非阿爾茨海默病癡課件

1、 非阿爾茨海默病癡呆臨床診斷宿州市立醫(yī)院 鐘平定義 非阿爾茨海默病癡呆(non-Alzheimersdementia，NAD)是指除阿爾茨海默病(AD)以外其他類型癡呆的總稱，病因包括血管性癡呆(VaD)、神經(jīng)變性病癡呆以及繼發(fā)于其他疾病的癡呆。相對(duì)于AD而言，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NAD診斷方面的關(guān)注比較少。一、NAD的流行病學(xué)現(xiàn)狀 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，在全球60歲及以上人群中，癡呆的患病率為5-7，2010年全球癡呆患者已高達(dá)3560萬人，其中NAD占癡呆總數(shù)的30-45 。常見NAD包括：VaD、路易體癡呆、額顳葉癡呆和帕金森病癡呆等；少見的NAD包括：正常壓力性腦積水及繼發(fā)于其他疾病(如感染、

2、腫瘤、中毒和代謝性疾病等)的癡呆，占癡呆的5.0-6.4。 還有相當(dāng)一部分NAD，由于與AD并發(fā)而未納入流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中，推測(cè)NAD在癡呆中所占的比重可能更高。VaD是最常見的NAD類型，也是最常見的非變性病癡呆，占癡呆患者的1520，某些地區(qū)或國(guó)家甚至超過20。我國(guó)65歲以上老年人中，癡呆和VaD的患病率分別為5.14和1.50，VaD約占總癡呆患病率的29.2。 路易體癡呆在NAD中第二常見，是僅次于AD的最常見的變性病癡呆，占癡呆的5-10，65歲以上老年人中的患病率為3.6-6.6。帕金森病癡呆約占癡呆的3.6，65歲以上老年人中的患病率約為0.5，由于在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及神經(jīng)病理損

3、害方面與路易體癡呆有很多共同點(diǎn)，有觀點(diǎn)認(rèn)為帕金森病癡呆可能是路易體癡呆疾病譜的一部分。額顳葉癡呆占癡呆的5-10，是早發(fā)性癡呆的主要病因，發(fā)病年齡集中在45-65歲，患病率為1.52.2。二、NAD病因和臨床特征的識(shí)別癡呆的診斷主要根據(jù)家屬或照料者的病史描述、認(rèn)知功能及精神行為癥狀的神經(jīng)心理評(píng)估，以及神經(jīng)生物化學(xué)、神經(jīng)遺傳學(xué)標(biāo)志物和神經(jīng)影像學(xué)的檢測(cè)。研究顯示，NAD診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度大多不超過70，最低的甚至僅10，早期診斷困難重重，尤其是那些起病隱襲、緩慢進(jìn)展的變性病癡呆。NAD早期識(shí)別的重要意義在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)那些可治療的癡呆。這些癡呆多表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆(rapidly progressiv

4、e dementias，RPD)，通常在數(shù)天、數(shù)周(急性)或數(shù)月(亞急性)發(fā)展為癡呆。其可能的病因可歸結(jié)為“VITAMINS”，依次序分別代表血管性(vascular)、感染性(infectious)、中毒和代謝性(toxicmetabolic)、自身免疫性(autoimmune)、轉(zhuǎn)移癌腫瘤(metastasesneoplasm)、醫(yī)源性先天性代謝缺陷(iatrogenicinborn error of metabolism)、神經(jīng)變性(neurodegenemtive)以及系統(tǒng)性癲癇(systemic/seizures)引起的癡呆 這種定位有助于區(qū)分皮質(zhì)性(額顳葉癡呆、AD)，皮質(zhì)下(Va

5、D、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、亨延頓病等)或皮質(zhì)一皮質(zhì)下(路易體癡呆、克雅病、皮質(zhì)基底節(jié)變性)癡呆。此外，全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及識(shí)別非癡呆神經(jīng)癥候群特征，如癲癇樣發(fā)作、發(fā)作性肌陣攣、震顫及局灶性神經(jīng)功能缺失，對(duì)于NAD的臨床診斷和早期快速識(shí)別也具有重要意義，比如，快速進(jìn)展性癡呆中的克雅病可以出現(xiàn)肌痙攣、小腦共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)性失語，并迅速發(fā)展，出現(xiàn)偏癱、癲癇等癥候群?？梢愿鶕?jù)相應(yīng)國(guó)際通用診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各型NAD進(jìn)行鑒別和診斷。如VaD的國(guó)際疾病分類-10標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際學(xué)會(huì)(NINDS-AIREN)標(biāo)準(zhǔn)等，額顳葉癡呆的Neary標(biāo)準(zhǔn)、McKhann標(biāo)準(zhǔn)和Ras

