生物制劑藥代動力學(xué)課件

1、生物制劑藥代動力學(xué)及療效安全性介紹東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 王美美目錄生物制劑是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系統(tǒng)生產(chǎn)傳統(tǒng)的制藥產(chǎn)品則多為小分子的化學(xué)物生物制劑比傳統(tǒng)化學(xué)藥品更具有靶向性生物制劑比小分子化學(xué)物要復(fù)雜的多生物制劑的特點(diǎn)常用的生物制劑生產(chǎn)系統(tǒng)及使用比例酵母動物細(xì)胞轉(zhuǎn)基因動物轉(zhuǎn)基因植物細(xì)菌細(xì)胞恩利倉鼠細(xì)胞Etanercept (Enbrel)生物技術(shù)藥物制劑與化學(xué)藥品比較復(fù)雜C2224H3472O701S36Etanercept (Enbrel)InsulinMTX: C20H17O5N7A45kD氨基酸 934平均分子量 150 kD理化特征 依那西普 胰島

2、素50 C254H377O75N65S6 小分子藥物的平均重量是約500道爾頓 類似胰島素樣的蛋白質(zhì)重量約5000D 依那西普重量是約150,000道爾頓生物制品 小分子藥物生物藥品生產(chǎn)工藝預(yù)期合成細(xì)微變化均可影響生物系統(tǒng)物理和化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)簡單，定性相對簡單、規(guī)范明確復(fù)雜、特異的分子結(jié)構(gòu)需要大量的技術(shù)，每一項(xiàng)都具有潛在的局限性活性一般定義明確定量存在困難或者需要大量分析方法雜質(zhì)具有明確的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范定性和定量存在挑戰(zhàn)生物污染物無作為業(yè)內(nèi)實(shí)行的標(biāo)準(zhǔn)潛在的細(xì)菌、真菌、病毒及TSE污染免疫原性無可能形成抗體 目錄Biosimilar Generic drugCompany LogoGeneric dr

3、ugBiosimilar生產(chǎn)方式化學(xué)合成活有機(jī)體, 酵母菌, 細(xì)菌或動物細(xì)胞，所以具有異質(zhì)性分子結(jié)構(gòu)小分子，結(jié)構(gòu)簡單大分子，復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)鑒定方法分子光譜測定法綜合的物理化學(xué)分析和生物測定給藥方式大多數(shù)為口服非口服給藥(IV, SC 和 IM)制造工藝很容易再生產(chǎn)對生產(chǎn)工藝，溫度，生產(chǎn)條件等要求高安全性缺乏靶向特異性，導(dǎo)致較高的毒性反應(yīng)具有免疫原性生物制品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在變異、修飾和批間差異、影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素很多，生產(chǎn)過程的微小變化均有可能影響產(chǎn)品的藥效和安全性。生物類似物（Biosimilar）的概念不同于化學(xué)仿制藥（Generic drug）生物類似物（Biosimilar）生物類似物（B

4、iosimilar）生物類似物（Biosimilar）15AAPS National Biotechnology Conference June 2009目錄從DNA到恩利恩利的生產(chǎn)流程細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞庫提純配方不同細(xì)胞不同方法、試劑、參考標(biāo)準(zhǔn)不同操作、洗脫條件基因相同但載體不同不同介質(zhì)，反應(yīng)器培養(yǎng)環(huán)境19依那西普(恩利)的生產(chǎn)數(shù)以萬升的生物反應(yīng)器計(jì)算機(jī)作環(huán)境控制pH - pO2溫度 - pCO2 營養(yǎng)劑 -排污無菌環(huán)境且無致熱原滿足每個活細(xì)胞的生理需要國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般的發(fā)酵規(guī)模在200010000L，高的甚至達(dá)100000L；而國內(nèi)大部分還停留在50-100升的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，無法達(dá)到正式

