生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用乳腺癌（病例一）病人，女，69歲，左乳腺癌術(shù)后患者?；颊咭蜃笕橄倌[物3年于2004-7-29行左乳癌改良根治術(shù)，用環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟脲嘧啶方案化療2程，2004-10-22至2004-12-17行NK細(xì)胞回輸6次,2005年4-9月行CIK細(xì)胞回輸6次每年接受8次體細(xì)胞免疫治療。2007-11-20 PET-CT示未見(jiàn)復(fù)發(fā)。 2011-10-18 PET-CT檢查未見(jiàn)復(fù)發(fā)。目前，患者每年接受68次細(xì)胞免疫治療。2生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用病人 女 50歲 2009.3.17 PET-CT提示左乳腫物2009.3.20 左乳區(qū)段切除+左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)

2、術(shù)后病理：大小為2x1.5x1.5cm，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，級(jí)，ER(-)，PR(-)，Her-2(-)術(shù)后分期：T1N1M0，A期2009.4.10-09.8.7 行劑量密集型“ACT”化療各4程2009.8.31-09.10.14 左乳+左鎖骨上放療2009.6-10.8 細(xì)胞免疫治療共24次，其中NK 8次，D-CIK 12次，CIK 4次，療程間無(wú)長(zhǎng)時(shí)間間隔。2011.8至今 病情穩(wěn)定，一般情況良好。乳腺癌（病例二）3生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用病人 男 50歲 盲腸癌 （Dukes D, 肝轉(zhuǎn)移） 200.12 CEA升高，腸鏡病理：腺癌級(jí)，PET-CT：盲腸癌并肝轉(zhuǎn)移瘤采用手術(shù)和化療

3、、生物治療的綜合治療方案：術(shù)前新輔助化療3次，術(shù)后輔助化療9次，手術(shù)化療期間均配合C225及細(xì)胞免疫治療，之后進(jìn)行以細(xì)胞免疫治療為主的治療。 具體過(guò)程：08.1.7-08.2.4 XELOX化療3次 2008.2.22 右半肝切除術(shù)+肝內(nèi)一個(gè)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù) 2008.3.11 肝內(nèi)另一個(gè)轉(zhuǎn)移瘤射頻消融治療 2008.3.18 -08.7.8 CR+5Fu化療1次，F(xiàn)OLFIRI化療8次 2008.1-09.1 細(xì)胞免疫治療22次，其中NK 6次，D-CIK 5次，CIK 10次， D-T 1次 2009.1- 至今 病情暫穩(wěn)定4生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用肺癌 （病例一）

4、患者男70歲住院號(hào)：151182綜合科入院診斷：左上肺腺癌第一次住院行誘導(dǎo)化療，后先后行g(shù)amma刀治療及射頻消融治療，并于2005.12.6-2007.6.21 共行CIK治療：26次；DC-CIK治療：15次。出院時(shí)一般情況好，腫瘤標(biāo)志物無(wú)升高，腦無(wú)占位，肺部病灶及縱隔淋巴結(jié)均無(wú)活性,到現(xiàn)在無(wú)瘤生存已36個(gè)月，這個(gè)病人是綜合治療的范例。5生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用男，76歲，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后2009年7月右側(cè)胸腔出現(xiàn)胸水2009年8月開(kāi)始鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞免疫治療8月3日第一次抽血（病人50-60 ml）8月10日開(kāi)始第一程鏈?zhǔn)?CIK回輸?shù)?2月2日，共抽血培養(yǎng)9次，回輸27次每次回

5、輸細(xì)胞數(shù)量8.231074.81082009年10月16日CT證實(shí)胸水明顯減少，病人一般情況良好，自覺(jué)較前改善。肺癌 （病例二）6生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用女，65歲，非小細(xì)胞肺癌2009年8月開(kāi)始鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞免疫治療8月3日第一次抽血（病人50-60ml）8月10日開(kāi)始第一程鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞免疫回輸（靜脈/皮下）到12月2日，共抽血培養(yǎng)8次，回輸24次每次回輸細(xì)胞數(shù)量51072108目前病灶穩(wěn)定，似較前略有縮小，病人一般情況良好，自覺(jué)較前改善。肺癌 （病例三）7生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用腫瘤細(xì)胞惡性增殖免疫逃逸三、腫瘤的免疫基因治療Immuno-gene therapy of

