常見(jiàn)分子靶向藥物治療

1、關(guān)于常見(jiàn)分子靶向藥物治療第1頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論：第2頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用第3頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類(lèi)型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯第4頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤

2、細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病第5頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三從分子水平對(duì)疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來(lái)的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類(lèi)型第6頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三TARGETS AND INHIBITORS第7頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三HER tyrosine-kinase inhibitorsTargeting Dys

3、regulated Pathways With Novel AgentsApoptosisRas signalingVEGF signallingHER signalingTPApoptotic agentsFarnesyl-transferaseinhibitorsAnti-HER1 /2 MAbsTumor-activatedchemotherapyAnti-VEGF MAbsVEGF-R tyrosine kinase inhibitors第8頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三The Angiogenesis Hypothesis1-2 mmAngiogenic

4、 SwitchSmall tumor Nonvascular “Dormant”Larger tumor Vascular Metastatic potential第9頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Tumor CellSoluble FactorsVEGFPDGFFGFEtc.Growth FactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulation of Angiogenesis 第10頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Adapted from Poon RT, et al. J Clin Onc

5、ol 2001;19:120725新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無(wú)血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程第11頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Tumour angiogenesisTumour4. Appearance of new tumour vasculature1. Secretion ofangiogenicfactors3. Endothelial cell proliferati

6、on and migration2. Proteolyticdestruction of extracellular matrixSprouting capillary第12頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達(dá)Xeloda赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa特羅凱Tarceva愛(ài)必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin第13頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Molecular-tar

7、geted agents under investigation in lung cancerPhase IPhase IIPhase IIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitum

8、umabAngiogenesis inhibitorsEGFR/HER inhibitorsOther molecular-targeted therapiesHKI-272第14頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三腫瘤治療中新的細(xì)胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達(dá)(Xeloda, Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構(gòu)成酶 (Angiozyme)抗體： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632

9、， SU6668，SU011248EGFR抑制劑 抗體： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑： geftinib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti- HER2/neu赫賽汀(Herceptin)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑 Bortezomib(Velcade )Anti-CD 20美羅華(Rituxan)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi) (Glivec)SRC激酶抑制劑Aurora 激酶抑制劑MEK (信號(hào)傳導(dǎo))抑制劑CI-1040第15頁(yè)，共1

10、17頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的分類(lèi)1、抗體免疫偶聯(lián)物由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成作用靶點(diǎn) 分化抗原 癌胚胎性抗原偶聯(lián)物的種類(lèi) 化療藥物 放射性核素 毒素第16頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù) 以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。1997年美國(guó)上市的利妥昔單抗（rituximab）為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。第17頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 第18頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星

11、期三單克隆抗體的性質(zhì)鼠源性抗體：應(yīng)用于人體后會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的HAMA反應(yīng)，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用 嵌合抗體：為鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保留了鼠源抗體的親和力，同時(shí)去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段Fc，并增強(qiáng)了抗體Fc段的效應(yīng)功能。人源化抗體:利用點(diǎn)突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補(bǔ)決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體全人源抗體：利用人源抗體庫(kù)、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)的肽段等技術(shù)制備的全人抗體，100%為人源序列 第19頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 單克隆抗體的性質(zhì)鼠嵌合性人源性全人源% 鼠蛋白100%

12、 25% 5% 0%HAMA 誘導(dǎo)+ + + -半衰期short long long longADCC有效性 + + + ND鼠源性單抗 “momab”人源性單抗 “zumab” BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab 人鼠嵌合單抗“ximab” Cetuximab全人源單抗“ tumumab ” Panitumumab (Vectibix)EGFR IgG2單抗第20頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的分類(lèi)2、封閉類(lèi)抗體藥物作用機(jī)理 應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起重要作用的蛋白使腫瘤細(xì)胞凋亡或生長(zhǎng)抑制作用靶點(diǎn) 可溶性蛋白 膜

