巴一教授：Have you raised the bar課件

1、Have you raised the bar? 胰腺癌治療新進展天津市腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科 巴一Content自1996年GEM上市后，5年OS僅提高不到1%Quaresma M, et al. Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1206-18.觀察性研究：1971年2011年，英國720,000例胰腺癌患者40年生存觀察美日胰腺癌分期分布比例分期類型臨床分類診斷階段分布（%）5yOS（%）0Tis，N0，M0可切除7.515.2IAT1，N0，M0IBT2，N0，M0IIAT3，N0，M0IIBT1-3，N1，M0局部進展29.36.3T4，any N，M0Any

2、 T，any N，M1轉移47.21.6美國11.ROBERT FREELOVE, M.D. Am Fam Physician.2006Feb1;73(3):485-92.2. Matsuno S, et al. Pancreas. 2004 Apr;28(3):219-30.81-85 86-90 91-95 96-00登記時間I期II期期a期b期100%80%60%40%20%0%日本280% of PC patients are unresectable at the diagnosis.Early diagnosis for PC is still difficult. Metasta

3、ticLocally adv.JPS stageRegistry in JPS 50%30%Resect ContentNew data in 2016晚期胰腺癌一線治療MAESTRO研究晚期胰腺癌二線治療NAPOLI-1研究胰腺癌術后輔助治療ESPAC-4研究JASPAC01研究MAESTRO III期臨床試驗Van Cutsem, E. J Clin Oncol 2016;34:4007abstr.GEM+Evofofamide（n=346）GEM+安慰劑（n=347）HRmOS8.7m7.6m0.84,p=0.059 95%CI 0.71-1.01PFS5.5m3.7m0.75,p=0.

4、002 95%CI 0.63-0.90反應率16.5%9.7%OR=1.79,p=0.0093 95%CI 1.09-2.96后續(xù)治療46%49%MAESTRO III期臨床試驗-亞洲人群亞組分析(GEM+安慰劑VS.GEM+Evofofamide)例數(shù)PFSHR（95%CI）0.77（0.64,0.92）全部347/3463.7/5.50.77(0.64,0.98)全球區(qū)域歐洲亞洲（日本和韓國）美國/加拿大世界其他地方212/21358/6549/4728/213.7/5.43.7/5.53.2/5.55.4/5.10.78(0.62,0.98)0.67(0.44,1.00)0.79(0.4

5、8,1.30)1.04(0.54,2.02)疾病程度局部晚期不可切除轉移74/75273/2717.2/5.53.6/4.00.53(0.34,0.81)0.85(0.70,1.03)基線ECOG PS01 117/113230/2333.7/5.53.7/5.40.75(0.55,1.03)0.77(0.62,0.95)0.1 0.5 1 2 3 4GEM+Evofofamide更好GEM+安慰劑更好NAPOLI-1 III期臨床研究GEM治療失敗的轉移性胰腺癌n=417隨機分組脂質體伊立替康+5-FU/LV 脂質體伊立替康80 mg/m，q2w， 相當于伊立替康70 mg/m（n=117）

6、 脂質體伊立替康單藥120 mg/m q3 w, 相當于伊立替康100 mg/m （n=151）主要研究終點：OS次要研究終點：PFS、不良反應事件5-FU/LV q3 w（n=149）Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016 Feb 6;387(10018)-545-57.全球性、隨機、開放、多中心、期臨床研究分層因素：基線白蛋白功能狀態(tài)種族NAPOLI-1 III期臨床試驗Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016 Feb 6;387(10018)-545-57.0 3 6 9 12 15 18100806040200PFS（%）月脂質

7、體伊立替康+5-FU/LV（n=117）5-FU/LV（n=119）HR=0.56（95%CI 0.41-0.75）p=0.0001脂質體伊立替康+5-FU/LV（n=117）5-FU/LV（n=119）NAPOLI-1 III期臨床研究納米脂質體伊立替康+5-FU/LV可顯著延長既往接受過GEM治療的轉移性胰腺癌患者OS和PFSmOS：6.1 vs. 4.2個月，HR=0.67（95%CI 0.49-0.92），p=0.012mPFS： 2.7 vs. 1.6個月，HR=0.56（95%CI 0.41-0.75），p=0.0001納米脂質體伊立替康單藥組和5-FU/LV單藥組mOS無顯著差異

8、，4.9 vs. 4.2個月，p=0.94經(jīng)納米脂質體伊立替康+5-FU/LV治療的患者，3或4級不良事件發(fā)生較頻繁，如中性粒細胞減少、腹瀉、嘔吐和疲勞等Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016 Feb 6;387(10018)-545-57.GEM1000 mg/m2，第1、8、15天/4周，6周期GEM1000 mg/m2，第1、8、15天/4周，6周期CAP1,660 mg/m2/天，第1-21天/28天，24周722例胰腺導管腺癌根治術患者 (切除時間12周)隨機（利物浦癌癥試驗組）隨訪： 3月/次（從隨機至死亡）目標患者人數(shù)722開始時間13/01/08參

