類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1課件

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)炎癥的反復(fù)波動(dòng) 疾病活動(dòng)度 進(jìn)展性骨破壞 關(guān)節(jié)損傷 不可逆損害 殘疾概述2020/11/32早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)炎癥的反復(fù)波動(dòng) 疾病活動(dòng)度 進(jìn)展性骨破壞 關(guān)節(jié)損傷 不可逆損害 殘疾概述2020/11/32RA病程特點(diǎn): 起病與病程60-70%10%30%2020/11/33RA 病情進(jìn)程特征Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881886.Severity (arbitrary units)0Duration of Disease (years)51015202

2、530InflammationDisabilityRadiographs2020/11/34RA的ARA1987年分類標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h/日 6W 三個(gè)以上關(guān)節(jié)腫 6W腕、掌指及近端關(guān)節(jié)腫 6W對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫 6W皮下結(jié)節(jié)X線改變RF陽性（1/32 ）2020/11/35現(xiàn)分類標(biāo)準(zhǔn)不能實(shí)現(xiàn)早期診斷（僅適用于臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一）RA進(jìn)展快，致殘致死率高有一個(gè)治療機(jī)會(huì)窗口（起病3個(gè)月內(nèi)）可控制性（完全緩解）治療總是延遲（直至2003年）對(duì)RA早期診斷的關(guān)注2020/11/36早期RA的概念6個(gè)月 2年不等未出現(xiàn)放射學(xué)改變前（2年后5070%有改變）持續(xù)3個(gè)月以上的關(guān)節(jié)炎應(yīng)高度疑診eRA抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗

3、體陽性的關(guān)節(jié)炎應(yīng)視為eRA2020/11/37RA治療演變治療模式：下臺(tái)階，上臺(tái)階，非生物+生物DMARDs治療藥物和方法:小分子化合物，生物制劑，免疫吸附，細(xì)胞移植，基因治療治療目標(biāo)：臨床緩解，緩解（“治愈”？）2020/11/3812年間, 三個(gè)版本ACR建議所探討的藥物羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬來氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯環(huán)孢素免疫吸附1996 2002 2008羥氯喹來氟米特甲氨喋呤米諾環(huán)素柳氮磺胺吡啶阿貝西普阿達(dá)木依那西普英夫利昔利妥昔Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthriti

4、s Rheum. 2002;46:328-346.Arthritis Rheum( Arthritis Care & Research).2008;59:762-784.2020/11/391981年ACR就提出了RA治療的最終目標(biāo)：誘導(dǎo)RA完全緩解美國FDA指南中的定義 2緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在不用藥之下連續(xù)維持6個(gè)月完全臨床緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在用藥之下維持6個(gè)月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. http:/. 訪問日期:2008-04-

5、09美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）1無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵15分鐘血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性 3.2 且 5.1 5.1簡化的疾病活動(dòng)度指標(biāo)(SDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)(RADAI) 0-10 4.9#患者活動(dòng)評(píng)分(PAS）或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RAPID)030 122020/11/315確定影響預(yù)后的重要評(píng)估指標(biāo)功能障礙（如HAQ殘疾指數(shù)）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合

6、征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺病等）類風(fēng)濕因子陽性和/或抗CCP抗體陽性影像學(xué)骨侵蝕2020/11/316非生物/生物DMARD的禁忌癥感染性疾病和/或肺炎禁忌癥：活動(dòng)性細(xì)菌感染、活動(dòng)性結(jié)核、活動(dòng)性皰疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活動(dòng)期，禁用LEF、MTX和生物制劑。出現(xiàn)嚴(yán)重的上呼吸道感染（細(xì)菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮膚潰瘍時(shí)，禁用所有生物制劑。臨床出現(xiàn)重要的RA相關(guān)性肺炎或不明原因的間質(zhì)性肺病時(shí)，禁用MTX。 心血管禁忌癥：中重度心衰（紐約心臟學(xué)會(huì)分級(jí)為IIIIV級(jí)）作為抗腫瘤壞死因子-制劑的禁忌癥。2020/11/317非生物/生物DMARD的禁忌癥血液和腫瘤禁忌癥：白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3000/

