抗球蟲藥耐藥性與新抗球蟲藥開發(fā)應(yīng)用

1、抗球蟲藥耐藥性與新抗球蟲藥開發(fā)應(yīng)用雞球蟲病 由艾美耳屬（ Eimeria ）的多種單細(xì)胞寄生蟲引起的嚴(yán)重危害雞生長發(fā)育的一種疾病，發(fā)病率5070%，死亡率2030%，嚴(yán)重時高達(dá) 80% 。在各種雞病中，球蟲病發(fā)生率最高，占1/6 1/5，全世界每年因球蟲病造成的經(jīng)濟損失多達(dá)20億美元，抗球蟲藥的年消費為3.2 億美元。抗球蟲藥對于減輕雞球蟲病的危害起到了極大的作用，但球蟲幾乎對所有使用過的抗球蟲藥物都有耐藥蟲株出現(xiàn)。球蟲耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致抗球蟲藥使用年限縮短，防治失敗或效果不佳，引起臨床或亞臨床雞球蟲病，造成很大的經(jīng)濟損失。 雞球蟲耐藥性 1939年之前，尚無治療球蟲病的有效藥物，不存在耐藥性

2、問題1939年Levine發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物對雞球蟲病有效以來，化學(xué)療法才成為防治球蟲病的主要手段。由于當(dāng)時未意識到耐藥蟲株的出現(xiàn)，故曾認(rèn)為球蟲與細(xì)菌不同，是不易產(chǎn)生耐藥性的生物。1945年在美國從野外分離出懷疑有耐藥性的蟲株。1954年又從野外分離出對包括磺胺類在內(nèi)的數(shù)種藥物有明顯耐藥性的蟲株。60年代，對多種藥物有耐藥性的蟲株開始出現(xiàn)，即使對新藥，在12年內(nèi)就可獲得耐藥性。70年代開始，新藥的開發(fā)速度已開始趕不上耐藥蟲株出現(xiàn)的速度。1963年，世界衛(wèi)生組織的專門委員會定義耐藥性為:寄生蟲蟲株在使用使同種寄生蟲殺滅或抑制其繁殖的藥物濃度下仍有繁殖的能力?？骨蛳x藥分類 1 干擾蟲體生物膜離子轉(zhuǎn)運的

3、藥物離子載體類抗生素是目前應(yīng)用最廣泛的抗球蟲藥，如莫能菌素、鹽霉素、拉沙里菌素、馬杜拉霉素、海南霉素等。離子載體類抗生素能穿過細(xì)胞膜，影響離子轉(zhuǎn)運。這些藥物在子孢子或裂殖子等穿入宿主細(xì)胞之前被吸收，可與Na+，K+，Ca2+，Mg2+等在蟲體內(nèi)起重要作用的陽離子結(jié)合形成脂溶性絡(luò)合物，協(xié)助陽離子進(jìn)入蟲體內(nèi)，導(dǎo)致生物膜兩邊的Na+、K+、 Ca2+、Mg2+ 等陽離子梯度變化，破壞細(xì)胞內(nèi)外的正常離子平衡，使細(xì)胞內(nèi)外形成滲透壓差，大量水分進(jìn)入，使蟲體細(xì)胞破裂死亡。 抗球蟲藥分類2.影響輔酶吸收和合成的藥物 磺胺類是第一個被廣泛用于防治球蟲病的藥物?；前奉愅ㄟ^阻斷葉酸合成途徑阻止球蟲的正常發(fā)育?；前奉?/p>

