放,從而使凝血過程激活。White等研究表明腫瘤患者行大手術(shù)治療后靜脈血栓栓塞發(fā)生率是非腫瘤患者的2-4倍。33(7)、在DIC

13、診斷中的意義 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是由于多種致病因素，導(dǎo)致全身微小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血液凝固亢進(jìn)，循環(huán)血液在全身微小血管內(nèi)廣泛性凝固，形成以血小板和纖維蛋白為主要成分的微血栓。在此過程中消耗了大量的血小板和凝血因子，并通過內(nèi)、外激活途徑激活了纖溶系統(tǒng)。因此，DIC不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一種復(fù)雜的病理生理過程和嚴(yán)重的獲得性臨床血栓-出血綜合征，大多數(shù)DIC起病急驟、病情復(fù)雜、發(fā)展迅猛、診斷困難、預(yù)后兇險(xiǎn)，若不及早診斷和有效治療，常危及患者生命。 34DIC實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目的總結(jié)上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院血液病研究所 王鴻利1. Plt、FDP、DD和AT應(yīng)作為診斷DIC基本實(shí)驗(yàn)2. FDP和

14、DD是快速診斷DIC特異指標(biāo)3. AT降低對(duì)判斷DIC嚴(yán)重程度和預(yù)后十分有用4. 分子標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)診斷非顯性DIC具有重要價(jià)值（8）、溶血栓藥物治療的監(jiān)測(cè) 在溶栓藥物（SK、UK、rt-PA等）的作用下，血管內(nèi)的栓子被迅速溶解，血漿中D-二聚體和FDP明顯增高，一般可持續(xù)7天。在治療過程中，如果溶血栓藥物用量不足，血栓未能完全溶解，D-二聚體和FDP在達(dá)峰后會(huì)維持在較高水平；而溶血栓藥物用量過大，會(huì)增加出血的危險(xiǎn)，有統(tǒng)計(jì)溶血栓治療出血的發(fā)生率高達(dá)5%30%。有人建議維持FDP在300400g/L，F(xiàn)g在1.21.5g/L、TT在正常對(duì)照的1.52.5倍為最佳安全、有效指標(biāo)。因此，對(duì)血栓性疾病患

15、者，應(yīng)制定嚴(yán)密的用藥方案，對(duì)血漿凝血活性和纖溶活性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，把握好溶血栓藥物的劑量。由此可見，在溶血栓過程中于用藥前、中、后動(dòng)態(tài)檢測(cè)D-二聚體和FDP濃度變化對(duì)監(jiān)測(cè)溶栓藥物的效果和安全性具有較大的臨床價(jià)值。36 在溶栓治療中，D-二聚體含量變化一般有以下特點(diǎn)：1、溶栓后D-二聚體含量在短期內(nèi)明顯上升，而后逐漸下降，提示治療有效；2、溶栓后D-二聚體含量持續(xù)升高或下降緩慢，提示溶栓藥物用量不足；3、溶栓治療應(yīng)持續(xù)到D-二聚體含量下降至正常范圍?；謴?fù)正常的D-二聚體是停止溶栓的指征。37 不同疾病的溶栓治療，D-二聚體峰值變化的時(shí)間有所不同。 在急性心梗、腦梗溶栓后16h D-二聚體達(dá)到峰值，24

16、h降至溶栓治療前水平； 在DVT溶栓治療時(shí)，D-二聚體峰值常出現(xiàn)在24h或以后。 慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚體含量高于正常，而溶栓后D-二聚體含量不升高，或迅速下降至正常范圍，說明此時(shí)僅有少量新鮮血栓形成，大部分為機(jī)化的陳舊血栓，溶栓常不能收到滿意效果。 38D-二聚體用于溶栓療效監(jiān)測(cè)明顯升高（與治療前比較有數(shù)倍變化）出現(xiàn)山峰狀改變說明溶栓藥物達(dá)到療效從峰值下降后可以逐漸停藥升高后維持一個(gè)平臺(tái)期，則提示用藥不足用藥起效用藥不足39（9）糖尿病 有人對(duì)101例糖尿病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)50歲以下和5080歲之間糖尿病患者D-二聚體均明顯高于正常對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著年齡增長(zhǎng)，其陽性率

