人工麝香緩釋片的制備工藝研究

1、人工麝香緩釋片的制備工藝研究【摘要】目的討論人工麝香緩釋片的制備工藝。方法以人工麝香為模型藥物，乙基纖維素為主要骨架緩釋材料，采用傳統(tǒng)溶劑法和改進(jìn)溶劑法制備固體分散體后壓片，測(cè)定其體外釋放度。結(jié)果X-射線實(shí)驗(yàn)說明藥物以非晶態(tài)存在，體外釋放度結(jié)果說明，改進(jìn)溶劑法優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑法。結(jié)論用改進(jìn)溶劑法制備人工麝香緩釋片?！娟P(guān)鍵詞】人工麝香緩釋片釋放度AbstratbjetiveTpreparesustained-releasetabletsfushus.ethdsTheEsustained-releasetabletsfushusereadebyaniprvedslventethdandatraditi

2、nalslventethd.Thedisslutinasbserved.ResultsTheX-raypderdiffratinanalysisnfredthatushusexitedasanarphusstate.ThEirdegreesfdisslutininvitrnfiredthattheiprvedslventethdasbetterthanthetraditinalslventethd.nlusinSustained-releasetabletsfushusanbeadebyaniprvedslvent.Keyrdsushus；Sustained-ReleaseTablets；Di

3、sslutin人工麝香于1993年底被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為一類原料藥消費(fèi)，具有與天然麝香相似的功能主治與使用范圍，臨床上主要用于冠心病心絞痛的治療1。該藥的主要藥效成分麝香酮難溶于水及其它水性介質(zhì)，制成片劑因其難溶性，生物利用度低，且體內(nèi)代謝快。固體分散技術(shù)是進(jìn)步難溶性藥物體外溶出度有效的方法之一，以進(jìn)步藥物生物利用度為目的。但傳統(tǒng)的溶劑法制備固體分散體工藝費(fèi)時(shí)且使用有機(jī)溶劑很難除盡，作者采用改進(jìn)溶劑法2制備固體分散體后壓片，用X-射線和體外溶出度實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)其質(zhì)量，并與原工藝進(jìn)展了比擬。1材料與儀器人工麝香北京協(xié)和制藥廠；E10美國卡樂康公司，上?？房倒净葙?zèng)；HPK100-LV美國卡樂康公司，上海

4、卡樂康公司惠贈(zèng)；淀粉汕頭市光華化學(xué)廠；麝香酮含量測(cè)定中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：719-8702。ZDY-8型重型單沖導(dǎo)型壓片機(jī)上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠；ZRS-4智能溶出試驗(yàn)儀天津大學(xué)無線電廠；D/ax-3A衍射儀日本；sartrius電子天平德國；FZQ-2旋渦混合器江蘇泰縣醫(yī)療器械廠；氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀6890NG局部，5973NSD。美國安捷倫科技。2方法2.1骨架緩釋片的制備2.1.1溶劑法制備固體分散體后壓片將人工麝香與E的適當(dāng)比例用95%乙醇H2L211溶解后，在50水浴中蒸去溶劑，并不斷攪拌至無醇味,突然冷凍固化,40真空枯燥進(jìn)一步除去溶劑，放入冰箱中冷藏后，粉碎并過20目篩3，

5、參加混勻后的混合輔料，混勻，壓片。應(yīng)把乙醇除盡，否那么分散物呈膠狀較難粉碎。2.1.2改進(jìn)溶劑法制備固體分散體后壓片將人工麝香與E的適當(dāng)比例溶于適量的乙醇中，密閉避光靜置數(shù)小時(shí)，倒入混勻后的混合輔料中制軟材，過20目篩制粒，混粒枯燥后用80目篩整粒，外加硬脂酸鎂，混勻，壓片2。2.2理化鑒別將人工麝香粉末、兩種方法制備的固體分散物分別進(jìn)展X-射線衍射實(shí)驗(yàn)。工作條件：u靶K1射線，電壓35kV，電流25A，發(fā)射狹縫1，接收狹縫0.3，0.6，2范圍：365。2.3釋放度分析方法的建立2.3.1色譜條件G:DB-1石英毛細(xì)管色譜柱，氣化室溫度250，分流比4：1，載氣為高純氮?dú)?，流?.2l/in

6、，升溫程序：柱溫1501in，20/in升到2803in，可達(dá)較好的別離效果，麝香酮的保存時(shí)間為6.5in。結(jié)果見圖1.FDI檢測(cè)器：檢測(cè)室溫度：300，氫氣流速：40l/in，空氣流速：400l/in，氮?dú)饬魉伲?0l/in。2.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制取麝香酮對(duì)照品，精細(xì)稱定，置10l量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別配制0.36672，0.18336，0.09168，0.04544，0.02272，0.01136g/l系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，再精細(xì)量取上述各10l溶液注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，測(cè)定其峰面積。用麝香酮峰面積x對(duì)麝香酮濃度y進(jìn)展分析，得線性方程：Y=5076.4X-7.557