4、藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與對氨基苯甲酸相似，可與氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，同時還可抑制二氫葉酸合成酶的活性，妨礙二氫葉酸的合成，最終影響核蛋白的合成，從而抑制了球蟲細(xì)胞的生長發(fā)育。具有相似機制的藥物還有:乙氧酰胺苯甲酯，乙胺嘧啶，二甲氧甲基芐胺嘧啶（OMP），三甲氧芐胺嘧啶（TMP）等。氨丙啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)與硫胺素（VB1）相似，是硫胺的拮抗劑，其抗球蟲作用可能是競爭性的抑制蟲體硫胺攝取而導(dǎo)致硫胺缺乏，妨礙蟲體內(nèi)的糖代謝過程，從而抑制了球蟲的發(fā)育。雙間硝苯二硫（Ni-trophenide）主要抑制甘露醇-1-磷酸脫氫酶的活性，妨礙甘露醇循環(huán)，從而阻斷卵囊孢子化過程中的能量來源而起到抑制球蟲的作用?？?/p>

5、球蟲藥分類3 抑制蟲體線粒體功能的藥物 喹諾啉類通過阻斷蟲體線粒體的電子轉(zhuǎn)運，抑制柔嫩艾美耳球蟲的呼吸作用，使球蟲不能正常發(fā)育。實驗表明，喹諾啉類在電子轉(zhuǎn)動鏈中的作用位點位于輔酶Q與細(xì)胞色素b之間。氯羥吡啶也影響球蟲電子轉(zhuǎn)運過程，但與喹諾啉類的作用機制不同，這可能是作用位點不同所致。球蟲線粒體的電子轉(zhuǎn)運存在兩種不同終端氧化酶的生化途徑，一條途徑對低濃度的癸氧喹酯敏感，其可能存在一對癸氧喹酯具有高親和力的位點；另一條生化途徑終止于細(xì)胞色素氧化酶，氯羥吡啶可能作用于這條生化途徑。 抗球蟲藥分類4 、作用于蟲體類質(zhì)體的藥物 地克珠利和妥曲珠利可在不對宿主細(xì)胞產(chǎn)生影響的藥物濃度下，使蟲體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張并空

6、泡化，它們還可抑制球蟲磷酸合成中心PS的重要組成成分D1蛋白質(zhì)的功能。D1蛋白質(zhì)與低氧狀態(tài)的電子傳遞有關(guān)，有可能提供蟲體氧自由基，使其更容易侵入宿主細(xì)胞。 抗球蟲藥分類5 、抑制核酸合成的藥物核苷類似物，如氟腺嘌呤等嘌呤類抗球蟲藥，主要影響蟲體對嘌呤核嘧啶的利用，最終使核酸合成減少，使蟲體的生長繁殖受阻。磺胺類藥物可通過抑制嘌呤和嘧啶的合成，使核酸合成障礙而發(fā)揮抗球蟲作用。 耐藥性產(chǎn)生的機制細(xì)胞、亞細(xì)胞水平 球蟲受到抗球蟲藥的作用，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化，線粒體發(fā)生膜性漩渦或形成髓鞘樣結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體含水量增加，細(xì)胞膜及核膜模糊或破損。而在同樣的藥物濃度下，耐藥蟲株因蟲細(xì)胞膜和細(xì)胞器已

7、發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能的改變，能夠全部或部分抵御藥物對其造成的損傷，不能造成死亡而生存下來。 耐藥性產(chǎn)生的機制代謝水平 在藥物長期作用下，球蟲改變了代謝途徑，用其它的代謝方式代替原來的代謝方式，避開了抗球蟲藥的作用位點; 球蟲通過代謝變化，降解或破壞藥物的分子結(jié)構(gòu)或功能基團(tuán)，從而使藥物失去作用; 球蟲通過代謝途徑變化對其本身進(jìn)行修飾加工，并且調(diào)動自我防御機制，延緩或抑制藥物侵入其內(nèi)部，從而使藥物失去其應(yīng)有的活性。 耐藥性產(chǎn)生的機制分子水平 細(xì)胞的遺傳物質(zhì)是DNA，DNA復(fù)制時，由于某種原因造成個別堿基配對不準(zhǔn)，發(fā)生基因突變，導(dǎo)致遺傳信息的微弱改變。當(dāng)突變發(fā)生在處于新的不利于生物生存或繁殖的環(huán)境中時，就