5、生產(chǎn)的要求。國內(nèi)恩利類似物的生產(chǎn)企業(yè)構(gòu)建了500L試生產(chǎn)線、750L生產(chǎn)線。先進(jìn)、嚴(yán)格的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控每一批恩利均需要：43天的制造過程；經(jīng)過16個實(shí)驗(yàn)室，31道抽檢程序！目錄全人源化的、可溶性的、由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p75)的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成的融合和蛋白二聚體與TNF結(jié)合，阻止其與細(xì)胞表面受體結(jié)合，減輕炎癥反應(yīng)TNF可溶性TNF恩利免疫細(xì)胞恩利作用機(jī)制 恩利恩利說明書腫瘤壞死因子(TNF) TNF-與TNF-有相似的生物學(xué)活性，可在機(jī)體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過程中發(fā)揮作用恩利具有雙相抑制作用，能夠同時與TNF- 和TNF- 結(jié)合，抑

6、制TNF的生物活性，阻斷TNF介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167腫瘤壞死因子- 商品名恩利益賽普類克修美樂通用名依那西普注射用重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白英夫利昔單抗阿達(dá)木單抗抑制TNF-是1是1是3是2抑制TNF-是6無證據(jù)否7否7產(chǎn)生中和抗體否1無證據(jù)是3是2藥物半衰期3天1約3天88-9.5天314天2第一個上市國家(時間)美國(1998年)僅在中國上市（2006年）美國（1999年）美國(2002年)目前市場上幾種生物制劑的對比0.5小時靜脈注射(10mg)皮下注射(1

7、0mg)恩利血藥濃度(ng/mL)點(diǎn)擊圖片返回皮下注射和靜脈注射平均血藥濃度-時間曲線Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497分布在單次注射恩利受試者中表觀分布體積為12 6L皮下注射恩利 25mg，每周2次，24周后表觀分布體積為18.5L大于血漿容積(3.75L)大于細(xì)胞外水分(16L)按60%的絕對生物利用度計(jì)算，恩利的分布體積為6-11L恩利的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4LHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利說明書恩利的分布理

8、論上藥物均勻分布所占有的體液容積恩利在滑膜液中的濃度患者編號恩利治療第5周滑膜液第5周血漿10020-000950mg/2周20.974.610020-001650mg/2周22.938.010020-001950mg/周103114BQL (Below Detection Limite) :低于檢測限恩利在滑膜液中的濃度(ng/mL)Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 恩利穩(wěn)態(tài)血藥濃度(ng/mL)恩利 10mg-100mgHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490

9、-497皮下注射恩利 10mg-100mg穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量比例恩利穩(wěn)態(tài)血藥濃度恩利穩(wěn)態(tài)血藥濃度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-49750 mg恩利每周1次(n=21)和25 mg恩利每周2次(n=16)治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分別為1.2 mg/l和1.4 mg/l；穩(wěn)態(tài)AUC分別為297 mgh/l和316 mgh/l在一項(xiàng)強(qiáng)直性脊柱炎患者的群體藥代動力學(xué)分析中，50 mg恩利每周一次(N= 154)和25 mg每周二次(N = 148)，

10、恩利穩(wěn)態(tài)AUC分別為466g.hr/mL和474 g.h/mLHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利說明書50mg 每周1次 與25mg 每周2次穩(wěn)態(tài)AUC相似恩利代謝與排泄代謝恩利從體內(nèi)清除緩慢，半衰期約70小時，清除率為 160/80 mL/h RA患者的清除率為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低排泄經(jīng)過多肽、氨基酸途徑重新轉(zhuǎn)化為氨基酸或者由膽汁、尿液排泄Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利說明書藥代動力學(xué)影響因素單劑

11、量研究結(jié)果RA患者藥物動力學(xué)參數(shù)于健康受試者相似，吸收緩慢，需2-3天達(dá)到峰值濃度，平均Cmax為1072 ng/mL，低于健康受試者(1460 ng/mL), 清除率低，半衰期較長，為120 30小時多劑量研究結(jié)果與單劑量研究結(jié)果相似50mg每周1次和25mg每周2次的濃度-時間參數(shù)、有效性和安全性相似體重，性別，病程不影響依那西普的藥代動力學(xué)Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497目錄恩利冷鏈過程控制與質(zhì)量保證包裝標(biāo)準(zhǔn)操作示例； 恩利（依那西普注射液 ）2-8保存 代碼兩地天氣溫度均值包裝方式A-25X-104個15冰盒，8個軟冰盒B-10X1512個軟冰盒C15X2211個軟冰盒，1個硬冰盒D22X359個軟冰盒，3個硬冰盒E35X409個軟冰盒，4個硬冰盒注：1、兩地天氣溫度均值