13、蛋白 可溶性因子 功能性蛋白代表性藥物：AVASTIN；愛(ài)必妥第21頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的分類(lèi)3、作用于信號(hào)傳導(dǎo)類(lèi)藥物作用機(jī)理 通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)作用靶點(diǎn) 蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 絲裂原活化蛋白激酶 核轉(zhuǎn)錄因子NF-B代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。第22頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的分類(lèi)4、效應(yīng)子殺傷類(lèi)藥物作用機(jī)理 這類(lèi)藥物含有抗體的Fc片斷，在與腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合后，由Fc介導(dǎo)CDC、ADCC作用以及巨噬細(xì)胞吞噬作用作用靶點(diǎn) 細(xì)胞表面的分

14、化抗原第23頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三靶向藥物的分類(lèi)5、抗獨(dú)特性疫苗類(lèi)抗體藥物作用機(jī)理 該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗抗體的抗原作用靶點(diǎn) CEA 神經(jīng)節(jié)苷酯GD3或GD2第24頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三6, 納米技術(shù)改造的藥物靶向藥物的分類(lèi)第25頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用第26頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三1, Rituximab抗CD20單克隆抗體（美羅華）在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用可與CD2

15、0特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷第27頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 單克隆抗體技術(shù)的基本原理 單抗的制備先獲得能合成專(zhuān)一性抗體的單克隆B淋巴細(xì)胞，應(yīng)用細(xì)胞雜交技術(shù)與骨髓瘤細(xì)胞合二為一。這種雜種細(xì)胞既具有B淋巴細(xì)胞合成專(zhuān)一抗體的特性，也有骨髓瘤細(xì)胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性。雜交瘤細(xì)胞就能在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類(lèi)型的高純度“單克隆抗體” 。 第28頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Rituximab的作用機(jī)制利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋

16、巴細(xì)胞。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過(guò)Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡CDC抗體IgG的Fc片斷可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用第29頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三用法推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，并適合門(mén)診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚)和抗過(guò)敏藥(如鹽酸苯海拉明)。推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。

17、如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開(kāi)始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。 第30頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三注意事項(xiàng)在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過(guò)暫時(shí)性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)性可能會(huì)增高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止使用本藥滴注，并給予抗過(guò)敏藥，或必要時(shí)靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前1

18、2小時(shí)及輸入過(guò)程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。第31頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時(shí)間 CR PR RR 隨訪時(shí)間 有效時(shí)間 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab鞏固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituxim

19、ab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR第32頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率3137有效病人中位緩解時(shí)間8個(gè)月與CHOP聯(lián)合有效率8694不良事件、進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降41、46和30第33頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時(shí)間 CR PR OS 隨訪時(shí)間 有效時(shí)間 TTP102-10/U0715s 聯(lián)合CHOP 33 76 18

20、94 31 NR NRLNH98-5 聯(lián)合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 14 64 21 85UHZ 聯(lián)合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治復(fù)發(fā)難治第34頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三淋巴瘤靶向治療途徑CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以細(xì)胞表面抗原及受體為靶點(diǎn)的單抗以細(xì)胞間微環(huán)境為新靶點(diǎn) Avastin Thalidomi以細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白及信號(hào)通路為新靶點(diǎn) G3139 CC

21、I-779第35頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三治療性單抗的臨床應(yīng)用抗CD20單抗：Rituximab (創(chuàng)多項(xiàng)第一) （FDA1998 SDA2000）抗CD22單抗：Epratzumab抗CD52單抗：Campath-1H（2001）抗CD25單抗 Ontak（1999） 抗CD30單抗 5F11 SGN31抗CD4單抗 Zanolimumab 第36頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三標(biāo)記單抗偶聯(lián)同位素90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12131I Tositumab Bexxar 2003-6

22、FDA批準(zhǔn)用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽(yáng)性低惡NHL 偶聯(lián)毒素 Ontak（白喉毒素酶-抗CD25單抗， 1999年FDA批準(zhǔn)用于難治CTCL）單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20%，中位PFS 6個(gè)月 71例既往接受過(guò)治療CTCL -2003 Oslen ORR 21例 CR 2例 第37頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三2, AVASTIN抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷第38頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三作用機(jī)制阿瓦斯汀(Bevacizumab

23、，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥?？贵w能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)。 第39頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三用法按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100 ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。輸液速度首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注