6、covsky標(biāo)準(zhǔn)等。 VaD的認(rèn)知損害呈“斑片狀”、波動(dòng)性進(jìn)展或階梯型惡化，并且有腦血管病變的證據(jù)，且與癡呆有因果關(guān)系； 路易體癡呆的核心表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知障礙、帕金森癥候群以及反復(fù)發(fā)生的視幻覺； 帕金森病癡呆患者主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀、癡呆及神經(jīng)精神癥狀；臨床上兩者很難鑒別，但通常以時(shí)間上發(fā)生的先后順序來加以區(qū)分； 額顳葉癡呆的特點(diǎn)多為首發(fā)精神行為異常、人格改變和進(jìn)展性言語功能障礙，認(rèn)知障礙出現(xiàn)較晚。2腦脊液淀粉樣蛋白42(A42)、tau蛋白標(biāo)志物：其價(jià)值在于能將AD型癡呆從其他癡呆中鑒別出來。在疾病早期，AD患者腦脊液A42下降，總tau及磷酸化tau上升；路易體癡呆患者腦脊液A42降低，

7、tau正常；VaD患者腦脊液A42正常，總tau及磷酸化tau蛋白水平升高，但低于AD；額顳葉癡呆中腦脊液A42及tau蛋白水平則介于正常和AD之間，總tauA1-42的比例低于AD。此外，VaD腦脊液乙酰膽堿降低而膽堿水平明顯升高，AD患者兩者均降低，有助于兩者間早期識(shí)別。而皮質(zhì)下缺血性血管病患者血清膽紅素降低和尿酸水平增高與認(rèn)知損害有一定相關(guān)性，血清尿酸與認(rèn)知損害之間的關(guān)系與白質(zhì)疏松程度密切相關(guān)。腦脊液14-3-3蛋白陽性對(duì)克雅病診斷具有一定幫助。檢測(cè)神經(jīng)特異度烯醇化酶和總tau蛋白是判定神經(jīng)元損傷丟失的標(biāo)志物，有助于判定疾病的進(jìn)展速度。3分子遺傳學(xué)標(biāo)志物： 隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，與N

8、AD相關(guān)的基因逐漸被發(fā)現(xiàn)。 Synuclein基因、tau基因、Parkin基因等突變與路易體癡呆、帕金森病癡呆相關(guān)，而與額顳葉癡呆發(fā)病相關(guān)的基因包括：MAPT、PGRN、C9ORF72、VCP、CHMP2B、TDP-43、FUS；與腦血管病變相關(guān)的基因，如Notch 3基因的框移突變導(dǎo)致伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病綜合征，載脂蛋白E(ApoE)2和ApoE2等位基因增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，ApoE4等位基因也是腦淀粉樣血管病變相關(guān)基因。從基因方面去尋找NAD的生物學(xué)標(biāo)志物可能是新的選擇。SPECT和PET成像技術(shù)能直接反映腦組織葡萄糖代謝分布特征，對(duì)NAD的早期診斷有較高的

9、實(shí)用價(jià)值。SPECT顯示不同腦區(qū)代謝特點(diǎn)可以早期鑒別AD、帕金森病癡呆及額顳葉癡呆，結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的顯像對(duì)路易體癡呆早期診斷更具敏感性及特異性。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDGPET)在早期識(shí)別癡呆方面比SPECT更靈敏，額顳葉癡呆病程早期代謝障礙首先累及額葉，隨病情發(fā)展相繼累及頂葉、前顳葉，但仍以額葉最嚴(yán)重，尤其是左側(cè)額葉；而帕金森病癡呆及VaD則顯示廣泛或多部位腦區(qū)代謝下降，這些特征不同于AD患者，其主要為顳頂葉代謝下降，而運(yùn)動(dòng)感覺及視覺腦區(qū)相對(duì)保留。四、關(guān)注NAD的臨床診斷思路診斷NAD需要進(jìn)行綜合分析和考量。需要有一條清晰的癡呆診斷的思路：首先根據(jù)癡呆的定義和

