楓糖尿病課件

1、楓糖尿病介紹楓糖尿病介紹氨基酸 氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位。在生物體內(nèi)組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20多種。每種氨基酸分子至少都含有一個(gè)氨基（NH2）和一個(gè)羧基（COOH)，并且都有一個(gè)氨基和羧基連接在同一個(gè)碳原子上。這個(gè)碳原子還連接一個(gè)氫原子和一個(gè)側(cè)鏈基團(tuán)，一般這個(gè)側(cè)鏈基團(tuán)用R表示。各種氨基酸之間的區(qū)別在于R基的不同。氨基酸電荷和結(jié)構(gòu)的不同影響著它們形成的蛋白質(zhì)的形狀和功能。 氨基酸 氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位。在生物體 其中8種機(jī)體不能合成的叫必需氨基酸，包括蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸，因?yàn)樗鼈儽仨氂墒澄锘蜓a(bǔ)劑攝入。 還有兩種機(jī)體可以合成的是組氨酸和精氨

2、酸，有時(shí)也稱為兒童必需氨基酸，因?yàn)樗麄兊纳眢w生長(zhǎng)很快，本身合成不能滿足需要。必須氨基酸 支鏈氨基酸 支鏈氨基酸是指-碳上含有分支脂肪烴鏈的中性氨基酸，支鏈氨基酸包括L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸。它們都屬于必需氨基酸；主要在骨骼肌代謝，約占骨骼肌蛋白質(zhì)的必需氨基酸的35，同骨骼肌的合成有著密切的關(guān)系。支鏈氨基酸 支鏈氨基酸是指-碳上含有分支脂肪支鏈氨基酸異亮氨酸的豐富來(lái)源有：蛋、雞、豬肉、羊肉、豆、大豆、白干酪、牛奶、腰果、谷物。亮氨酸的主要食物來(lái)源有：全谷、牛奶、乳制品、蛋、豬肉、牛肉、雞肉、豆類、葉菜。含有豐富的纈氨酸的食物來(lái)源有：白干酪、魚、禽類、牛、花生、芝麻籽和濱豆。支鏈氨基酸

3、異亮氨酸的豐富來(lái)源有：蛋、雞、豬肉、羊肉、豆、大豆支鏈氨基酸代謝纈氨酸2-氧代異戊酸異丁酰CoA甲丙烯酰CoA3-羥異丁酰CoA丙酰CoA甲基丙二酸CoA琥珀酰CoA異亮氨酸2-氧代-3-甲基戊酸2-甲基丁酰CoA甲基巴豆酰CoA2-甲基-3-羥基丁酰CoA2-甲基-3-氧代丁酰CoA亮氨酸異戊酰CoA3-甲基巴豆酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA3-羥-3-甲基戊二酰CoA2-氧代異己酸乙酰CoA乙酰乙酸同型胱氨酸蛋氨酸鈷胺素生物胞素生物素丙酮酸草酰乙酸楓糖尿病支鏈氨基酸代謝纈氨酸2-氧代異戊酸異丁酰CoA甲丙烯酰CoA支鏈氨基酸代謝異常亮氨酸 2-酮異己酸 異戊酰-CoA支鏈-酮酸脫氫酶（BC

4、KD）復(fù)合體 異亮氨酸 2-酮-3-甲基戊酸 2-甲酰丁酰-CoA支鏈-酮酸脫氫酶（BCKD）復(fù)合體 纈氨酸 2-酮異戊酸 異丁酰-CoA支鏈-酮酸脫氫酶（BCKD）復(fù)合體 E1: decarboxylase(羥色氨酸脫羧酶), E2: acyl transferase; E3: flavoprotein lipoamide dehydrogenase(黃素蛋白2-氧(代)異戊酸脫氫酶)支鏈氨基酸代謝異常亮氨酸 2-酮異己酸 在哺乳類動(dòng)物中，BCKD多酶復(fù)合體是一種存在于線粒體中的多酶復(fù)合體，其功能是催化從支鏈氨基酸降解而產(chǎn)生的3種支鏈酮酸進(jìn)行氧化性脫羧反應(yīng)。酶復(fù)合體是圍繞一立方形核心，含有2

5、4個(gè)相同的以雙氫脂酰轉(zhuǎn)環(huán)酶（dihydrolipoyltranscylase，E2）亞基，通過(guò)離子相互作用而連接在一起，此外還有支鏈酮酸脫羧酶（E1）、特異性激酶（E3）和特異性磷酸酶。特異性激酶和磷酸酶通過(guò)可逆性磷酸化以調(diào)節(jié)BCKD復(fù)合物活性。BCKD多酶復(fù)合體在哺乳類動(dòng)物中，BCKD多酶復(fù)合體是一種存在于線粒體中的多酶楓糖尿病 楓糖尿?。╩aple syrup urine disease）是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙疾病，是由于在細(xì)胞線粒體基質(zhì)內(nèi)支鏈酮酸脫氫酶（BCKD）多酶復(fù)合體功能有缺陷，導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝成酮酸（-酮異乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮異戊酸）之后進(jìn)一步代謝受阻，使這3