24、可控制在30分鐘以上。穩(wěn)定性和保存Avastin必須儲(chǔ)存在原包裝內(nèi)，冷藏于28 ，避光保存。不能冷凍，不能搖動(dòng)。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8環(huán)境中保存，最長(zhǎng)可達(dá)8小時(shí)。 第40頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三不良反應(yīng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 常見(jiàn)不良反應(yīng)為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。 第41頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三AVASTIN一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的雙盲隨

25、機(jī)對(duì)照研究N813CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15安慰劑 每6周為一周期CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15AVASTIN 5mg/kg 每?jī)芍芤淮蚊?周為一周期第42頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三結(jié)果安慰劑組 AVASTIN組 P病例數(shù)中位生存（月）風(fēng)險(xiǎn)比中位無(wú)進(jìn)展生存（月）風(fēng)險(xiǎn)比總有效率中位有效時(shí)間（月）41115.66.4357.140220.3.6610.6.544510.40.

26、0010.0010.01第43頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三生存時(shí)間曲線第44頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三AVASTIN聯(lián)合5-FU/LV一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌N=1045-FU 500mg/m2LV 500mg/m2每周一次連用6周每8周重復(fù)5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 5mg/kg/2w5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 10mg/kg/2w第45頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三結(jié)果5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg

27、病例數(shù)中位總生存（月）中位無(wú)進(jìn)展生存（月）總有效率3613.65.2173517.79.0403315.27.224第46頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Anti-VEGF Approaches and Agents: SummaryModified from: Kowanetz and Ferrara. Clin Cancer Res. 2006;12:5018-5022.EPC RecruitmentMigrationInvasionProliferationSurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVascul

28、ogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEver

29、olimus第47頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Monoclonal Antibody 單克隆抗體 Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治療中的應(yīng)用第48頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 The human Fc domain and kappa constant regions may contribute to the infrequency of host antibodies to Rituxan第49頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生

30、的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬I(mǎi)gGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過(guò)度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。 第50頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三用法輸液準(zhǔn)備應(yīng)采用正確的無(wú)菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20mL滅菌注射用水衡釋?zhuān)浜玫娜芤嚎啥啻问褂茫淝?/p>

31、珠單抗的濃度為21mg/mL，pH值約6.0。 配制成的溶液為無(wú)色至淡黃色的透明液體。 根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計(jì)算所需溶液的體積： 所需溶液的體積=體重（Kg）x劑量（4mg/Kg負(fù)荷量或2mg/Kg維持量）/21（mg/mL，配置好溶液的濃度） 所需的溶液量從小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。第51頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周?chē)运[，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)

32、減低。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)的III/IV）。 在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評(píng)價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動(dòng)圖，MUGA掃描。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。在本藥治療過(guò)程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測(cè)并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。 第52頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 化療 化療+He

33、rceptin p 中位生存時(shí)間 20.3 25.1 0.046 1年生存率 68% 79% 0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR% 32 50 0.001化療與Herceptin的療效比較第53頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Trastuzumab Administration Administered weekly in the outpatient settingInitial treatmentDose:4mg/kg IVInfusion:90 minObservation:60 minRequires no premedication o

34、r dose adjustmentsHerceptin infusions should not be:Administered or mixed with dextrose solutionsMixed or diluted with other drugsGiven as an IV push or bolus第54頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Trastuzumab administration Subsequent treatmentsDose:2mg/kgInfusion:30 min(if first dose well tolerated)Follo

35、wing infusion syndromeGive second and all subsequent dose(s) as 90min infusionObserve for 60 minGo to 30min infusion once well toleratedInfusion syndrome rare after first dose第55頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三4,西妥昔單抗( C-225)是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGF與EGFR 的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫

36、瘤生長(zhǎng)。結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效第56頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三 EGFVEGFVEGFMabCetuximab Mab against EGF-R: Active in Colorectal and Head & NeckCancer第57頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Inhibitors of three targetsVEGF EGF and theirCombinations EU6!, KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTK

37、 inhibitor Cetuximab第58頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三作用機(jī)制本品可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）的結(jié)合。本品是針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。 第59頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Cunningham D, et al. N Engl J Med.