7、mm3，禁用LEF和MTX。伴隨RA出現(xiàn)的Feltys 綜合征和大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征為非禁忌癥。血小板計(jì)數(shù)小于50000/ml3，禁用LEF、MTX和SSZ。脊髓發(fā)育不良（白血病前期）病史、或已診斷為或（和）近5年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用LEF和MTX。已診斷為或（和）近5年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用抗腫瘤壞死因子-a生物制劑。 2020/11/318非生物/生物DMARD的禁忌癥肝臟方面的禁忌癥：肝酶異常：轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常值上線的2倍，應(yīng)禁用或停用LEF、MTX和SSZ。急性乙肝或丙肝：禁用MTX、LEF、SSZ、米諾環(huán)素、生物制劑。慢性B型或C型肝炎：已治療的慢性B型肝

8、炎，禁用LEF和MTX，而米諾環(huán)素和SSZ禁用于C級(jí)Child-Pugh。未治療的慢性B型肝炎，禁用LEF、MTX、米諾環(huán)素和SSZ。HCQ禁用于C級(jí)Child-Pugh。已治療的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米諾環(huán)素，而SSZ禁用于B和C級(jí)Child-Pugh。未治療的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米諾環(huán)素，而SSZ禁用于B和C級(jí)Child-Pugh，HCQ禁用于C級(jí)Child-Pugh。慢性B型和C型肝炎、有明顯肝損（無論治療與否）和已明確為慢性Child-Pugh B或C級(jí)的患者，禁用生物制劑。2020/11/319Child-Pugh分級(jí)表分?jǐn)?shù)變量123肝性腦病(級(jí))無1234

9、腹水無輕度中至重度膽紅素(mg/dL) 3白蛋白(g/L) 352835 28凝血酶原時(shí)間延長(秒) 6A級(jí): 56分；B級(jí): 7 9分；C級(jí): 10分2020/11/320生物制劑對(duì)肝功能的影響美國Furst報(bào)告：6861例RA，22552次隨訪生物制劑（TNF）抑制劑 ，MTX聯(lián)合17.6%轉(zhuǎn)氨酶升高1倍正常值2.1%轉(zhuǎn)氨酶升高2倍正常值0%轉(zhuǎn)氨酶升高3倍正常值傳統(tǒng)DMARD升高1或2倍為11.4%,23.7% 2008 EULAR2020/11/321非生物/生物DMARD的禁忌癥腎臟禁忌癥：肌酐清除率30 ml/min，禁止啟用或繼續(xù)使用MTX。神經(jīng)系統(tǒng)禁忌癥：多發(fā)性硬化癥或脫髓鞘病變

10、的患者禁用抗TNF-制劑（B級(jí)證據(jù)）。懷孕和哺乳禁忌癥：由于具有潛在的致畸性，LEF、MTX和米諾環(huán)素禁用于打算懷孕和處于孕期的RA患者；這些藥物也禁用于哺乳期患者。手術(shù)感染風(fēng)險(xiǎn)：圍手術(shù)期，至少術(shù)前1周和術(shù)后1周停用生物制劑（C級(jí)證據(jù)） 2020/11/322EULAR 2009 RA治療指南特色和優(yōu)點(diǎn)：（病程在2年以上） 提出RA治療策略為目標(biāo)治療； 參考真實(shí)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，追求個(gè)體化治療； 充分考慮科學(xué)性和經(jīng)濟(jì)性的關(guān)系；提出了糖皮質(zhì)激素治療地位； 涉及減藥和停藥問題。 2009 EULAR2020/11/323治療RA的目的主要包括：控制滑膜炎癥；：減輕癥狀；：促進(jìn)患者自我管理；：改善軀體功

11、能；：提高心理社會(huì)功能；：監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)；：對(duì)合并癥進(jìn)行治療和篩選。 2009 EULAR2020/11/324推薦1 早期治療，即一經(jīng)診斷RA即開始DMARD治療。推薦2 RA治療的策略是目標(biāo)治療。目標(biāo)是降低疾病活動(dòng)度、達(dá)到臨床緩解。實(shí)現(xiàn)目標(biāo)治療的手段包括：早期強(qiáng)化治療； 嚴(yán)格控制，即密切隨訪、根據(jù)病情活動(dòng)度調(diào)整治療方案、直至臨床緩解； 精確的疾病活動(dòng)評(píng)價(jià)體系； 個(gè)體化治療。推薦3 對(duì)活躍期RA患者，治療應(yīng)首選甲氨蝶呤（MTX）。MTX在RA治療中的地位不可替代，小劑量（7.5-20mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物，細(xì)胞毒和其他副作用主要出現(xiàn)在大劑量（20-30mg/w）使用時(shí)，