6、 cancer從廣義上講，根據(jù)免疫學(xué)的理論技術(shù)而建立的基因治療方案，均屬免疫基因治療（Immune gene therapy或Immunogene therapy） 。8生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用I ：493項(xiàng)I/II: 160項(xiàng)II : 118項(xiàng)II/III: 7項(xiàng)III: 19項(xiàng)腫瘤的免疫基因治療抗 原 180 項(xiàng)細(xì)胞因子 247 項(xiàng)500項(xiàng)9生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用美國(guó)FDA批準(zhǔn)Provenge (sipuleucel-T)，一種治療晚期前列腺癌的患者免疫活性細(xì)胞，這標(biāo)志進(jìn)入新癌癥治療：自身免疫活性細(xì)胞治療。（2010.4.29） PROVENGE由自身外周血單核細(xì)胞組成，

7、包括在確定的培養(yǎng)期間用一種重組人蛋白，PAP-GM-CSF已被活化的抗原提呈細(xì)胞(APCs)；前列腺酸性磷酸酶(PAP)，在前列腺癌組織中高表達(dá)的一種抗原，連接至免疫細(xì)胞激活劑粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF組成)。刺激自體的T淋巴細(xì)胞。將這些經(jīng)體外刺激的細(xì)胞回輸給前列腺癌患者， 從而達(dá)到治療前列腺癌患者的目的。Sipuleucel-T成為FDA歷史上第一個(gè)批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗。10生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用前列腺癌是一個(gè)比較理想的生物治療模型發(fā)病率高病情進(jìn)展緩慢腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)化療療效有限“非必需”組織前列腺癌細(xì)胞免疫治療獲得成功的原因PSA、PAP等內(nèi)分泌治療無(wú)效的患者，此時(shí)腫瘤

8、負(fù)荷較小，機(jī)體具有一定的抗腫瘤能力Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593. 11生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用腫瘤侵潤(rùn)性T細(xì)胞受體免疫基因治療 免疫基因治療在的腫瘤臨床中的應(yīng)用12生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用Science. 2006 Oct 6;314(5796):126-9. Epub 2006 Aug 31 13生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用經(jīng)基因修飾的自體DC細(xì)胞激活的T淋巴細(xì)胞的制備T淋巴細(xì)胞成熟DC細(xì)胞DC細(xì)胞刺激的自體T淋巴細(xì)胞（DC-T）腫瘤抗原PBMNC （80-100ml）共培養(yǎng)TNF, IL-4GM-CSF IL-2負(fù)載腫瘤抗原的AA

9、V感染14生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用負(fù)載CEA 抗原的DC刺激的T淋巴細(xì)胞的表型15生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用一些抗原與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)Viral antigens:Primary hepatic carcinoma: Hepatitis B virus, Hepatitis C virusCervical cancer :Human papillomavirus: E6, E7.2. Self-antigens:Lung cancer: k19, Her-2/neu, etc.Primary hepatic carcinoma: -FP.Breast cancer: Her

10、-2/neu, BA46, etc.Prostate cancer: PSA, PSMA16生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用自體DC-T淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤治療中的策略腫瘤患者外周血（80-100ml）體外誘導(dǎo)DC-T淋巴細(xì)胞回輸DC-T淋巴細(xì)胞給術(shù)后的患者（一個(gè)月2次）特異性殺傷腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移17生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用18生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用19生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用前列腺癌 患者，男，年齡：68歲 2007年4月，常規(guī)體檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)PSA顯著升高，100ng/L穿刺活檢提示：前列腺癌，Gleason評(píng)分：10分。胸部CT: 未見(jiàn)異常。 行內(nèi)分泌治療