8、有助于生物體對新環(huán)境的適應(yīng)球蟲在抗球蟲藥物存在條件下，有些突變個體反而對球蟲生存和繁殖有利，而沒有突變的個體則會被抑制或殺滅，經(jīng)過多次這樣的過程，就產(chǎn)生了對球蟲藥的耐藥性。 耐藥性的特點耐受高濃度抗球蟲藥 對絕大多數(shù)抗球蟲藥來說，在防治雞球蟲病時，球蟲一旦對某種藥物產(chǎn)生了耐藥性，它便可耐受其連續(xù)使用濃度的48倍，甚至更高的濃度；此時再提高藥物濃度，它又可耐受此濃度的48倍甚至更高的濃度，而實際生產(chǎn)上這一濃度足以對雞群本身造成毒害作用。喹啉類藥物曾為防治雞球蟲病的優(yōu)良藥物，任何一種喹啉類化合物以40mg/kg劑量連續(xù)使用，可完全抑制球蟲的增殖，然而獲得耐藥性后，即使是用1000mg/kg以上的劑

9、量也完全無效。甘德培等在獲得了對氯嗪苯乙氰的有效濃度（0.125 mg/kg）的耐藥蟲株后，很容易就誘導(dǎo)了高出該濃度10倍量濃度的抗藥蟲株。 耐藥性的特點具有多重耐藥性 雞球蟲具有對兩種或兩種以上化學(xué)性質(zhì)各異、作用方式不同的抗球蟲藥同時或先后產(chǎn)生耐藥性的能力。這種多重耐藥性不僅可在實驗室通過耐不同單一藥物的蟲株之間進(jìn)行雜交獲得，而且從田間分離的蟲株也同時具有對24種藥物的耐受性，報道過對氨丙啉，氯羥吡啶，癸氧喹酯，尼卡巴嗪耐受的蟲株。報道過一株柔嫩艾美耳球蟲對氨丙啉輕度抗藥，對氯羥吡啶中度抗藥，對馬杜拉霉素和氯苯胍中度或完全抗藥;在河北秦皇島地區(qū)分離的6種艾美耳球蟲對馬杜拉霉素和鹽霉素輕度抗藥

10、，對拉沙里菌素和氨丙啉中度抗藥，對球痢靈和常山酮重度抗藥。 耐藥性的特點具有交叉耐藥性 雞球蟲的交叉耐藥性主要表現(xiàn)在，當(dāng)球蟲對某種抗球蟲藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，也會對從來未接觸過的同類藥物產(chǎn)生耐藥性，這種耐藥性往往出現(xiàn)于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、作用機理相近的藥物之間。報道過對單價離子載體抗球蟲藥失去敏感性的蟲株，對除馬杜拉霉素外的其他單價離子載體類抗球蟲藥也耐受，而對二價的拉沙里菌素敏感。證實作用機理不同的化學(xué)藥物地克珠利和妥曲珠利之間無交叉耐藥性。 耐藥性的特點具有遺傳性和相對穩(wěn)定性 耐藥性的產(chǎn)生是球蟲群體中突變個體多次重復(fù)選擇的結(jié)果，球蟲在其生活周期的后期進(jìn)行有性生殖，形成卵囊，耐藥性也世代相傳。 耐

11、藥性的檢測方法 1 雞體實驗法 將供試藥物按一定的比例與飼料均勻混合后飼喂幼雛，經(jīng)過一定時間后接種球蟲，通過某些指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)來判斷球蟲的耐藥性。目前采用的判定標(biāo)準(zhǔn)有卵囊產(chǎn)量，病變計分，相對增重率，最適抗球蟲活性百分率，糞便計分，抗球蟲指數(shù)等。 。 2 同工酶分析測定法 利用測定耐藥蟲株與敏感蟲株同工酶譜間的差異或測定耐藥蟲株與標(biāo)準(zhǔn)耐藥蟲株同工酶譜的相似性來進(jìn)行判定。這種方法首先是確定某種藥物耐藥蟲株的特異性同工酶譜，再將現(xiàn)場測定的蟲株的同工酶譜與之比較，根據(jù)其差異是否顯著來判定球蟲對藥物敏感與否。 3 超微結(jié)構(gòu)比較法 產(chǎn)生耐藥性的蟲株，能成功躲避藥物的作用，其超微結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生相應(yīng)的變化，以避開藥物