12、應(yīng)個(gè)體化選擇。推薦4 在MTX禁忌或不耐受時(shí)，替代藥物應(yīng)首選柳氮磺胺吡啶（SSZ）、來氟米特或注射金等。推薦5 對(duì)未使用DMARD的患者，首先應(yīng)予傳統(tǒng) DMARD單藥而非幾種DMARD聯(lián)合治療。 2009 EULAR2020/11/325推薦6 在初始治療中，糖皮質(zhì)激素可短期與DMARD聯(lián)合用于誘導(dǎo)緩解，但應(yīng)避免10mg/d以上劑量長期使用。推薦7、8 若經(jīng)初始DMARD治療未達(dá)控制目標(biāo)，對(duì)有預(yù)后不良因素的患者可考慮加用一種生物制劑，對(duì)無預(yù)后不良因素者可考慮換另一種DMARD。如果患者對(duì)MTX和（或）其他合成DMARD治療反應(yīng)不理想，應(yīng)考慮使用生物制劑。目前方法是聯(lián)合使用腫瘤壞死因子（TNF）

13、-抑制劑和MTX。推薦9 對(duì)TNF-抑制劑治療失敗者，應(yīng)換另一種TNF-抑制劑、阿巴西普、利妥昔、tocilizumab。 推薦10 嚴(yán)重難治RA患者或?qū)ι镏苿┘扒笆鰝鹘y(tǒng)DMARD有禁忌者，可聯(lián)合或單用下述藥物：硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。 2009 EULAR2020/11/326推薦11 對(duì)每例患者都應(yīng)考慮強(qiáng)化治療方案，其中有預(yù)后不良因素的患者獲益更大。多項(xiàng)研究均證實(shí)，強(qiáng)化治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療。推薦12、13 對(duì)病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可考慮減藥，首先減少或停用糖皮質(zhì)激素，其次是生物制劑，最后考慮是否減停MTX或其他傳統(tǒng)DMARD。推薦14 對(duì)未使用過DMARD、有預(yù)后不良因素的患者，可考慮MTX

14、聯(lián)合一種生物制劑。推薦15 在調(diào)整治療時(shí)，除疾病活動(dòng)度之外，也應(yīng)考慮其他因素如骨結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)展、并發(fā)癥等。 2009 EULAR2020/11/327早期RA首選生物制劑？2020/11/3285年BeST研究結(jié)果 單藥 上臺(tái)階 起始大劑量P MTX+IFX緩解率（%） 51 45 42 51停藥率（%） 14 16 10 1958%停用IFX，18%繼續(xù)用MTX+IFXHAQ 評(píng)分改善在各時(shí)段IFX 組均顯著高于其他3組早期使用IFX療效更佳,主要表現(xiàn)在病情和生活質(zhì)量改善方面,而且早期用藥成功停藥率更高。 2008EULAR2020/11/329BeSt研究啟示非生物DMARD單用或聯(lián)合（上或

15、/下臺(tái)階）治療早期RA患者同樣有效，不僅可以有效阻止骨破壞，而且也能獲得“無藥緩解”早期使用IFX，緩解和停藥率高于傳統(tǒng)治療組，有利于保護(hù)關(guān)節(jié)功能2020/11/330三種TNF拮抗劑均可有效控制早期RA臨床癥狀A(yù)CR療效英夫利昔+MTX阿達(dá)木+MTXCOMET試驗(yàn)：首個(gè)以臨床緩解為 主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)Emery P, et al. Lancet. 2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74.2020/11/331三種TNF拮抗劑均可有效抑制RA放射學(xué)進(jìn)展放射學(xué)進(jìn)展預(yù)期放射學(xué)年

16、均進(jìn)展甲氨蝶呤TNF拮抗劑英夫利昔+MTX阿達(dá)木+MTXCOMET試驗(yàn)：首個(gè)以臨床緩解為 主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)Emery P, et al. Lancet. 2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74. 依那西普+MTX(n=246) MTX(n=230)n=196n=135n=184n=1252020/11/332ACR 2008 介紹RA治療時(shí)強(qiáng)調(diào)eRA的 DAS285.1， 并伴有預(yù)后差的標(biāo)記，經(jīng)濟(jì)能力允許者適用生物制劑2020/11/333抗TNF生物制劑治療RA長期停藥