6、種酮酸在體內(nèi)堆積危害人體神經(jīng)系統(tǒng)，當(dāng)3種高濃度酮酸從小便排出，使尿呈甜的楓糖漿氣味，故而得名。 MSUD患病率約為1:185,000，我國(guó)在26萬(wàn)例新生兒中篩查出3例（1:86,667） 楓糖尿病 楓糖尿?。╩aple syrup urine di基因分型BCKD多酶復(fù)合體E1：支鏈酮酸脫羧酶E2：雙氫脂酰轉(zhuǎn)環(huán)酶 E3：特異性激酶 E12E12 根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為：A型（E1亞基突變）B型（E1亞基突變）型（E2亞基突變）型（E3亞基突變）和則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型， 但迄今尚無(wú)報(bào)道242基因分型BCKD多酶復(fù)合體E1：支鏈酮酸脫羧酶E2：雙氫脂臨床分型 該病呈常染

7、色體隱性遺傳，由一組支鏈酮酸脫氫酶活性缺乏（或酮酸脫羧酶缺乏）或不足所致，分為5型：經(jīng)典型、間歇型、中間型、維生素B反應(yīng)型和E3缺乏型； 酶活性依次為正常人的0%2%、2%40%、5%25%、20%40%和5%10%； 其中以經(jīng)典型最多見，占75%； 中間型和間歇型對(duì)硫胺素治療也有反應(yīng)。 臨床分型 該病呈常染色體隱性遺傳，由一組支鏈酮酸脫氫酶活性經(jīng)典型（classical type，新生兒型） 出生后24h內(nèi)嬰兒正常，1周后則出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀；表現(xiàn)為喂食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強(qiáng)直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出現(xiàn)，嗜睡或昏迷；患者可

8、有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，因?yàn)榈脱羌m正后，這些癥狀并無(wú)改善；如果未得到正確診斷和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。經(jīng)典型是楓糖尿病中最嚴(yán)重的，也是最常見的一種類型。即使經(jīng)治療而存活，也可有智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)受損的后遺癥。經(jīng)典型（classical type，新生兒型） 間歇型（intermittent type）此型病人常在應(yīng)激情況下而誘發(fā)，如手術(shù)、感染和頻繁嘔吐等；發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型相似，并有共濟(jì)失調(diào)，但這型病人BCKD復(fù)合體活性殘留比典型型者高，8%10%的病人可接近正常，故癥狀較輕，嚴(yán)重者也可于發(fā)作后死亡；間歇發(fā)作時(shí)血和尿內(nèi)支鏈氨基酸濃度增高，伴低血糖、低鉀血癥、高氨血癥

9、、酮癥和酸中毒。MRT檢查時(shí)T2相雙側(cè)蒼白球呈高信號(hào)改變。 間歇型（intermittent type）中間型（intermediate type）在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微癥狀，以后在患其他疾病時(shí)而誘發(fā)楓糖尿病；主要是神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征，與經(jīng)典型相同，但較輕，對(duì)用大劑量維生素B1治療有反應(yīng)。中間型（intermediate type）維生素B（硫胺素）反應(yīng)型 維生素B1是BCKD復(fù)合體的輔酶，當(dāng)BCKD復(fù)合體因E1、E2和E3基因突變而活性降低時(shí)，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。臨床表現(xiàn)也較輕，對(duì)大劑量（200mg/24h）維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只

10、要用維生素B1 10mg即有效；對(duì)維生素B1（硫胺素）治療有反應(yīng)的病型主要是型楓糖尿?。碋2基因突變），但中間型和輕型病人也有反應(yīng)；對(duì)維生素B1（硫胺素）治療有反應(yīng)的前提是E1正常。維生素B（硫胺素）反應(yīng)型 二氫脂酰脫氫酶（E3）缺乏型 此型由于BCKD復(fù)合體特異性激酶缺乏，這種激酶為所有-酮酸脫氫酶復(fù)合體所共有，故除BCKD復(fù)合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發(fā)生有機(jī)酸中毒；患兒出生時(shí)正常，后出現(xiàn)全身松弛，肌張力低下，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的神經(jīng)受損癥狀和體征，可在兒童期死亡。二氫脂酰脫氫酶（E3）缺乏型 實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)： 血pH ，陰離子間隙 ，低血糖

