2020肝細(xì)胞癌免疫治療現(xiàn)狀(完整版)

1、2020肝細(xì)胞癌免疫治療現(xiàn)狀（完整版）肝細(xì)胞癌（HCC ）是原發(fā)性肝癌中最常見(jiàn)的病理類型，也是癌癥相關(guān)死亡 的主要原因之一。早期HCC可以通過(guò)手術(shù)或消融治療，但對(duì)于晚期HCC， 可用的治療均為姑息性治療。目前大量的研究支持免疫療法應(yīng)用于 HCC。 本綜述將討論免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB ）在HCC中的應(yīng)用現(xiàn)狀。ICB在晚期HCC的療效目前已有幾種 ICB 在針對(duì)晚期 HCC 的 1、2 和 3 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn) 證。ICB單藥治療的緩解率（ORR ）為15%-23%,聯(lián)用靶向治療或其他 ICB的ORR可達(dá)到30%（表1和表2）。其中硏究顯示，納武利尤單抗、 帕博利珠單抗以及納武利尤單抗聯(lián)合伊

2、匹木單抗在 HCC 中具有持久的抗 腫瘤反應(yīng)。Check Mate 040硏究顯示，在經(jīng)索拉非尼治療的晚期 HCC 中，單用納 武利尤單抗的 ORR 為 18.7%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的 ORR 為 33%；中位總生存期（ OS ）分別為 15 個(gè)月（單用納武利尤單抗）和 23 個(gè)月（聯(lián)合用藥）。KEYNOTE-224硏究顯示經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC 中，帕博利珠單抗的ORR為17%,中位OS為13個(gè)月。表1 ICB在晚期HCC療效觀察的部分1/2期試驗(yàn)SauiTETreatmenL (Mo. cf palients)血訶沏b%）TTP/PFSPmQ0&r moMcihoChernp

3、y ln.1.EbKihaueiry el-al1Cr-fleenjietal/ SflqroNivolimab (SO012.5hNRNHia.&lEI-KtioueirK euLaC r-OCfirtzietiSl.- SacgroeralNivolurnab (182)100l.7b刪HRAppr-oxiiritely15eM陀B (4Q)92 5Nftp.713.1Pfnhrlizumib (ld-4)他】產(chǎn)+.9/1.912-9巴 020Camrelizumab (217)72.SNR/2.113.BGirnhiri白toi therapy tr旳倉(cāng)el an,1120117Dli怕

4、lumab * QJ4M兇irnu附旗臨)75.0刃NRNiDiimab + ipillrnurriab汕IMR/NH12.5-22.fial. 1019AtezoUzumati * bevcizumab0N/7.317.1LKVt SI.12019Atezolizumati * bevacizmnnan水EUjimm 理J020 vi 17HR/5.6VS3.4；WO.55 tmCL 04D-0.74; P= .G1NR2019Pwbroliiumnb - ltratiilj (67)呂52.2dL1J9/9.720.41020Nlvoiufniib * ubiwntilnib S-ENhl

5、機(jī)36昨53詳軸14vs JP朋越.4時(shí)HR苗JB21.5 us 晰niYc.iBrab + ipilimiiEHb * Giliaz=intiitS-miate （3Sii縮寫：NR,未報(bào)告；ORR，總體緩解率；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展 生存期；TTP，出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。a僅包括樣本量35例以上的試驗(yàn)；b根 據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST ）版本1.1.16;c具有3種不同給藥方案 的三臂；d根據(jù)修改后的RECIST。盡管1/2期硏究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但納武利尤單抗和帕博利珠單抗在隨后 開(kāi)展的針對(duì)晚期HCC的2項(xiàng)3期隨機(jī)試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)定的主要終點(diǎn)。第 一項(xiàng)是CheckMate 459硏

6、究，其比較了納武利尤單抗和索拉非尼在晚期 HCC中的療效，未達(dá)到預(yù)定的OS主要終點(diǎn)事件。但納武利尤單抗的中位 OS較索拉非尼有所延長(zhǎng)（16.4 vs. 14.7個(gè)月）；納武利尤單抗的ORR是 索拉非尼的2倍（15% vs. 7%）,且4%的納武利尤單抗患者完全緩解; 納武利尤單抗的安全性和生活質(zhì)量也明顯高于索拉非尼。另一項(xiàng)是KEYNOTE-240硏究，其在經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者中 比較了帕博利珠單抗與安慰劑的療效也未達(dá)到預(yù)定的OS主要終點(diǎn)事件。 結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的OS長(zhǎng)于安慰劑組（13.9 vs. 10.6個(gè)月；HR=0.78; P = 0.02）,中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS ）