9、與中心數(shù)106計劃結束時間01/11/14目標實現(xiàn)時間31/07/14分層對數(shù)秩檢驗，假設：雙邊=5%，2年生存差異期望為10%，檢測效能為90%，則需：480個時間，即722例患者ESPAC-4 III期臨床試驗Neoptolemos, JP. J Clin Oncol 2016;34:LBA 4006abstr.ESPAC-4 III期臨床試驗Neoptolemos, JP. J Clin Oncol 2016;34:LBA 4006abstr.GEMGEMCAPGEMGEMCAPmOS25.5m28m5y OS16%29%SAEs26%24%Gd 3-4 ANC24%38%Gd 3-4

10、HFS-7%HR=0.82（95%CI，0.68-0.98），p=0.032，x2=4.61Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual MeetingESPAC-4 III期臨床試驗不同淋巴結狀態(tài)的總生存0 10 20 30 40 50 60100806040200OS（%）隨機后時間（月）N-N+p0.001，2(1)=38.66mS(t)=58.0(95%CI:43.5-54.3)mS(t)=23.5(95%CI:22.0-26.0)不同切緣（R0/R1）的總生存0 10 20 30 40 50 60100806040200OS（%）

11、隨機后時間（月）R0R1p0.001，2(1)=17.65mS(t)=34.6(95%CI:28.0-41.0)mS(t)=23.3(95%CI:21.9-26.2)危險病例數(shù)N- 143 130 104 71 49 30 10N+ 587 500 322 177 95 47 18危險病例數(shù)R0 290 259 184 119 71 45 19R1 440 371 242 129 73 32 9不同切緣（R0/R1）不同藥物治療組患者的總生存0 10 20 30 40 50 60隨機后時間（月）100806040200OS（%）2=23.44，p0.001中位生存時間（月）GEM-R123.0

12、（95%CI：21.6-26.2）GEM-R027.9（95%CI：23.8-34.6）GEMCAP-R123.7（95%CI：20.7-27.1）GEMCAP-R039.5（95%CI：32.0-58.0）危險病例數(shù)GEM-R1 219 178 118 58 31 12 3 GEM-R0 147 124 89 51 30 15 6GEMCAP-R1 221 193 124 71 42 20 6GEMCAP-R0 143 135 95 68 41 30 13ESPAC試驗：5年總生存試驗治療患者例數(shù)(n=2092)5年OS (95% CI)分層Log-Rank檢驗X2p值ESPAC-15FU/

13、FA14921(14.6-28.5)%7.030.030*無化療1438.0(3.8-14.1)%放化療(5FU/放療)14510.8(6.1-17.0)%ESPAC-3GEM53917.5(14.0-21.2)%0.740.390*5FU/FA55115.9(12.7-19.4)%ESPAC-4GEM36616.3(10.2-23.7)%4.610.032GEMCAP36428.8(22.9-35.2)%*分層因素：切除邊緣狀態(tài)； 分層因素：切除邊緣狀態(tài)與國家ESPAC試驗總生存JASPAC 01 5年結果6月正式發(fā)表在Lancet胰腺癌術后輔助化療的開放、隨機、非劣效III期研究：S-1

14、vs. GEMUesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 研究設計隨機、 期、開放、多中心研究可手術切除的胰腺癌患者隨機分組GEM 1000mg/m2 d1，8，15，每4周重復，共6個周期（24周） S-1 80,100,120 mg*/d，d1-28每6周重復，共4個周期（24周）分層因素研究中心R0/R1N0/N1手術后10周內主要研究終點：OS 次要研究終點：RFS、不良事件、健康相關生活質量*根據(jù)體表面積（m2）： BSABSA1.25m2 , BSA1.5m2Uesaka K, et al. La

15、ncet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 總生存3年 OS (95% CI)5年 OS (95% CI)S-159.7%(52.3-66.3)44.1%(36.9-51.1)GEM 38.8%(31.9-45.7) 24.4%(18.6-30.8) HR 0.57 (99.8% CI, 0.44-0.72)Uesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 100OS(%)0102030405060708090隨機后時間（年）012345 190 151 100 73

16、 58 45 187 172 130 111 92 80危險病例數(shù)GEMS-1非劣效性 P0.0001 優(yōu)效性 P0.0001 (log-rank test)S-1GEMGEM 25.5mos S-1 46.5mos 無復發(fā)生存3年 RFS (95% CI)5年 RFS (95% CI)S-139.2%(32.2-46.2)33.3%(26.7-40.1)GEM 22.6%(17.0-28.8)16.8%(11.9-22.5) HR 0.60 (95% CI, 0.47-0.76)無復發(fā)生存(%)0102030405060708090100隨機后時間（年）012345 190 90 55 43