11、()，高血氨() 串聯(lián)質(zhì)譜分析： 血Leu ， Val 尿有機(jī)酸分析： （酮尿） 2-酮異己酸， 2-羥基異己酸， 2-酮-3-甲基戊酸 ， 2-羥基-3-甲基戊酸，2-酮異戊酸， 2-羥基異戊酸實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)：實(shí)驗(yàn)室檢查不同類型楓糖尿病患者血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果結(jié)果【中位數(shù)（范圍)】臨床分型例數(shù)亮氨酸(mmol/L)纈氨酸(mmol/L)亮氨酸/苯丙氨酸正常參考值50300602501.6經(jīng)典型281901（4585804）600（3151617）32（1176）間歇型5402（348958）556（322808）10（731）Z值3.4220.3622.810P值0.0010.7180.00

12、5各組患者血亮氨酸(包含異亮氨酸)、纈氨酸水平及亮氨酸與苯丙氨酸比值均顯著高于正常參考值；經(jīng)典型組高于間歇型組（P），纈氨酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 楓糖尿病患者33例臨床資料及質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果分析 ，韓連書，中華醫(yī)學(xué)雜志，2012,92(40):2839-2842 實(shí)驗(yàn)室檢查不同類型楓糖尿病患者血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果結(jié)果【中位數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查不同類型楓糖尿病患者尿氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果【中位數(shù)（范圍)】經(jīng)典型患者尿2-羥基異戊酸、2-酮-異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-異己酸及乙酰甘氨酸水平均顯著高于參考值；間歇型患者輕度增高，乙酰甘氨酸正常。經(jīng)典型各種支鏈-酮酸水平均顯著高于間歇型組，5種支鏈-酮酸

13、差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；間歇型患者標(biāo)本均為發(fā)病期尿樣本（均P0.05）。臨床分型參考值例數(shù)2-羥基異戊酸02-酮異戊酸0.12-酮-3-甲基戊酸02-酮-異己酸0乙酰甘氨酸0.1經(jīng)典型28262.5（5.35624.25）35.8（1.9156.0）133.8（7.4611.5）518.7（17.22121.2）280.5（11.01087.9）間歇型524.8（069.4）0.23（01.67）0.34（05.0）0.25（03.8）0（0）Z值2.4442.9752.9742.9742.989P值0.0150.0030.0030.0030.003楓糖尿病患者33例臨床資料及質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果分析 ，韓

14、連書，中華醫(yī)學(xué)雜志，2012,92(40):2839-2842 實(shí)驗(yàn)室檢查不同類型楓糖尿病患者尿氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果【中位治療 MSUD的治療原則： 是以限制天然蛋白質(zhì)攝入、同時(shí)給予配方營(yíng)養(yǎng)粉(不含纈氨酸、亮氨酸氨酸及異亮氨酸)治療； 需額外補(bǔ)充纈氨酸以降低體內(nèi)亮氨酸水平，減輕腦損傷；？ 對(duì)于維生素B1有效型患者需要給予維生素B1(200400 mg/d)口服；同時(shí)要靜脈補(bǔ)充高能營(yíng)養(yǎng)，供給充足的熱卡、維生素、水和電解質(zhì)來(lái)滿足需要 。 該病雖不能根治，但及時(shí)正確的治療可使患兒存活，癥狀可得到改善。對(duì)代謝失代償?shù)募毙晕Ｏ蟮闹委熞扇【o急措施，否則患兒易于夭折 。 其他治療手段：透析治療 ，交換輸血，肝臟移植 治療 MSUD的治療原則： 該病雖不能根治，但及時(shí)正確的治療預(yù)后 預(yù)后取決于及時(shí)診斷和及時(shí)治療，特別是急性危象期。如果搶救不及時(shí)，患病嬰兒極易死亡；如果得到及時(shí)治療，患者神志很快恢復(fù)可無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥； 患兒的長(zhǎng)期預(yù)后有待觀望。在應(yīng)激狀況下如感染或手術(shù)時(shí)可能發(fā)生嚴(yán)重的酮酸癥、腦水腫甚至死亡。常見的后遺癥是智力缺陷和神經(jīng)系統(tǒng)損害。 預(yù)后 預(yù)后取決于及時(shí)診斷和及時(shí)治療，特別是急性危象期。如果搶討論 串聯(lián)質(zhì)譜儀無(wú)法區(qū)別同分異構(gòu)體，故不能區(qū)分亮氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸，檢測(cè)結(jié)果為3種物質(zhì)之和，所以通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)干血濾紙片結(jié)果，無(wú)法區(qū)別經(jīng)典型與變異型MSUD患