7、為 3.0 vs. 2.8 個(gè)月（HR , 0.78; P = 0.02 ）；與安慰劑相比，帕博利珠單抗具有良好的耐受性且能 改善ORR（ 18.3% vs. 4.4%）。KEYNOTE-394為正在進(jìn)行的針對(duì)亞洲 患者的3期臨床試驗(yàn)，旨在比較帕博利珠單抗和安慰劑在經(jīng)索拉非尼治療 的晚期HCC患者中的療效。ICB單藥治療的失敗提示其可能需要聯(lián)用其他藥物以增強(qiáng)其療效。在一項(xiàng) 3期試驗(yàn)中，阿替利珠單抗（抗PD-L1抗體）聯(lián)用貝伐珠單抗（抗VEGF 抗體）的中位OS （不可估計(jì)vs. 13.2個(gè)月；HR=0.58 ;P 0.001 ）和PFS（6.8 vs. 4.3個(gè)月；HR=0.59; P 0.0

8、01 ）均明顯優(yōu)于索拉非尼（表2）; 聯(lián)合治療組的安全性也更好，治療相關(guān)的3、4級(jí)不良事件更少。表2 ICB在晚期HCC療效觀察的部分3期試驗(yàn)pril#MP-1 時(shí)r旳 MilreHH5DPF5iEbMTfelT肚內(nèi)址白：.italunH缸*也詢r(jià)riiurFkH.irwTin駅川 11 Jdi4：ChMbN4.gl!HiiJuTUDLI rt BS |0.7 L.a2：J.73.taD5riT%|R0STvL 1)FHD Et 5lL,n 曲HJt州筑渕門啊D 03W臨吩的倔Ly1 LKm冰応1吧bEEE訊IjJMi昭咻SbCMd-IlKfiin it ilj3 泗口竝衍rrirninmat

9、i 用)n eta血皿引XDw LOAmoAiJ-Li (Dll5L 4l|.D n 2上Fg旳相應(yīng)dDJ第）3fi.Mn + (HrSTrl J；:泊.朋wvTS%縮寫：HR,危險(xiǎn)比；mRECIST，修改后的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；NE,未估計(jì)；NR,未報(bào)告；ORR，總體緩解率；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展 生存期；RECIST v1.1 ,實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版；TRAE，治療相 關(guān)的不良事件；TTP，出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。上述數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療可以提高免疫療法在 HCC 中的療效，但哪種組 合對(duì) HCC 最優(yōu)仍有待進(jìn)一步研究觀察。目前亟需尋找預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物 來(lái)對(duì)患者進(jìn)行選擇。治療反應(yīng)的

10、潛在預(yù)測(cè)因子基于生物標(biāo)記物的患者選擇有助于最大程度地發(fā)揮免疫治療的療效，并減 少可能無(wú)法從ICB獲益甚至受到傷害的患者。目前硏究提出了幾種潛在的 生物標(biāo)志物，包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和特定基因組的改變。在非小細(xì)胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表達(dá)通常用于患者分層。但在HCC 中，腫瘤組織的PD-L1表達(dá)(臨界值1%)對(duì)納武利尤單抗或帕博利珠單 抗的反應(yīng)無(wú)預(yù)測(cè)作用。在部分患者中，聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)與對(duì)帕博利珠 單抗的反應(yīng)和 PFS 相關(guān)。高 TMB 和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能增加 ICB 反應(yīng)的可能性。在 HCC 中， TMB 普遍較低，目前的硏究數(shù)據(jù)不支持其作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)

11、ICB 反 應(yīng)。同樣，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在HCC中比較少見(jiàn)。有硏究提出Wnt/p-catenin信號(hào)可作為免疫療法耐藥性的潛在生物標(biāo)志 物，但尚需前瞻性硏究證實(shí)。綜上所述，基于生物標(biāo)志物選擇患者給予ICB治療可能會(huì)增加持久緩解率 的可能性，但尚無(wú)確定的生物標(biāo)志物應(yīng)用于HCC。根據(jù)目前的臨床證據(jù)， 結(jié)合多個(gè)因素（遺傳和微環(huán)境）的預(yù)測(cè)模型可能比單個(gè)生物標(biāo)志物更能預(yù) 測(cè)免疫療法的反應(yīng)性。腫瘤微環(huán)境（TME）TME中幾種免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞直接或間接協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫性。腫瘤浸潤(rùn) 的CD4+和CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為介導(dǎo)了 ICB的反應(yīng)。此外，自然 殺傷細(xì)胞具有直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，并且還有助于抗腫瘤免疫