10、診斷標(biāo)準(zhǔn)明確是否為癡呆；其次，逐步確定癡呆的類型(病因診斷)。臨床醫(yī)生需要結(jié)合患者認(rèn)知障礙起病形式、各認(rèn)知域和精神行為損害的先后順序、病程發(fā)展特點(diǎn)以及既往病史和體格檢查提供的線索，對(duì)癡呆的病因做出初步判斷；然后選擇合適的輔助檢查(血清學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)、異?；虻姆治黾吧窠?jīng)影像學(xué)檢測(cè))，最終確定癡呆綜合征的病因；此外，綜合分析評(píng)估患者的非癡呆癥候群特點(diǎn)對(duì)幫助某些特殊類型的NAD的診斷是必要的。額顳葉變性專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組額顳葉變性專家共識(shí)撰寫組一、概述額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)的臨床表現(xiàn)為額顳葉癡呆(fro

11、ntotemporal dementia，F(xiàn)TD)，是一組以進(jìn)行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和語言損害為主要特征的癡呆癥候群，其病理特征為選擇性的額葉和(或)顳葉進(jìn)行性萎縮。FTLD的病因尚未明確，其在臨床、病理和遺傳方面具有異質(zhì)性。目前關(guān)于FTLD的全球流行病學(xué)研究并不多，我國(guó)尚無FTLD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。西方國(guó)家的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)TLD發(fā)病年齡為4080歲，以4564歲發(fā)病最為常見。歐美國(guó)家FTLD的發(fā)病率為每年(2.74.0)10萬人。在4564歲人群中，患病率為(1522)10萬人。FTLD是早發(fā)型癡呆的主要原因之一，在由神經(jīng)變性導(dǎo)致的癡呆中，F(xiàn)TLD為第3位原因，僅次于阿爾茨海默病(AD)

12、和路易體癡呆。男性和女性的FTLD患病率相當(dāng)。FTLD患者的平均生存期為6.611.0年。早期診斷及早期干預(yù)可顯著改善FFLD患者的預(yù)后。本專家共識(shí)主要參照歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(European Federation of the Neurological Societies)指南、國(guó)際行為變異型額顳葉癡呆標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟(International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium)公布的標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)FTLD的臨床分型、診斷、評(píng)估及管理進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以期對(duì)臨床醫(yī)師起到指導(dǎo)作用。根據(jù)臨床特征，目前國(guó)際上將FTLD分為3種主

13、要的臨床亞型：行為變異型額顳葉癡呆(behavioral variant of frontotemporal dementia，bvFTD)、SD和PNFA。其中SD和PNFA可歸為原發(fā)性進(jìn)行性失語(primary progressive aphasia，PPA)。此外，在臨床、病理和遺傳方面，F(xiàn)TLD可與進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)及皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)或相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)等神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙合并存在，這些可作為FTLD的特殊亞型。近年來的組織病理學(xué)和遺傳學(xué)研究已對(duì)FTLD有了更廣泛的了解。FTLD的神經(jīng)病理學(xué)主要包括3種亞型：微管相關(guān)蛋白-tau蛋白

14、(FTLD-TAU)型、TAR DNA結(jié)合蛋白43(FFLD-TDP)型和FUS蛋白(FTLD-FUS)型。此外，還有2種罕見的神經(jīng)病理亞型，一種是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白陰性而泛素陽性的包涵體亞型，名為FTLD-UPS，另一種是無法辨別的包涵體亞型，名為FTLD-ni。研究顯示，F(xiàn)TLD -TDP病理亞型與FTLD、MND和SD臨床分型顯著相關(guān)，F(xiàn)TLD-TAU病理亞型與PSP和CBS臨床分型顯著相關(guān)，bvFTD的病理亞型包括TDP-43型(約50) 、TAU型(約40)、FUS型及其他型(約10)。(一)bvFTDbvFTD是一種以人格、社會(huì)行為和認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特征的臨床