38、2004;351:337-345.西妥昔單抗 + 西妥昔單抗依立替康 （n=111）（n=218） P 值PR10.8%22.9%.0074TTP1.5 個(gè)月4.1個(gè)月.0001總生存期6.9個(gè)月8.6個(gè)月NSBOND 結(jié)果第60頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級(jí)患者數(shù) (%)有效率 (%)mTTP (months)mOS(months)032 (14.7%)6.31.43.0158 (26.6%)8.61.56.5299 (45.4%)27.34.210.3329 (13.3%)55.28.213.7 BOND 研究: 愛(ài)必妥 +

39、 伊立替康 (n=218)Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004第61頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Cetuximab臨床研究NSCLC研究正在進(jìn)行。 一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合 PC, GCb, and VC. 二線治療中, 報(bào)道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)聯(lián)合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治療 EGFR-positive腫瘤. 化療失

40、敗的病人中仍有25%-30% 的RR.一個(gè)Phase III trial 正在比較docetaxel或pemetrexed cetuximab的療效第62頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三OPUS study design Cetuximab + FOLFOX-4400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeksFOLFOX-4 oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 wee

41、ksEGFR-expressing metastatic CRCStratification factors: ECOG PS 0-1, 2RTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity第63頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Best overall confirmed responses (IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab +FOLFOX-4 (n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%* Cochran-Mante

42、l-Haenszel (CMH) testOdds ratio = 1.516, p=0.064* FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFOX-4第64頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Efficacy: response rate all patients and ECOG 0-1 stratum*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test第65頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Association between skin reactions and response rateCetuximab +

43、 FOLFOX-4, n=168 (IRC data)n=23n=59n=62n=24Maximum skin reactions during first 21 days of treatment*There were no grade 4 skin reactions第66頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三第67頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三第68頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三第69頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三5, IRESSAEGFR阻斷劑阻斷EGFR的自我磷酸化，抑制生

44、長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)抑制有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性中位起效濃度為16.5ng/ml用于接受過(guò)含鉑類(lèi)方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC第70頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三IRESSA對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制12010080604020細(xì)胞相對(duì)數(shù)0.00010.0010.010.11.010藥物濃度第71頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三期多中心雙盲隨機(jī)研究N=425 試驗(yàn)39（既往接受過(guò)至少2周期含鉑類(lèi)方案化療） 試驗(yàn)16（既往最多接受過(guò)2周期化療至少一周期含鉑類(lèi)方案化療）250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d第72頁(yè)，共11

45、7頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三結(jié)果 試驗(yàn)39 試驗(yàn)16250mg/d 500mg/d 250mg/d 500mg/d有效率%緩解時(shí)間中位疾病控制時(shí)間中位PSF中位生存11.8174.11.96.18.8243.62.06.018.4153.22.7NC19.0164.62.8NC第73頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三6,Erlotinib，厄羅替尼（特羅凱）Erlotinib,另一種奎那唑啉類(lèi)化合物, 可選擇性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并減少EGFR 的自身磷酸化作用, 從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向凋亡erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了

46、生存優(yōu)勢(shì)FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC （至少先前有一個(gè)化療方案失?。?第74頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三ErlotinibTRIBUTE研究北美TRIBUTE 研究，Phase III 試驗(yàn)，1059 初治病人，隨機(jī)接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客觀反應(yīng)無(wú)差異 副作用相似， erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7% vs 43.2%).第75頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三ErlotinibTRIBUTE研究TRIBUTE研

47、究亞組分析顯示不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)第76頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三ErlotinibTALENT研究TALENT研究，國(guó)際 Phase III trial ， 1172個(gè)初治進(jìn)展期NSCLC病人隨機(jī)接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰劑 聯(lián)合6周期 GP方案Erlotinib GP沒(méi)有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erloti

48、nib 組3/4度腹瀉 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)發(fā)生率稍高.第77頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三7.索拉菲尼 (多吉美，Nexavar)A Novel, Orally-Active Multi-Kinase InhibitorApproved in the US in Dec 2005 for advanced RCCIn vitro inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, b-raf V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR-b, c-Kit, and Flt-31Broad-spec

49、trum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor xenografts1Sorafenib prevented tumor growth in RCC VHL/ xenografts, via inhibition of angiogenesis21. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:225522572. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S 第78頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，1