12、性。腫 瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞和異常的血管系統(tǒng)阻礙了免疫效應(yīng)細(xì)胞的運(yùn)輸，同時(shí)促 進(jìn)了免疫抑制細(xì)胞的募集。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM ）的“1表型具有 抗腫瘤活性，而M2表型則有免疫抑制和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。癌癥相關(guān) 的成纖維細(xì)胞通過(guò)抑制T細(xì)胞功能和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌來(lái)促進(jìn)免疫抑制。上述每一個(gè)成分都可能成為免疫抑制性 TME 的潛在靶標(biāo)。本文重點(diǎn)討論 兩種HCC特有的免疫抑制途徑，即VEGF和TGF-p信號(hào)途徑。01靶向VEGF 途徑HCC 是一種高度血管化的腫瘤，目前的研究結(jié)果支持 VEGF 途徑介導(dǎo)了HCC的進(jìn)展。除促進(jìn)血管生成外，VEGF還可以直接影響髓樣和淋巴系免 疫細(xì)胞；在不同類型腫瘤中促進(jìn)免

13、疫逃逸；直接和間接抑制細(xì)胞毒性T淋 巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，并增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)。抑制VEGF后不僅影響血管系統(tǒng)，還影響HCC的免疫性TME，但目前硏 究結(jié)論不一。另一方面， VEGF 治療引起的血管過(guò)度修剪可增加腫瘤缺氧 并通過(guò)促進(jìn)免疫抑制來(lái)抵消這些作用。此外，抗血管作用可影響藥物向腫 瘤的遞送，因此可能降低抗VEGF藥物本身或聯(lián)用的ICB的療效。合理劑量的抗VEGF藥物可以使功能異常的腫瘤血管正常化，而非引起過(guò) 度的血管修剪，并可以改善腫瘤灌注，減輕腫瘤缺氧及增加全身治療藥物 的輸送，該觀點(diǎn)得到越來(lái)越多臨床數(shù)據(jù)的支持。當(dāng)通過(guò)CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞引起免疫應(yīng)答時(shí)，ICB本

14、身可能使血管結(jié) 構(gòu)和功能正?；４送?，低、血管正?；瘎┝康目筕EGF藥物聯(lián)合免疫治 療在臨床前和臨床試驗(yàn)中均顯示出療效。目前有幾項(xiàng)試驗(yàn)正在觀察抗VEGF聯(lián)合ICB在HCC中的療效(表3)。 最近報(bào)道的IMbrave150 3期硏究中，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗較索 拉非尼單藥治療更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，該方案目前正在 另一項(xiàng)3期硏究(IMbrave050 )中作為切除或局部消融后的輔助治療措 施。此外，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗目前正在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)， 數(shù)據(jù)即將出爐。綜上所述，抗VEGF/VEGFR療法在靶向HCC免疫性TME的作用得到證 實(shí)。多酪氨酸激酶抑制劑(mTKI)

15、的療效可能取決于劑量和藥物。最新的 臨床數(shù)據(jù)支持使用低、血管正?；瘎┝康目筕EGF藥物，但在HCC中仍 需大型硏究進(jìn)一步證實(shí)。盡管存在機(jī)制上的復(fù)雜性，但鑒于抗VEGF聯(lián)合 ICB是HCC的新治療標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)的治療方法仍需在這種新的治療方法上 進(jìn)行改進(jìn)。表3正在進(jìn)行的抗VEGF ( R )靶向療法聯(lián)合ICB在HCC療效觀察的研Drug 血門血riim)問(wèn)価片ictlirrgPrimary rnrlpoiittPtumary ctmplrfiniLlinicjATiiials.g irlcnrtiiFirrM：tjOliiuii i；ih (PD- LI irtrtbj 5 - si.llJl.fr

16、Kl)KsorifenlbTKpiiwcPT$JOS6 202CNCTQ17551wftCt durwlLmat (TD-_lmAbj bevac zumab(MGFmit)v4TACE*pbO$kitiKE intrnrediateEFfSCU2O21NUM和SS5嚴(yán)吃陽(yáng)叩測(cè)：1-iAJi) +沖腫論(TKI) d mfenib (flK )FliiTiK Irrfltvriltf F(lQ5, PF5QJ 恥21MCTmPIS吐羽薩1Durvaflumab (Ft?- LL rrAb) +/ beMa-iijumajiVEGr iiiAbJiv&ipljtfjlx*FUiaee 3P ea

17、rt adjuvanttRFSQ22O22NrojB47afi?PrembjoliZLi!ihi(PD-l mAft； 図阿州b (TKI)肝 lenualmibifTKl)Fte?E 3raifrarKe(i時(shí)沖9卻22NCT0371J59護(hù)tczolizLimnbtPD-Ll mAb) * bevatisumab 弭bG卜 inAb) Xtlw? *11肩 il 鼻吃電Mhost 3. carty adjuvantIRFSQi 2但 3NCl04LO2ffiflNhM：lii-ii4) * pilin iLiivirib邛 如心山山奸戰(zhàn)抽工譏卜Flursf(電 dk?Q3 2021Nrvc