15、綜合征，約占FTLD的50，也是FTLD中病理異質(zhì)性最強(qiáng)、遺傳性最強(qiáng)的亞型。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的行為異常，人際溝通能力和(或)執(zhí)行能力下降，伴情感反應(yīng)缺失、自主神經(jīng)功能減退等。其中，行為異常最為顯著，包括去抑制行為、動(dòng)力缺失、強(qiáng)迫性行為、儀式性行為、刻板運(yùn)動(dòng)和口欲亢進(jìn)等。bvFTD的表現(xiàn)型變化多樣，不同患者的臨床表現(xiàn)差異較大。研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型bvFTD與FTLD、FUS相關(guān)，典型bvFTD與病理亞型的相關(guān)性不明確。bvFFD的臨床表現(xiàn)與其病理分型可能存在相關(guān)性，研究提示伴情感反應(yīng)缺失的患者與FTLD-TDP Typel GRN型相關(guān)。bvFFD主要依靠臨床診斷，目前尚缺乏明確的生物標(biāo)志物。國(guó)際

16、bvFTD標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。見表1。表1 bvFTD的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)I神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變必須存在行為和(或)認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化才符合bvFTD的標(biāo)準(zhǔn)疑似bvFTD必須存在以下行為、認(rèn)知表現(xiàn)(AF)中的至少3項(xiàng)，且為持續(xù)性或復(fù)發(fā)性，而非單一或罕見事件A早期去抑制行為至少存在下列癥狀(A13)中的1個(gè)：A1不恰當(dāng)?shù)纳鐣?huì)行為A2缺乏禮儀或社會(huì)尊嚴(yán)感缺失A3沖動(dòng)魯莽或粗心大意B早期出現(xiàn)冷漠和(或)遲鈍c早期出現(xiàn)缺乏同情、移情至少存在下列癥狀(c1-2)中的1個(gè)：c1對(duì)他人的需求和感覺缺乏反應(yīng)C2缺乏興趣、人際關(guān)系或個(gè)人情感D早期出現(xiàn)持續(xù)性強(qiáng)迫性刻板性行為至少存在下列癥狀(D1-3)中的1個(gè)：D1簡(jiǎn)單重

17、復(fù)的動(dòng)作D2復(fù)雜強(qiáng)迫性、刻板性行為D3刻板語言E口欲亢進(jìn)和飲食習(xí)慣改變至少存在下列癥狀(E1-3)中的1個(gè)：El飲食好惡改變E2飲食過量，煙酒攝入量增加E3異食癖F神經(jīng)心理表現(xiàn)：執(zhí)行障礙合并相對(duì)較輕的記憶及視覺功能障礙至少存在下列癥狀(F1-3)中的1個(gè)：F1執(zhí)行功能障礙F2相對(duì)較輕的情景記憶障礙F3相對(duì)較輕的視覺功能障礙可能為bvFTD必須存在下列所有癥狀(AC)才符合標(biāo)準(zhǔn)A符合疑似bvFTD的標(biāo)準(zhǔn)B生活或社會(huì)功能受損(照料者證據(jù)，或臨床癡呆評(píng)定量表或功能性活動(dòng)問卷評(píng)分的證據(jù))c影像學(xué)表現(xiàn)符合bvFTD至少存在下列(c12)中的1個(gè)：C1 CT或MRI顯示額葉和(或)前顳葉萎縮C2 PET或

18、SPECT顯示額葉和(或)前顳葉低灌注或低代謝病理確診為bvFTD必須存在下列A標(biāo)準(zhǔn)與B或C標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)：A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活體組織檢查或尸體組織檢查有額顳葉變性的組織病理學(xué)證據(jù)c存在已知的致病基因突變V bvFTD的排除標(biāo)準(zhǔn)診斷bvFTD時(shí)下列3項(xiàng)(Ac)均必須為否定；疑似bvFTD診斷時(shí)，c可為肯定A癥狀更有可能是由其他神經(jīng)系統(tǒng)非退行性疾病或內(nèi)科疾病引起B(yǎng)行為異常更符合精神病學(xué)診斷c生物標(biāo)志物強(qiáng)烈提示阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性病變注：*作為一般指南，“早期”指癥狀出現(xiàn)后的3年內(nèi)；bvFTD：行為變異型額顳葉癡呆(二)PPAPPA起病隱匿，其特征是在早期出現(xiàn)顯著的語言