11、：諾雷德 Zoladex（goserelin）+康士得/Casodex （Bicalutamide）。PSA迅速下降，9個(gè)月后降至0.2以下，繼續(xù)維持9個(gè)月后，選擇了間斷治療（停用這兩種藥物），PSA迅速上升，6個(gè)月后升至16，繼續(xù)內(nèi)分泌治療，PSA迅速降至0.16，以后就逐步上升，倍增時(shí)間1416周。自2010年9月開(kāi)始出現(xiàn)全身骨痛，以左髖部明顯，胸腹部CT：椎體及髂骨廣泛轉(zhuǎn)移灶， 全身骨掃描：中軸骨廣泛轉(zhuǎn)移。左髖臼及多處肋骨轉(zhuǎn)移。 2011.2-13: PSA: 1376 ng/ml ， 2011.3-28開(kāi)始進(jìn)行生物治療，回輸兩次DCT，2011.4.25 PSA: 737 ng/ml，

12、2011.5.25回輸四次DCT（負(fù)載PSA抗原的DC刺激的自體T淋巴細(xì)胞）,一星期后檢測(cè) PSA 561 ng/ml?，F(xiàn)在患者感覺(jué)精神改善，無(wú)明顯副反應(yīng)。生活能夠完全自理，能夠自由下床活動(dòng)，左髖部不適改善，疼痛不明顯，無(wú)需止痛藥物。飲食可，精神可。 20生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用DCT 細(xì)胞免疫治療用負(fù)載前列腺癌細(xì)胞高表達(dá)抗原PSA和PSMA負(fù)載自體DC刺激的自體T淋巴細(xì)胞對(duì)前列腺癌患者治療后，外周血中PSA水平明顯下降PSA: 1376 ng/mlPSA 561 ng/ml21生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用 根據(jù)不同腫瘤的生物學(xué)特性(腫瘤類(lèi)型、分期和腫瘤的免疫源性)、患者的遺傳背景

13、（是否具有家族傾向？）、目前的病情狀況(體質(zhì)，免疫狀況)、前期治療方法、年齡等，在傳統(tǒng)腫瘤治療模式的基礎(chǔ)上，制定出適合病人的個(gè)體化體細(xì)胞免疫治療方案。三、如何制定出適合病人的個(gè)體化體細(xì)胞免疫治療方案。22生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用腫瘤體細(xì)胞免疫治療與常規(guī)治療有機(jī)結(jié)合的治療策略惡性腫瘤手術(shù)治療放化療敏感（常規(guī)放化療）疾病穩(wěn)定期 專(zhuān)科治療 不能手術(shù)（期，期）復(fù)發(fā)者 可手術(shù) 放化療不敏感 細(xì)胞免疫治療 化療敏感 化療后 細(xì)胞免疫治療聯(lián)合專(zhuān)科治療（靶向治療）細(xì)胞免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌或靶向治療 細(xì)胞免疫治療（微創(chuàng)介入）（卵巢癌，乳腺癌，小細(xì)胞肺癌等）放化療間隙聯(lián)合細(xì)胞免疫治療（腎癌，前列腺癌，黑色素

14、瘤等） （乳腺癌，卵巢癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌等）化療不敏感 （原發(fā)性肝癌，腎癌，前列腺癌等）疾病穩(wěn)定期 23生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用（一）針對(duì)老年腫瘤晚期患者，體質(zhì)弱、免疫功能極度低下采取抽少量血多次回輸?shù)闹委煼桨赋檠?0ml第1天先抽血30ml進(jìn)行下個(gè)療程治療；同時(shí)進(jìn)行第3次CIK回輸?shù)?次CIK回輸?shù)?次CIK回輸?shù)?天第8天第12天第14天第16天開(kāi)始下一個(gè)療程的治療24生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用(二）細(xì)胞免疫治療與化療有機(jī)結(jié)合化療前1天抽血，免疫細(xì)胞分離培養(yǎng)第一周第二周7天開(kāi)始化療第2次開(kāi)始化療回輸CIK、NK、D-CIK等細(xì)胞化療前1天抽血，免疫細(xì)胞分離培養(yǎng)25生