12、作用的位點。在電鏡下觀察柔嫩艾美耳球蟲對馬杜拉霉素的敏感株與耐藥株的超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)敏感株在藥物作用下132棒狀體消失，微線體的數(shù)量減少或消失，耐藥株無異常反應(yīng)。對莫能菌素產(chǎn)生耐藥性的柔嫩艾美耳球蟲的子孢子可表達(dá)分子量分別為50KDa和31.4 KDa兩種蛋白質(zhì)，而對莫能菌素敏感的柔嫩艾美耳球蟲的子孢子不表達(dá)這兩種蛋白質(zhì)。 耐藥性的檢測方法 耐藥性的檢測方法4 RAPD測定法 以PCR為基礎(chǔ)的基因分析方法，稱之為隨機擴增多態(tài)性DNA（RAPD）該方法用單一或多個隨機核苷酸序列作為引物，對基因組DNA進(jìn)行擴增，避免了PCR特異性引物設(shè)計上的困難，尤其在對未知樣本的鑒定方面，顯示了其獨特的特點，作為一

13、項新的技術(shù)和工具，可用于球蟲種的分子診斷，基因圖譜以及遺傳多樣性等的研究。5 細(xì)胞和雞胚培養(yǎng)法 雞球蟲的體外細(xì)胞培養(yǎng)和雞胚培養(yǎng)技術(shù)用于球蟲耐藥性的研究。利用細(xì)胞模型和雞胚模型測定藥物對球蟲的最小抑制濃度（MIC）和藥物對雞胚的最小毒性濃度（MTC）以觀察球蟲的抗藥性，從而篩選藥物。 耐藥性的獲得 對具有預(yù)防或治療效果的藥物，采用一定方法，經(jīng)過傳代球蟲，實驗性地使球蟲獲得耐藥性，根據(jù)耐藥性產(chǎn)生的時間和強度等，預(yù)測該藥物在野外有效使用的期限，這種方法稱為耐藥性的獲得。 耐藥性的獲得方法 一種是Weppelman法:在推薦使用藥物濃度下大劑量感染球蟲卵囊的方法;一種是藥物濃度遞增法:以低于使用推薦劑

14、量的藥物濃度開始誘導(dǎo)，逐步提高濃度，多次繼代后獲得抗藥性蟲株。耐藥性獲得的應(yīng)用盡管目前在實驗室條件下獲得抗藥性蟲株與現(xiàn)場實際中抗藥性蟲株的產(chǎn)生存在差異，但二者之間有一定的關(guān)系，且目前仍未有標(biāo)準(zhǔn)的實驗方法用于預(yù)測新型抗球蟲藥抗藥性蟲株出現(xiàn)的速度?？赏ㄟ^實驗室中某藥物耐藥性的獲得，來判斷該藥物的耐藥性產(chǎn)生的可能性及其在生產(chǎn)中多久會產(chǎn)生耐藥性。 可用于耐藥性產(chǎn)生機制的研究。為進(jìn)一步在分子水平研究球蟲耐藥性提供材料，以便建立耐藥 蟲株的基因圖譜和特異性同工酶譜。作為藥物交叉耐藥性的檢測手段之一：要證明兩藥物之間是否存在交叉耐藥性的最好辦法是分離一種艾美耳球蟲蟲株，鑒定它對兩種受試藥物均表現(xiàn)敏感，然后在