7、,r=0.9997(n=3)，線性范圍為0.011360.36672g/l。2.3.3回收率實(shí)驗(yàn)精細(xì)稱取一定量的麝香酮對(duì)照品相當(dāng)于標(biāo)示量的80%，100%，120%3份，參加相當(dāng)于處方量的輔料，混合均勻后，按“2.3.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。以其峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，以測(cè)得量對(duì)參加量計(jì)算回收率。平均回收率為98.01%。2.3.4釋放度測(cè)定按?中國藥典?2000版附錄XD釋放度測(cè)定第一法轉(zhuǎn)籃法有關(guān)規(guī)定進(jìn)展。量取經(jīng)脫氣處理的20%乙醇的蒸餾水溶液900l，注入溶出度儀的玻璃杯內(nèi)，加溫至規(guī)定溫度370.5，調(diào)整轉(zhuǎn)速至穩(wěn)定1001r/in，依法操作，分別于0.5，1，2，4，6，8，10h取樣

8、2l，并及時(shí)補(bǔ)充等溫等量的釋放介質(zhì)。取不同時(shí)間點(diǎn)取出的釋放液，參加2l乙醚，渦旋1in，3000r/in離心2in，取上層乙醚液，釋放液中再參加1.5l乙醚，渦旋1in，3000r/in離心2in，合并兩次乙醚液，37恒溫水浴中氮?dú)獯蹈筛患?，用無水乙醇50l溶解后，按2.3.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。2.3.5輔料干擾實(shí)驗(yàn)將處方量各種輔料按比例混合，置溶出液中，按釋放度測(cè)定法配制樣品液，G測(cè)定，結(jié)果輔料對(duì)測(cè)定無干擾。3結(jié)果3.1藥物在以E為載體的固體分散體中的結(jié)晶性研究X-射線衍射實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2。結(jié)果說明：3個(gè)樣品均以非晶狀態(tài)存在。3.2藥物的體外釋放曲線兩種制備方法

9、的體外釋放曲線見圖3，從釋放曲線看，改進(jìn)溶劑法比溶劑法的釋藥平穩(wěn)，并將兩種方法制備的樣品累積釋放量值，以釋放百分率對(duì)時(shí)間，按零級(jí)、一級(jí)、Higuhi方程處理，其參數(shù)結(jié)果見表1，改進(jìn)溶劑法按Higuhi方程釋藥，相關(guān)系數(shù)為0.9984。所以，本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)溶劑法制備固體分散體后壓片。制備人工麝香緩釋片3批，其體外釋放結(jié)果見表2。表1兩種方法制備的緩釋片釋藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)()比擬略表23批緩釋片累積百分釋放度數(shù)據(jù)略4討論溶劑法制備固體分散體時(shí)，有機(jī)溶劑難以除盡，粉碎困難，難以壓片；改進(jìn)溶劑法采用類似濕法制粒的方法，藥物能均勻地分散在E的有機(jī)溶劑中，顆粒易枯燥，彌補(bǔ)了普通溶劑法有機(jī)溶劑不易除盡的缺點(diǎn)，并

10、縮短了消費(fèi)周期。從X-射線衍射圖譜可知,人工麝香粉末及兩種方法制備的固體分散體均沒有晶體衍射峰，說明藥物在粉末和載體中均以非晶狀態(tài)存在。載體并未使人工麝香有效成分的晶體狀態(tài)發(fā)生改變，但溶出度結(jié)果說明，改進(jìn)溶劑法比溶劑法的釋藥平穩(wěn),且按Higuhi方程釋藥，相關(guān)系數(shù)為0.9984。改進(jìn)溶劑法對(duì)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)便，很有推廣價(jià)值。溶出液中麝香酮濃度極低，且水性液對(duì)氣相色譜柱有損害，故不能直接進(jìn)樣。所以我們選擇用乙醚萃取不同時(shí)間的釋放液，氮?dú)獯蹈?，?0l乙醇回溶，G測(cè)定，獲得較為滿意的效果。麝香酮保存時(shí)間為6.5in，保存時(shí)間為7in處有一頂峰，此峰同樣出如今對(duì)照品溶液中，估計(jì)為處理過程中引入的

11、溶劑峰。人工麝香主要藥效成分為麝香酮，但它在水中溶解度極小，通常的溶出介質(zhì)達(dá)不到釋放度要求的漏槽狀態(tài)。針對(duì)此種情況，各國藥典一般皆采用參加有機(jī)溶劑及外表活性劑的方法，如可參加少量十二烷基磺酸鈉0.5%以下、異丙醇、乙醇濃度不得超過30%。我們通過試驗(yàn)挑選了含20%乙醇的蒸餾水作為釋放介質(zhì)，完全符合漏槽狀態(tài)的要求。麝香酮極易揮發(fā)，通常所用的溶出杯不密閉，故在溶出過程中，麝香酮損失極大，不能得到較好的釋放結(jié)果。我們分別作了非密閉條件、密閉條件下麝香酮在溶出介質(zhì)中的殘存量測(cè)定，結(jié)果顯示，非密閉條件下，麝香酮損失極大4h麝香酮在溶出介質(zhì)中的殘存量僅為10.70%；對(duì)介質(zhì)液面進(jìn)展膜密封，將溶出杯中的溶出介質(zhì)密封，成功測(cè)定出溶出介質(zhì)中的麝香酮12h麝香酮在溶出介質(zhì)中的殘存量仍有91.76%，這種將溶出杯密閉的方法可有效地防