18、lunii3-1 mAUj + bentinib (TKQvs IriWdTi 門 il? ITKlj阿 use 打3, advancedMNC104044651stSfliHiiimab (FQ-i mAh) 回沖5 (vt-Gr 祕(mì)帕 v$ soraferilb (IK )FliiKC 才3, iOwaiiCttJQ$. ORE加曲沖NCTU379W 護(hù)1*iarrfEJZunut! * apaimrib or FOLFOX4 ar 菲HtiXE 2SaletyC112O18ncrojoszBfis5inti山in曲(PD-i rnftb) 陸ke 兀 mdhwrKEtlWTD.ORRQ2

19、M2CTlpaliiiTubCPD-l rn前D) (總rwatlE口 (TKI? + tie：herap)-Phase Jr5rned-rria$ PF5Q4WQNCTQJUlplJHNrvcIunetiS-lmA!) + Lffwtinib (TKI)PlKHt?. aanred朋R, saFetjfQ3 2ft21NCTO304L2O1tj4tez0llzunb(PD-Ll出 bvaclzunnati fVEGfmAb)Ffue SriVvanredOTJRQ4021NCTOLt&OlJHiM 匚 i- Camreliziinat? (PD 1 nr Ah +b(T1)F1Khc2f a

20、idant cdWJRQMffliNCT04191K9口HHIm曲(PD-1 m呦 t ifivaUnitifrKI)Ph曲E 2神財(cái)XFdMil?Qi2022NCTQJ-QiiaWSTACE 亠 diiiMalLrna|(FD-_l fliAb + bCWtitu 吋紡 WGF rnAb)Hh囲 E 2r iirirediate 訝曲 仙 dwpii唇閒口 PFSQ4 2f22NCTQJ93?E3OWCarrs eJzuiiul: (Pfl-1 nAb) * -apti(PD-U riAb) tMMrnft(TKI)l=h*p 1/2.関理 ncKl犧憧丹Q3 2021hKTIB刃師1產(chǎn)Hi

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22、bfilM * regorJfmib (IKI?1. advancedSafety0臨ncros3472gia,5NW lu 如旳 n-1 mADJ + CdlMUtlHKI 1m珈 Leai-fy i邸訥u時(shí)mSolely. connuieitDn32022NUM卻叭縮寫：DOR，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；FOLFOX4，氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑;GEMOX ，吉西他濱和奧沙利鉑； HAIC ，肝動(dòng)脈輸液化療； mAb ，單克 隆抗體；MTD，最大耐受劑量;ORR，總體緩解率；OS，總生存率；PD-1, 程序性細(xì)胞死亡蛋白1 ； PD-L1，程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1 ； PFS，無(wú)進(jìn) 展生存期；Q,季

23、度；RFS，無(wú)復(fù)發(fā)生存期；TACE，經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞；TKI， 酪氨酸激酶抑制劑；VEGF（R），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（受體）。02靶向TGF-P途徑TGF-p途徑在肝臟組織中具有復(fù)雜的功能，與HCC的發(fā)生密切相關(guān)。TGF- B在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用，而TME的幾個(gè)成分（包括成纖維細(xì) 胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分）可能介導(dǎo)了該功能。此外，TGF-p還可 以調(diào)節(jié)腫瘤的免疫逃逸；其促纖維化作用可以間接地促進(jìn)免疫抑制；它還 與免疫治療的耐藥性有關(guān)。綜上所述，抑制TGF-p可能會(huì)重組TME以增強(qiáng)ICB療效，尤其是在TGF- p信號(hào)被激活的HCC中。一項(xiàng)2期試驗(yàn)觀察了 TGF-p受體1激酶抑制劑 ga

24、lunisertib 單用或與索拉非尼聯(lián)用在晚期 HCC 中的療效，結(jié)果顯示出 可以接受的安全性和延長(zhǎng)了生存期，尤其是循環(huán) TGF-p下降的患者。galunisertib聯(lián)合納武利尤單抗目前作為二線治療在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中正在 進(jìn)行硏究。此外，一項(xiàng)1期硏究正在觀察NIS793 （抗TGF-p抗體）聯(lián)合 spartalizumab （抗PD-1抗體）在包括HCC在內(nèi)的晚期癌癥患者中的療 效。除了直接靶向TGF-B外，TGF-B活性的下調(diào)還可以通過(guò)血管緊張素 II （Angll） / Angll I型受體（AT1R ）抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。阻斷Angll / AT1R 信號(hào)傳導(dǎo)除了降低TGF-p的表達(dá)外，還可以