50、7點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼:多靶點(diǎn)多激酶抑制劑索拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素抑制與細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 第79頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼在體外同時(shí)靶向抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 第80頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三Sorafenib

51、400 mg bidn=451Placebon=452Primary endpointsSurvival (alpha=0.04) PFS (alpha=0.01)(1:1) Randomizationn= 903StratificationCountryEligibility criteriaConfirmed, advanced diseaseClear-cell histologyMeasurable diseaseFailed one prior systemic therapy in last 8 monthsLow/intermediate risk MSKCC groups in

52、cludedECOG PS 0 or 1Good organ functionNo brain metastasisPhase III TARGETsTreatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation TrialStudy Design第81頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三TARGETsSingle, Planned Progression-Free Survival* AnalysisProportion of patients progression free00.250.500.751.00Time f

53、rom randomization (weeks)0612182436486066Median PFS*Sorafenib = 24 weeksPlacebo = 12 weeksHazard ratio = 0.44p-value 0.00000154Censored observationPlaceboSorafenibEscudier B et al. Oral presentation, ASCO, 2005 *Independently assessed *PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005)第8

54、2頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三TARGETsOverall Survival at Time of Crossover*Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, 2005 *At 220 events, May 31, 2005 *OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p0.0005PlaceboCensored observationSorafenibMedian OSSorafenib = Not reachedPlacebo = 14.7

55、 months Hazard ratio = 0.72p-value = 0.018*Time from randomization (months)0410202681214161800.250.500.751.00Overall survival第83頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼：治療肝癌的期研究（SHARP研究）一項(xiàng)國(guó)際、多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床研究入組時(shí)間:2005年3月至2006年4月第84頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三SHARP:研究設(shè)計(jì)次要終點(diǎn)：TTP索拉非尼組400mg 2次/天n=299安慰劑組n

56、=303入選條件：晚期HCCChildPugh A 級(jí)ECOG PS 02預(yù)期生存12 月主要終點(diǎn)OS TTSP隨機(jī)化Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USAECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài); OS = 總生存; TTSP = 癥狀進(jìn)展時(shí)間; TTP = 疾病進(jìn)展時(shí)間第85頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的OS中位總體生存時(shí)間:OS*索拉菲尼組 = 46.3 周 (10.7 個(gè)月)安慰劑組 = 34.4 周 (7.9 個(gè)月)危險(xiǎn)比 = 0.69 (95% CI: 0.550.88

57、)P = 0.000580 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 時(shí)間（周）1.000.750.500.25 0索拉菲尼組安慰劑組總體生存率*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OBrienFleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為 p=0.0077；CI =可信區(qū)間Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA第86頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼延長(zhǎng)TTP 1倍1.000.750.500.25 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54時(shí)間（周）無(wú)疾病進(jìn)展生存率索拉菲尼組安慰劑組中位疾病進(jìn)展時(shí)間:TTP索拉菲尼組 = 24

58、.0 周 (5.5 個(gè)月)安慰劑組 = 12.3 周 (2.8 個(gè)月)危險(xiǎn)比 = 0.58 (95% CI: 0.450.74)P = 0.000007Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA第87頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三索拉菲尼組嚴(yán)重藥物不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相當(dāng)索拉菲尼n=297 安慰劑n=302嚴(yán)重的治療不良事件(%)5254與藥物相關(guān)的嚴(yán)重的治療不良事件 (%)13 9Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA第88頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，

59、星期三8, Vandetanib (范得他尼，ZD6474 , Zactima) 合成的苯胺喹唑啉化合物, 為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) , 可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及絲氨酸蘇氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。第89頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三范得他尼期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見(jiàn)的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無(wú)癥狀的QT間期延長(zhǎng)。毒副作用與

60、劑量相關(guān), 最大耐受劑量( MTD) 為300 mg。2006 年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。第90頁(yè)，共117頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)34分，星期三范得他尼003 號(hào)研究003 號(hào)研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168 例晚期NSCLC 的療效。與吉非替尼相比, 范得他尼明顯地延長(zhǎng)了有效率和PFS( 分別為8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到32% , 預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼吉非替尼為6. 1 個(gè)月