17、升高。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)了病史超過20年的患者，陽性率明顯增高，達(dá)88.1，病史35歲時(shí)，肺栓塞的發(fā)生率將增加1倍，孕婦年齡40歲時(shí)，肺栓塞的死亡率比20-25歲者約高100倍，手術(shù)分娩時(shí)，肺栓塞的危險(xiǎn)性增加28倍，而產(chǎn)后DVT最多見于急診剖宮產(chǎn)術(shù)后。43懷孕罹患靜脈血栓栓塞癥發(fā)病率孕婦罹患靜脈血栓栓塞癥在美國(guó)發(fā)生率為1.72,而每10萬人有1.1死于靜脈血栓栓塞癥急性肺栓塞是英國(guó)孕婦死亡率第一名的急癥正常的D-二聚體濃度在孕婦體內(nèi)濃度隨著妊娠期增加而增加，生產(chǎn)后迅速下降直到產(chǎn)后4到6周后恢復(fù)正常 近10余年來，國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院對(duì)妊娠期婦女在不同的妊娠階段的血漿D-二聚體水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，試圖找出適合于

18、在懷孕期間用于排除靜脈血栓的D-二聚體CUTOFF值，其結(jié)果大同小異，均顯示隨著妊娠期延長(zhǎng)，D-二聚體水平逐漸升高，在懷孕的早、中、晚及產(chǎn)后1周、3周、5周各不相同，但規(guī)律一致。45孕婦罹患VTE中D-dimer臨床價(jià)值孕婦發(fā)生靜脈血栓栓塞癥2008年歐洲急性肺栓塞的診斷和管理指南: D-二聚體臨界值1890ng/mL,診斷懷孕婦女深層靜脈栓塞其敏感度:93.3%,特異度:78.8%,陰性預(yù)測(cè)值:99.4% 2008 Chest 2011 Am J Respir Crit Care Med 2010 J Thromb Haemost （Vidas D-dimer試驗(yàn)結(jié)論）孕婦罹患靜脈血栓栓塞癥

19、D-二聚體與懷孕罹患靜脈血栓栓塞癥相關(guān)論文發(fā)表（11）D-dimer 與嚴(yán)重感染 膿毒癥(sepsis)是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術(shù)等臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克(septic shock)多器官功能障礙綜合征(MODS)的重要原因，后者病死率可高達(dá)50-78。流行病學(xué)調(diào)查顯示膿毒癥的病死率已超過急性心肌梗死。每年全球有超過1800萬嚴(yán)重膿毒癥病例，但患病率仍以每年1.5的速度遞增。48 膿毒癥時(shí)由于炎性細(xì)胞和多種炎性遞質(zhì)的釋放，激活了凝血系統(tǒng)，同時(shí)纖溶系統(tǒng)和生理性抗凝系統(tǒng)受到不同程度的抑制，血液處于高凝狀態(tài)，微血管內(nèi)微血栓廣泛形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展為

20、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克。隨著纖溶系統(tǒng)的激活，其血中標(biāo)記物濃度增加。 2002年Shorr AF等發(fā)現(xiàn)危重病患者血漿中D-二聚體的濃度與炎癥因子的表達(dá)水平和患者的預(yù)后顯著相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)D-二聚體較FDP更能準(zhǔn)確的反應(yīng)膿毒癥患者的病情程度。 2005年Dhainaut JF等通過多中心、大樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，99.7%的膿毒癥患者血漿中D-二聚體的濃度明顯升高，嚴(yán)重膿毒癥患者D-二聚體的陽性率高達(dá)100%。評(píng) 價(jià)D-Dimer試驗(yàn)用于臨床有三個(gè)方面：1）病理上顯著的血栓常常含有交聯(lián)的纖維蛋白，2）纖維蛋白出現(xiàn)激活纖溶系統(tǒng)，3）增高的DD表明：血栓事件發(fā)生和血栓正在溶解。DD 升高不能“一定”診斷為血栓。而DD 不升高可以“除外”血栓。51D-二聚體結(jié)果的解釋521、抗體特異性 作為分析用的商品單抗，它們對(duì)纖維蛋白原，纖維蛋白，及其衍生物具有不同的特異性。一些D二聚體產(chǎn)品的單抗可以和其它物質(zhì)如纖維蛋白原及其衍生產(chǎn)物