19、障礙(表2)，突出表現(xiàn)為逐漸加重的語言生成、命名、語句組織或詞語理解障礙。失語癥是疾病早期以及體檢時(shí)最顯著的認(rèn)知障礙，之后其他認(rèn)知功能也可受到累及。除了語言相關(guān)的功能(如打電話)外，通常不會(huì)影響其他日常生活功能。PPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：以下3項(xiàng)必須為肯定：最突出的臨床特征是語言障礙；出現(xiàn)由語言障礙引起的相關(guān)日常生活功能受損；失語癥是癥狀出現(xiàn)時(shí)以及疾病早期最顯著的認(rèn)知障礙。且以下4項(xiàng)均為否定：其他非神經(jīng)系統(tǒng)變性或內(nèi)科疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙；精神疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙；疾病早期顯著的情景記憶、視覺記憶或視覺知覺障礙；疾病早期顯著的行為障礙。PPA包括3種亞型：SD、PNFA和logopenic型進(jìn)

20、行性失語。其中SD和PNFA屬FTLD(診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2，3)，logopenic型進(jìn)行性失語未歸類為FFLD，因其病理改變更傾向于AD樣改變，臨床表現(xiàn)以自發(fā)語言中單詞提取困難和語句及短語的復(fù)述能力受損為主，腦萎縮主要累及下頂葉和顳葉。1SD：SD也稱語義變異型PPA，是一種臨床表現(xiàn)較為一致的綜合征。其典型表現(xiàn)為進(jìn)行性流暢性失語，患者呈現(xiàn)嚴(yán)重的失命名，對(duì)口語和書寫的單詞理解受損，言語流暢但內(nèi)容空洞，缺乏詞匯，伴表層失讀(可以按照發(fā)音來讀詞，但不能閱讀拼寫不規(guī)則的詞)和失寫。重癥和晚期患者出現(xiàn)視覺信息處理能力受損(人面失認(rèn)癥和物體失認(rèn)癥)，可出現(xiàn)更廣泛的非語言功能受損。SD的發(fā)病機(jī)制與選擇性、非對(duì)

21、稱性顳葉前下部萎縮有關(guān)，多以左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球顳葉受累為主(左側(cè)型)，而表現(xiàn)為非語言性語義缺陷的患者則以右側(cè)優(yōu)勢(shì)半球顳葉受累為主。右側(cè)型SD較左側(cè)型SD少見，患者主要表現(xiàn)為情景記憶受損，迷路和行為異常如人格改變、移情喪失和強(qiáng)迫行為，其語言缺陷較為少見，語義記憶缺損也限于人物、味道或食物，如人面失認(rèn)癥。發(fā)病3年以上的SD患者，左側(cè)和右側(cè)型的臨床癥狀逐漸開始重疊：左側(cè)型患者開始出現(xiàn)行為癥狀，右側(cè)型患者也會(huì)出現(xiàn)廣泛性語義和語言障礙。SD主要與FTLD-TDP病理型相關(guān)，75的患者TDP-43蛋白為陽性，少數(shù)患者也可有其他病理學(xué)表現(xiàn)，如tau蛋白病變。SD的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。表2 SD的診斷標(biāo)準(zhǔn)I SD的臨床

22、診斷必須同時(shí)具有下列核心特征：1命名障礙2詞匯理解障礙必須具有下列其他診斷特征中的至少3項(xiàng)：1客體的語義知識(shí)障礙(低頻率或低熟悉度的物品尤為明顯)2表層失讀或失寫3復(fù)述功能保留4言語生成(語法或口語)功能保留有影像學(xué)結(jié)果支持的SD的診斷必須同時(shí)具有下列核心特征：1SD的臨床診斷2影像學(xué)檢查顯示以下結(jié)果中的至少一項(xiàng)：a顯著的前顳葉萎縮bSPECT或PET顯示有顯著的前顳葉低灌注或代謝低下具有明確病理證據(jù)的SD應(yīng)符合下列1以及2或3：1SD的臨床診斷2特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學(xué)證據(jù)(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關(guān)的病理改變)3存在已知的致病基因突變注：SD：語