17、緩解預(yù)測(cè)因素需盡早應(yīng)用，及早應(yīng)用比延遲應(yīng)用的持久緩解率明顯增高（分別為60%和15%），病程僅5個(gè)月的早期類風(fēng)濕患者及早應(yīng)用抗TNF制劑聯(lián)合甲氨蝶呤能使患者持續(xù)2年放射學(xué)不進(jìn)展。進(jìn)一步對(duì)及早應(yīng)用患者的分析發(fā)現(xiàn)，開始治療時(shí)病程短提示持久緩解的可能性大（如病程5.5個(gè)月明顯高于9個(gè)月，P=0.008） 2009 EULAR2020/11/334病情緩解后用該生物制劑的持續(xù)治療時(shí)間足夠長也提示病情持久緩解可能性大（如持續(xù)13個(gè)月明顯高于8.5個(gè)月，p=0.08）。開始治療時(shí)，患者的免疫學(xué)狀態(tài)也有預(yù)測(cè)意義，幼稚CD4+T細(xì)胞水平高和炎癥相關(guān)細(xì)胞水平低提示以后停藥持續(xù)緩解的可能性高。 開始治療時(shí)的病情活

18、動(dòng)度、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)是否有滑膜炎均無預(yù)測(cè)價(jià)值。 2009 EULAR2020/11/335利妥昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長期療效研究Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab in RA REFLEX(Cohen et al, in press) REFLEX研究2020/11/336Reflex研究簡介國際多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)、III 期研究樣本量：N520；RF陽性407，RF陰性110目的：調(diào)查特定劑量1000mg*2治療方案的療效和安全性入選患者： TNF抑制劑治療療效欠佳或者不耐受的活動(dòng)性RA患者；RA引起的侵蝕出

19、現(xiàn)放射學(xué)證據(jù)；利妥昔單抗：安慰劑為3：2主要研究終點(diǎn)：ACR20次要研究終點(diǎn)：ACR50、70，EULAR 反應(yīng)，DAS 28、，SJC，TJC，HAQD1，急性期反應(yīng)物等其它終點(diǎn)：FACITF疲倦積分，健康相關(guān)生活質(zhì)量，Genant調(diào)整Sharp影響學(xué)積分2020/11/337REFLEX研究:第1個(gè)療程治療24周時(shí)ACR反應(yīng)p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)2020/11/338REFLEX研究:24周內(nèi)持續(xù)維持的ACR20反應(yīng)600102030405004812162024Weeks Patients (%)P

20、lacebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)*p0.0001從第8周開始，即出現(xiàn)具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的ACR20反應(yīng)(Cohen et al, in press)2020/11/339REFLEX研究:24周內(nèi)DAS28 的持續(xù)改善WeeksMean change in DAS28*(Cohen et al, in press)*p=0.00012020/11/340REFLEX研究:24周時(shí)的EULAR反應(yīng)Patients (%)p0.0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)2020/11/341REF

21、LEX研究: 24周時(shí)ACR反應(yīng)關(guān)鍵參數(shù)的明顯改善ITT人群, 協(xié)方差分析 (ANCOVA)Pt = patient 患者; Ph = physician 醫(yī)生(Cohen et al, in press)與基線相比的平均改變關(guān)鍵參數(shù)安慰劑(n=201)美羅華(n=298)p-valueSJC-2.6-10.40.0001TJC-2.7-14.40.0001患者的綜合評(píng)估 (mm)-5.3-26.00.0048醫(yī)生的綜合評(píng)估 (mm)-6.2-29.50.0001HAQ-DI-0.1-0.40.0001疼痛 (mm)-2.5-23.40.0045CRP (mg/dL)0.0-2.10.0001ESR (mm/h)-4.1-18.50.00012020/11/342REFLEX研究: 單療程治療后48周時(shí)療效持續(xù)(Cohen et al, 2006)Patients (%)完成 48周安慰劑 + MTX (n=24) (11%)美羅華 + MTX (n=114) (37%)Observed data2020/11/343Patie