17、 37 32 187 125 90 73 66 61危險病例數(shù)GEMS-1優(yōu)效性 P0.0001 (log-rank test)S-1GEMUesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. GEM 11.3mos S-1 22.9mos Cox回歸模型：RFS亞組分析事件/患者數(shù)HR (95% CI)GEMS-1性別男8710375106058 (043079)女73875481062 (043088)年齡37 U/mL42443035060 (037097)病史管狀AC151175111162056 (04407

18、2)其他9151825120 (054267)合計160190129187060 (047076)利于S-1利于GEMUesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 治療耐受性GEM (n=190) S-1 (n=187)完成6個月治療（未減低劑量）(p0.0001)67 (35%)111 (59%)中斷研究 (p=0.005)79 (42%)52 (28%)中斷治療原因不良事件48 (25%)40 (21%)復發(fā)24 (13%)9 (5%)相對劑量強度中位84%98%平均79%89%Uesaka K, et a

19、l. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 不良事件實驗室檢查CTCAE v3.0GEM (n=190), % S-1 (n=187), % 3級所有3級 4級所有3級 4級p-值白細胞減少94 327 56 45 0.0001中性粒細胞減少96452775112 0.0001血紅蛋白99 108 93 95 0.3669血小板70 2 743 0 5 0.0797AST76 5 063 1 0 0.0211ALT784 0 56 1 0 0.0200膽紅素13 0 1 45 1 0 0.5502肌酐9.50 1111 0 0.9880

20、Uesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. 不良事件癥狀CTCAE v3.0GEM (n=191), % S-1 (n=187), % 3級所有3級4級所有3級4級p-值疲乏69 5066 5 1 0.7866口腔炎140040 3 00.0235厭食55 5 1 64 8 00.3931惡心52 21 45 4 00.5392嘔吐25 1123 2 00.6401腹瀉34.2 0047.1 4.3 0.5 0.002發(fā)燒36 1 025 3 00.0962發(fā)熱性中性粒細胞減少2 2 01 1 00.3231

21、感染831*8 10 0.0581Uesaka K, et al. Lancet. 2016 Jun 2. pii: S0140-6736(16)30583-9. JASPAC 01 III期臨床研究評價與GEM相比，S-1用于東亞胰腺癌患者切除術后輔助化療可顯著延長患者的OS和RFSmOS：46.5 vs. 25.5個月，P0.0001mRFS：22.9 vs. 11.9個月，P37 U/mL）未報道未報道26 (10-65)22 (9-62)20.5（0.1-2448）17.6（0.6-8112）77%/23%81%/19%亞洲人群比例0%(100%德國)共159個中心，2個在日本0（10

22、0%歐洲）100%亞洲（日本）中位劑量強度mg/m2/w，%700,86%-79%89%未報道未報道632，84%317，98%mRFS/mDFS/mPFS13.4個月6.7個月14.1個月14.3個月未報道未報道11.3個月22.9個月 mOS22.8個月20.2個月23個月23.6個月25.5個月28個月25.5個月46.5個月*注：切緣陽性R1定義：ESPAC-4中切緣陽性R1定義為腫瘤細胞距離切緣1mm ESPAC-3和CONKO 001中切緣陽性R1定義為腫瘤細胞距離切緣0mm輔助治療討論近期胰腺癌輔助治療進展較多ESPAC-4研究支持GEM+卡培他濱（HR=0.82），需要做亞洲人

23、群驗證JASPAC01研究支持S-1（HR=0.57），可以指導亞洲人群臨床治療GEM+白蛋白紫杉醇（APACT研究）和mFOLFIRINOX（PRODIGE研究）在輔助治療中的試驗仍在進行中,期待結果正在進行/已完成輔助治療試驗贊助者試驗n輔助治療III期RTOG 8048GEM (+/-厄洛替尼) 同步放化療主要終點：OS952PRODIGE/UNICANCERmFOLFIRINOX vs. GEM主要終點：OS490APACTGEM+/-白蛋白紫杉醇主要終點：DFS（2016年3月完成入組）800已完成的輔助治療試驗Newlink GeneticsIMPRESSGEM（+/-同步放化療）+/-Algenpantucel-L主要終點：OS（2016年5月，陰性）OS：對照組30.4個月 vs. 試驗組27.3個月722正在進行中的隨機新輔助化療研究研究名稱（牽頭國家）ID期別治療N開始時間A組B組未命名（美國）NCT02243007IIFOLFIRINOXRT CAP(術前16周)GEM+nab-PTXRT CAP(術前16周)1122014/9NEONAX（德國）NCT02047513IIGEM+nab-PTX(術前8周，術后16周)GEM+nab-PTX (術后24周)1662015/4NEOPAC（瑞士）NCT01314027GEM+奧沙利鉑(術前8周)GEM(