23、義性癡呆；FTLD-TAU：額顳葉變性一微管相關(guān)蛋白-tau蛋白；FTLD-TDP：額顳葉變性-TAR DNA結(jié)合蛋白43，表3同2PNFA：PNFA也稱非流暢性語法錯(cuò)亂性變異型PPA，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性非流暢性自發(fā)語言障礙，包括以語法詞使用不正確或省略為特征的語法障礙，以發(fā)音為基礎(chǔ)的語音障礙和命名性失語。病理表現(xiàn)多為左半球大腦前外側(cè)裂周圍的皮質(zhì)萎縮(前部型)。70的PNFA與FTD-TAU病理型顯著相關(guān)。PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。表3 PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)I PNFA的l臨床診斷至少具有下列核心特征之一：1語言生成中的語法缺失2說話費(fèi)力、斷斷續(xù)續(xù)、帶有不一致的語音錯(cuò)誤和失真(言語失用)至少具有下

24、列其他特征中的2個(gè)及以上：1對(duì)語法較復(fù)雜句子的理解障礙2對(duì)詞匯的理解保留3對(duì)客體的語義知識(shí)保留有影像學(xué)檢查支持的PNFA的診斷應(yīng)具有下列2項(xiàng)：1符合PNFA的臨床診斷2影像學(xué)檢查必須至少具有以下1個(gè)及以上：aMRI顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉萎縮bSPECT或PET顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉低灌注或代謝低下具有明確病理證據(jù)的PNFA應(yīng)符合下列1以及2或31符合PNFA的臨床診斷2特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學(xué)證據(jù)(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關(guān)的病理改變)3存在已知的致病基因突變注：PNFA：進(jìn)行性非流利性失語(三)合并神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙的FTLD相關(guān)疾病1

25、PSP：PSP是一種由tau蛋白病變引起的臨床綜合征，表現(xiàn)為帕金森樣癥候群、垂直凝視障礙、姿勢(shì)不穩(wěn)和癡呆，40的患者表現(xiàn)有對(duì)稱性肢體失用。美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)已發(fā)布了PSP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)患者于確診后34年內(nèi)即失去自理能力。PSP患者的額葉執(zhí)行功能障礙出現(xiàn)較早且較為普遍，非言語推理能力和言語流暢性受損嚴(yán)重，舉詞流暢性受損程度較語義流暢性更明顯；記憶功能通常僅輕度受損，表現(xiàn)為自由回憶能力受損，但再識(shí)記憶功能保持正常；人格改變和行為異常的表現(xiàn)常呈多樣化。PSP與FTLD-T

26、AU病理亞型顯著相關(guān)。2CBS：CBS為進(jìn)行性病程，臨床表現(xiàn)為肢體非對(duì)稱性強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)不能。半數(shù)以上患者的病程中可出現(xiàn)姿勢(shì)性和運(yùn)動(dòng)性震顫、肢體肌張力異常、局部反射性肌陣攣、姿勢(shì)不穩(wěn)、跌倒發(fā)作、異己手綜合征、錐體束征、眼球眼瞼運(yùn)動(dòng)障礙及構(gòu)音障礙等表現(xiàn)。多數(shù)患者在疾病晚期出現(xiàn)癡呆。CBS同樣與FTLD-TAU病理亞型顯著相關(guān)。3FTLD-MND：約10一15的FTLD患者同時(shí)ALS ，C90RF72基因相關(guān)性FTLD的顯著特征是伴有ALS。ALS是以選擇性上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失為特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為延髓支配肌肉、四肢及軀干肌肉萎縮無力，甚至呼吸肌麻痹。C90RF72基