15、嚴(yán)密條件下誘導(dǎo)，使它對其中一種藥物產(chǎn)生耐藥性，再檢測獲得耐藥性的株對另一種藥物是否也同時產(chǎn)生了耐藥性，如果也產(chǎn)生了耐藥性則說明對兩藥具有交叉耐藥性。 藥物敏感性的恢復(fù)就某一耐藥性蟲株而言，其耐藥性是相對穩(wěn)定的，但對球蟲群而言，其對某一藥物的敏感性是可以恢復(fù)的。在一個球蟲群中，在5年或更長時間內(nèi)不接觸有關(guān)藥物的情況下，耐藥性是可以消失的。在耐藥性蟲株中引入大量的藥物敏感株，在沒有藥物作用下，耐藥性可以消除。原因是不用藥的情況下，敏感株占優(yōu)勢地位。 耐藥性的延緩或解決措施 合理用藥：到目前為止，用于抗球蟲的藥物多達(dá)50余種，根據(jù)各藥特點以及田間耐藥性產(chǎn)生情況，合理應(yīng)用這些抗球蟲藥物，可延緩耐藥性的

16、產(chǎn)生，延長藥物的使用年限。 聯(lián)合用藥：在同一個飼養(yǎng)期內(nèi)并用兩種或兩種以上抗球蟲藥，通過藥物間的協(xié)同作用，即可延緩耐藥蟲株產(chǎn)生，增強藥效，又可擴大抗球蟲譜?？饲蚍?莫能菌素，地克珠利+氨丙啉，氯苯胍+呋喃唑酮聯(lián)合使用，其效果強于每藥單獨使用。穿梭用藥：在同一飼養(yǎng)期內(nèi)，換用兩種或三種性質(zhì)不同的抗球蟲藥。具體實施時，要在球蟲病高發(fā)階段使用高效抗球蟲藥，低發(fā)階段使用低效抗球蟲藥。為了避免蟲株對所用的藥物同時產(chǎn)生耐藥性，雞場應(yīng)有計劃地更換穿梭用藥方案。輪換用藥：季節(jié)性地或定期變換用藥，每隔3個月或半年改換一種抗球蟲藥，目的是避免耐藥性蟲株出現(xiàn)。但不要改用作用機理和作用峰期相同的藥物，以免產(chǎn)生交叉耐藥性或

17、變換用藥后效果不明顯。 耐藥性的延緩或解決措施2 新藥研制 隨著生物化學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，對藥物和球蟲的研究取得較大的進(jìn)展。藥物作用機制和球蟲耐藥機制的闡明，為新藥的開發(fā)提供了思路。Allcocco等研究了雙間硝基苯二硫（Nitrophenide）的作用機制，指出可研制新藥作用于球蟲的甘露醇循環(huán)來控制球蟲病。球蟲的生物學(xué)特征以及蟲體內(nèi)酶功能的研究也為球蟲病的防治找到了新的方法。Williams認(rèn)為艾美耳屬球蟲的三種酶可能成為化學(xué)治療的靶點，尤其是羥丁酸脫氫酶的發(fā)現(xiàn)證實了脂肪酸的抗球蟲活性。 耐藥性的延緩或解決措施營養(yǎng)添加劑的抗球蟲作用 許多學(xué)者嘗試著從飼料添加劑入手來防治球

18、蟲病，以解決耐藥性問題。Kettunen（2001）認(rèn)為甜菜堿能保護(hù)腸絨毛以抗球蟲的感染或損害；Giannenas（2003）報道了牛至油有較好的抗柔嫩艾美耳球蟲的作用。 中草藥的開發(fā) 中草藥以其長時間應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用小，并有促進(jìn)生長等優(yōu)點，已成為解決球蟲耐藥性的一大突破口。繆德年（2002）等實驗了青蒿、苦參、大黃、地榆等中藥配成的復(fù)方制劑與馬杜拉霉素、地克珠利等化學(xué)藥物配合時的抗球蟲效果，得出中西藥配合應(yīng)用即可提高中藥復(fù)方的藥效，又能降低西藥劑量。馬春全（1999）認(rèn)為階段性的應(yīng)用中藥和西藥是治療雞球蟲病的有效方法，并可促進(jìn)肉雞生長。新型抗球蟲原料藥物癸氧喹酯介紹 山東信得科技

