非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的現(xiàn)狀課件

1、肺癌分子靶向治療的現(xiàn)狀蘇賀1.驅(qū)動(dòng)突變的靶向治療 目前的靶向驅(qū)動(dòng)突變包括常見(jiàn)的 EGFR 突變、KRAS 突變、ALK 易位，以及不常見(jiàn)的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突變、HER2 突變、NTRK 易位、MET 擴(kuò)增或突變。 （ 1 ）EGFR 突變 多項(xiàng)大型 III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療 EGFR 突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果優(yōu)于化療，因此幾乎所有的指南都推薦 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為 EGFR 突變陽(yáng)性 NSCLC 的一線治療方案。 研究顯示，不同位點(diǎn)的 EGFR 突變的患者對(duì)不

2、同的EGFR TKI的反應(yīng)存在差異。 相比一代TKI類(lèi)藥物，第二代TKI類(lèi)藥物阿法替尼能夠顯著提高第 19 號(hào)外顯子（del19）EGFR 突變患者的 OS，而對(duì)第 21 號(hào)外顯子突變無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。 該研究還顯示阿法替尼的療效似乎略?xún)?yōu)于吉非替尼，二者的中位 PFS 分別為 11.0 月和 10.9 月，HR 為 0.73。 奧希替尼是EGFR-TKI第三代用藥，用于EGFR的T790M（第20外顯子第790位密碼子錯(cuò)義突變）、第20外顯子插入突變，對(duì)于原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)控制比較好，是阿法替尼耐藥后的選擇。 為了提高療效，也有研究嘗試聯(lián)合應(yīng)用 EGFR TKI 和細(xì)胞毒藥物或貝伐單抗，結(jié)果顯示厄洛替尼

3、聯(lián)合貝伐單抗相比單獨(dú)使用厄洛替尼能夠顯著提高 EGFR 突變陽(yáng)性患者的無(wú)進(jìn)展生存期（ PFS ） 。 （2）KRAS 突變 KRAS 突變是肺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變，但其靶向藥物的發(fā)展并不樂(lè)觀。 KRAS 突變有很多不同的類(lèi)型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突變與 TP53、STK11等基因突變相關(guān)，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達(dá)模式，因此可能需要不同的治療 （4）ROS1 易位 NSCLC 患者中約有 1%2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主?？诉蛱婺嵋驯?FDA 批準(zhǔn)用于 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者的治療。 （5）RET 易位 NSCLC 患者

4、中約有 1%2% 存在 RET 基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見(jiàn)。多靶點(diǎn) TKI 對(duì) RET 激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前處于臨床 1 或 2 期試驗(yàn)階段。2.腫瘤細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的重要分子 主要包括 EGFR 單克隆抗體和抗血管生成劑 血管生成是 NSCLC 發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過(guò)程，血管表皮生長(zhǎng)因子（ VEGF ） 是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF 表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳，VEGF 受體拮抗劑在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效，其中貝伐單抗、雷莫蘆單抗已被 EMA 和 FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療。3.免疫檢查點(diǎn) 近年來(lái)腫瘤細(xì)胞于腫瘤微環(huán)境的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注，尤其是腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視即免疫逃逸的分子機(jī)制。 CTLA-4 能夠抑制激活的 T 細(xì)胞結(jié)合樹(shù)突狀細(xì)胞表面的 CD80 或 CD86 。 PD-L1 或 PD-L2 通過(guò)結(jié)合 T 細(xì)