主要組織相容性抗原系統(tǒng)課件

1、第六章 主要組織相容性復(fù)合物概 述一、主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)George D. Snell 1948年, 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。 排斥反應(yīng)無(wú)排斥反應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問(wèn)題：1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？二、基本概 念組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 在細(xì)胞表面代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)

2、中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility system,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合物（major histocompatibility complex,MHC): 編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。主要組織相容性抗原：主要組織相容性抗原復(fù)合物（基因)表達(dá)的蛋白質(zhì)。部位？組織MHC I類分子MHC II類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+-+/-+-HLA-、類抗原的分布三、基本特點(diǎn)MHC位于同一染色體上，具有控制同種

3、移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同小鼠的MHC又稱H-2復(fù)合體，位于17號(hào)染色體上，人類的HLA則位于第6號(hào)染色體上。一、MHC-與MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白1、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合抗原多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)： 與免疫球蛋白恒定區(qū)氨基酸順序同源 MHC-結(jié)合CD4 MHC-結(jié)合CD83、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上4、胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞一、MHC-與MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)1.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)類分子是由非共價(jià)鍵連接的兩條肽鏈組成的糖蛋白；其中一條稱為重鏈或鏈，另一條為輕鏈或稱為2 微球蛋白（2m）。鏈的分子量為44kD，結(jié)構(gòu)呈多態(tài)性；其羧基

4、端穿過(guò)細(xì)胞膜，伸入胞漿之中，氨基端則游離于細(xì)胞膜外。鏈的膜外區(qū)肽段折疊形成三個(gè)功能區(qū)，分別稱為1、2、和3區(qū)；每個(gè)功能區(qū)約含90 個(gè)氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)與Ig 相似；1 和2 區(qū)的氨基酸順序變化較大，決定著類分子的多態(tài)性。1.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)2m 不是MHC 基因編碼，而是第15號(hào)染色體上單個(gè)基因編碼的產(chǎn)物，分子量12kD。其結(jié)構(gòu)與Ig 恒定區(qū)（CH3）有較大同源性。2m不穿過(guò)細(xì)胞膜，也不與細(xì)胞膜接觸，而是以非共價(jià)形式附著于3 的功能區(qū)上。雖然2m 不直接參與類分子的抗原遞呈過(guò)程，但是它能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的類分子向細(xì)胞表面運(yùn)輸，并對(duì)穩(wěn)定類分子的結(jié)構(gòu)具有一定作用。I類抗原分子 II類抗原分

5、子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖HLA-類分子的三維空間構(gòu)型圖2.MHC-抗原的分子結(jié)構(gòu)類分子由非共價(jià)連接的兩條多肽鏈組成，分別稱為 鏈和 鏈； 鏈的分子量約34kD， 鏈約29kD；兩條肽鏈均嵌入細(xì)胞膜，伸入胞質(zhì)之中；其膜外區(qū)各有兩個(gè)Ig 樣的功能區(qū)，分別稱為1、2、1 和2 功能區(qū)。類分子的1 和1 功能區(qū)共同形成一個(gè)槽型結(jié)構(gòu)的多肽結(jié)合區(qū)。1 和1 各有一個(gè)螺旋，形成槽的兩側(cè)壁，其余部分形成片層，構(gòu)成槽的底部。MHC -II類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD4HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖HLA類分子的

6、三維構(gòu)型圖HLA- ,類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖組織MHC I類分子MHC II類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+-+/-+-HLA-、類抗原的分布二、HLA-、類抗原的主要功能引起移植排斥反應(yīng)： HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。2. 抗原呈遞作用： 外來(lái)抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC- 、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的T淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)?？乖f呈細(xì)胞3. 制約免疫細(xì)胞間的相互作用MHC限制

7、性 只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽MHC復(fù)合物的APC，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程。T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過(guò)程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC- / 類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHC- II類分子CD8分子結(jié)合MHC- I類分子T細(xì)胞能夠識(shí)別T細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A T細(xì)胞不能夠識(shí)別T細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC B 4. 誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞的分化在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8

8、+雙陽(yáng)性細(xì)胞，同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-或類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽MHC- /類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。三、HLA在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1. HLA與同種器官移植的關(guān)系：供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無(wú)親緣者。2. HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系： 多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。3. HLA與疾病的相關(guān)性： 群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