19、股份有限公司生產(chǎn)一、介紹英文名稱：Decoquinate 化學(xué)名稱：癸氧喹酯,6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉- 3- 羧酸乙酯 結(jié)構(gòu)式： 分子式：C24H35NO5分子量：417.55 性 狀：淺褐色或類白色結(jié)晶粉末，無臭， 易溶于乙醇，不溶于水。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 熔點 242-246 純度 98% 溶液澄清度 無色澄清 灼燒殘渣 0.1% 重金屬(以Pb計) 0.001% 砷(以As計) 0.0002% 氯化物(以Cl計) 0.01% 乙氧亞甲基 0.01% 銨鹽(以NH4計) 0.02%二、藥理作用 1、作用機制 癸氧喹酯在球蟲的無性繁殖階段發(fā)揮作用。癸氧喹酯進(jìn)入子孢子細(xì)胞后，通過干擾D

20、NA合成而阻止其發(fā)育。 2、 該藥物的活性高峰期是球蟲子孢子期（周期第1天），在接觸球蟲第一天開始飼喂加藥飼料才能獲得最大效果，避免家禽腸道受到損害。由于抗球蟲作用明顯，多推薦用于肉用仔雞。 該藥吸收量少，毒性低，組織殘留少，肉用仔雞飼料中可全期添加，用于預(yù)防球蟲病。 作用特點3、藥代動力學(xué) 癸氧喹酯吸收快，在1小時內(nèi)即可達(dá)到抗球蟲的有效濃度，3天后濃度達(dá)到高峰水平。在牛、羊分別給予末標(biāo)記的癸氧喹酯5天和7天后，用14C標(biāo)記的癸氧喹酯單劑量給牛、羊靜注，1.5小時后血漿中放射物達(dá)到峰值。癸氧喹酯在大鼠體內(nèi)有部分代謝，產(chǎn)生3種代謝產(chǎn)物，不能測定出其結(jié)構(gòu)。在反芻動物體內(nèi)，僅確定有兩種代謝產(chǎn)物，而且

21、所占比例比大鼠的低。反芻動物的主要排泄途徑為糞，其次為尿。在綿羊，尿中排泄出總劑量的36%，有35%在24小時內(nèi)排出，在3天內(nèi)尿中癸氧喹酯及代謝產(chǎn)物完全排出。 三、臨床試驗（1） 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院索勛等研究人員用癸氧喹酯(6預(yù)混劑)40mgkg、30mgkg、20mgkg飼料混飼經(jīng)柔嫩艾美耳球蟲蒙頓株人工接種的AA肉仔雞，并與馬杜霉素進(jìn)行比較觀察 結(jié)果表明，癸氧喹酯抗球蟲指數(shù)大于180，屬于高效藥物。在各劑量癸氧喹酯組雞的糞便和盲腸中均沒有檢查到球蟲卵囊，說明沒有耐癸氧喹酯的突變蟲株。三、臨床試驗（2）山東信得科技委托青島農(nóng)業(yè)大學(xué)鄒明博士進(jìn)行臨床試驗：組 別處 理雞只數(shù)（只）劑 量給藥途

22、徑用藥日齡攻蟲數(shù)（萬/只）第一組健康對照組-第二組感染對照組-5第三組癸氧喹酯低劑量組13.6ppm混飼145第四組癸氧喹酯中劑量組27.2ppm混飼145第五組癸氧喹酯高劑量組54.4ppm混飼145第六組馬杜霉素5ppm混飼145第七組妥曲珠利25ppm混飼145第八組磺胺喹噁啉125ppm混飼145第九組癸氧喹酯+馬杜霉素13.6+2.5ppm混飼145第十組癸氧喹酯+妥曲珠利13.6+12.5ppm混飼145第十一組癸氧喹酯+磺胺喹噁啉13.6+62.5ppm混飼145組別處理相對增重率(%)存活率 (%)病變值卵囊值抗球蟲指數(shù)(ACI)藥效1健康對照組100.00100.000.00