15、物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用（三）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合放療的增效方案放療前抽靜脈血50ml，上午放療放療放療上午放療后，下午回輸免疫細(xì)胞第2天周二第3天周三第1天周一第4天周四第6天周六第7天周日第5天，周五下午回輸培養(yǎng)的CIK、NK、D-CIK等細(xì)胞休息休息26生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用（四）抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞交替使用方案第一周NK第二周D-CIK第三周NK第四周D-CIK抽血30ml回輸?shù)谌躈K抽血50ml抽血30ml，回輸?shù)谝恢躈K抽血50ml，回書(shū)第二周D-CIK第五周第六周回輸?shù)谒闹蹹-CIK27生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用（五）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細(xì)胞因子，抗腫瘤抗體

16、，生物分子靶向藥物增強(qiáng)療效的方案Threshold for tumor regressionImmunestimulation/inflammationSpontaneous release of immune modulatorsby tumor cellsSpontaneous regression/response totherapyTumor progressionAntigen-specific Immunization，生物靶向藥物 （抗腫瘤抗體和小分子化合物）Non-specific immune stimulationNK cells，CIK cells，D-CIK,IL-2.

17、IFN-28生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用采用的治療方案Threshold for tumor regressionImmunestimulation/inflammationSpontaneous release of immune modulatorsby tumor cellsSpontaneous regression/response totherapyTumor progressionAntigen-specific Immunization，生物靶向藥物 （C225, Iressa）Non-specific immune stimulationNK cells，CIK cell

18、sIL-2. IFN-29生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的示意圖30生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用Induction of anti-tumor immunization in human with DC Vaccination31生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用體細(xì)胞治療在臨床腫瘤治療中的作用1、惡性腫瘤綜合治療的一部分,常規(guī)治療后的鞏固治療；2、一些免疫原性較強(qiáng)的惡性腫瘤（如腎癌，惡性黑色素瘤， 惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）或?qū)熀头暖煵幻舾心[瘤（原發(fā)性肝 癌）在手術(shù)或介入微創(chuàng)治療，使腫瘤負(fù)荷降低后可直接進(jìn) 行細(xì)胞免疫治療。3、通常在進(jìn)行體細(xì)胞免疫治療前，要降低腫瘤負(fù)荷。4、體細(xì)

19、胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細(xì)胞因子，抗腫瘤抗體，生 物靶向藥物能取得更好的療效； 因此，腫瘤患者在綜合治療原則下輔以個(gè)體化的細(xì)胞免疫治療，能取得更好的預(yù)后。32生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用Chester Southam: 在五十年代首次給志愿者注射活的癌細(xì)胞結(jié)果:注射的癌細(xì)胞在健康人體內(nèi)不生長(zhǎng).注射的癌細(xì)胞在癌癥病人體內(nèi)可長(zhǎng)成大腫瘤。結(jié)論：癌癥病人體內(nèi)失去健康人所具有廣譜抗癌活性。研究項(xiàng)目受到倫理學(xué)及法律的極大挑戰(zhàn)。研究結(jié)果為抗癌界帶來(lái)極大提示，1968年被推選成全美抗癌學(xué)會(huì)主席。Science，1957年 一月 125: 158-160 首次證明人體內(nèi)天然抗癌活性的存在五、人體免疫與腫瘤的發(fā)

20、生33生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用非粒細(xì)胞單核細(xì)胞粒細(xì)胞血漿紅細(xì)胞人體白細(xì)胞分離離心人體粒細(xì)胞抗腫瘤的研究34生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用中性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞人體內(nèi)白細(xì)胞分類(lèi)粒細(xì)胞非粒細(xì)胞35生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用接觸病原自然免疫:自然殺傷細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞補(bǔ)體(需要幾小時(shí)或幾天)獲得免疫：B 淋巴細(xì)胞 (抗體)T 淋巴細(xì)胞(需要幾星期)免疫系統(tǒng)的兩大分支36生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用12.525.037.550.075.062.587.5100.00正常小鼠五十歲以上的癌癥病人抗癌小鼠五十歲以上的正常人年青人人體T淋巴細(xì)胞的體外殺癌活性 (明標(biāo)實(shí)驗(yàn)法）對(duì)人宮頸癌細(xì)胞(Hela)殺傷率（%）37生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用39生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用40生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用41生物治療