23、0.00200.002感染對照組78.0073.0032.2020.0098.803癸氧喹酯低劑量組84.00100.0011.790.00172.21良好4癸氧喹酯中劑量組82.00100.0010.560.00171.44良好5癸氧喹酯高劑量組83.00100.0010.670.00172.33良好6馬杜霉素87.00100.0015.221.00170.78良好7妥曲珠利100.00100.0014.171.00184.83優(yōu)秀8磺胺喹噁啉80.0094.0018.1110.00145.89中等9癸氧喹酯+馬杜霉素96.00100.0015.000.00181.00優(yōu)秀10癸氧喹酯+妥曲

24、珠利98.00100.0015.000.00183.00優(yōu)秀11癸氧喹酯+磺胺喹噁啉94.00100.0015.001.00178.00良好三、臨床試驗（3）韓森等(2007)選擇目前生產(chǎn)中應(yīng)用較為廣泛的抗球蟲藥物馬度米星銨、尼卡巴嗪+乙氧酰胺苯甲酯和甲基鹽霉素與癸氧喹酯對比，檢測在人工感染條件下幾種藥物的抗球蟲效果，并對4種抗球蟲藥物進(jìn)行比較，以抗球蟲指數(shù)(ACI)作為藥物治療效果的綜合評定指標(biāo)。試驗結(jié)果綜合抗球蟲指數(shù)依次為癸氧喹酯組194.53，尼卡巴嗪+乙氧酰胺苯甲酯組189.87，甲基鹽霉素組165.42， 馬度米星銨組190.15。在糞檢時鹽霉素組可看到卵囊，尼卡巴嗪+乙氧酰胺苯甲酯

25、組和馬度米星銨組僅見極少的卵囊，癸氧喹酯組與健康組未見卵囊，糞便計分以鹽霉素組最高，馬度米星銨組和尼卡巴嗪乙氧酰胺苯甲酯組次之，癸氧喹酯組最低。根據(jù)抗球蟲效力評價標(biāo)準(zhǔn)，ACI160，抗球蟲效力低；160ACI180，抗球蟲效力中等；1801281.06.41.08.01280.038.00.030.252.032表3 頭孢喹肟等對埃希氏大腸桿菌、克雷氏伯桿菌抗菌活性(單位:g/mL)菌 名藥 名 MICCum Inhibited at MICMIC50MIC90124816埃希氏大腸桿菌敏感菌(52)耐藥菌(30)克雷氏伯桿菌敏感菌(48)耐藥菌(50)頭孢噻呋頭孢喹肟頭孢噻呋頭孢喹肟頭孢噻呋

26、頭孢喹肟頭孢噻呋頭孢喹肟0.50.0632320.50.0632810.25323210.5323294.310003.391.710004.0100-06.797.9-2.014.0-026.7100-8.040.0-3.330.0-20.054.0-26.733.3-42.066.03.藥動學(xué)3.1 吸收與分布頭孢喹肟在牛、馬、豬、羊、狗等各種動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究資料表明,其在消化道的吸收率很低，肌肉注射、皮下注射及乳房灌注時吸收均迅速,達(dá)峰時間短,生物利用度較高。各種動物在肌肉注射、皮下注射1mg/kg.bw的頭孢喹肟后,達(dá)峰時間(tmax)介于0.5 2h之間,達(dá)峰濃度(Cmax)在2.53.8g/mL之間;生物利用度(F)高于93.0%。頭孢喹肟表現(xiàn)分布容積(Vd)比較低,均在0.2L/kg.bw