27、因中的非編碼GGGGCC六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增與FTLDALS家族成員是否發(fā)病顯著相關(guān)。近期研究顯示，C90RF72基因突變與額葉萎縮(伴前顳葉、頂葉和小腦受累)的影像學(xué)表征相關(guān)。FTLD-MND主要與FTLD-TDP病理亞型相關(guān)。三、臨床評(píng)估準(zhǔn)確的診斷是開展臨床管理和實(shí)現(xiàn)最佳預(yù)后的前提(圖1)。首先應(yīng)從仔細(xì)詢問病史開始，臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注患者的精神行為、認(rèn)知功能和語言功能等。(一)一般臨床資料收集病史采集應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者受損的認(rèn)知領(lǐng)域、疾病所處的階段、日常生活能力的受損情況及疾病相關(guān)的非認(rèn)知癥狀。另外，既往史、合并癥和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查對(duì)鑒別FTLD和其他類型癡呆具

28、有十分重要的意義。(二)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估FTLD患者的認(rèn)知功能評(píng)估可針對(duì)執(zhí)行能力、注意力、語言、社會(huì)認(rèn)知功能(包括精神行為)、學(xué)習(xí)記憶及視空間覺等作為神經(jīng)科臨床醫(yī)師，必須了解并掌握一些常見的、用于初步篩查FTLD的評(píng)估量表，如簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)估量表、額葉評(píng)估測(cè)驗(yàn)和劍橋認(rèn)知功能評(píng)估量表等。而從事認(rèn)知障礙臨床診斷的醫(yī)師還必須了解不同認(rèn)知領(lǐng)域的常用測(cè)驗(yàn)，如執(zhí)行功能評(píng)估可選用Stroop色詞測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)；語言功能評(píng)估可選擇波士頓命名測(cè)驗(yàn)、舉詞流暢性測(cè)驗(yàn)；情景記憶測(cè)試可選用聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、視覺再生測(cè)驗(yàn)。精神行為癥狀評(píng)估可選用神經(jīng)精神癥狀量表、額葉行為量表和額葉行為評(píng)分。進(jìn)行評(píng)估。神經(jīng)精神癥狀量表是多數(shù)

29、臨床研究常用的評(píng)估工具，但證據(jù)顯示神經(jīng)精神癥狀量表評(píng)分不能有效地反映FTLD臨床癥狀的顯著改變，而額葉行為量表則更為敏感有效，適合對(duì)FTLD進(jìn)行評(píng)估。最近一項(xiàng)應(yīng)用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試鑒別b3LD和AD患者的研究表明，逐步應(yīng)用舉詞流暢性測(cè)驗(yàn)、波士頓命名測(cè)驗(yàn)及延遲回憶測(cè)驗(yàn)可有效鑒別FTLD和AD，診斷FTLD的敏感度為64，其特異度和精確度分別為95.5和88.6。同時(shí)，該研究表明神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)不能FTLD-TAU和FTLD-uniquitin(屬于FTLP-TDP)這2個(gè)FTLD病理亞型。從事FTLD研究的醫(yī)師還應(yīng)該了解并盡可能掌握以下神經(jīng)心理組合測(cè)試(參考國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)相關(guān)資料)：Benson復(fù)

30、雜圖片模仿和延遲回憶、語音流暢性測(cè)試、(規(guī)則不規(guī)則)詞匯閱讀測(cè)試、語義型詞匯圖片匹配測(cè)試、語義關(guān)聯(lián)測(cè)試、西北字謎測(cè)試(簡(jiǎn)表)、復(fù)述句子測(cè)試、名詞與動(dòng)詞命名測(cè)試、閱讀句子測(cè)試以及社交規(guī)范問卷、社交行為觀察量表、行為抑制量表、人際反應(yīng)指數(shù)和自我監(jiān)測(cè)量表修訂版等。(三)神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估額葉和顳葉萎縮是FTLD的典型影像學(xué)表現(xiàn)，是診斷FTLD的支持證據(jù)。但缺乏上述表現(xiàn)并不能排除FTLD。bvFTLD患者右側(cè)額葉和顳葉萎縮非對(duì)稱分布，而PPA的特點(diǎn)則為左側(cè)顳枕葉非對(duì)稱性萎縮。SD患者早期萎縮局限于左側(cè)顳極，隨病情進(jìn)展，可累及右側(cè)顳極、左側(cè)額葉和頂葉皮質(zhì)。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)腦灌注成像中

31、的99mTc HM-PAO分布情況及氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)成像可反映局部代謝活動(dòng)和腦血流。腦血管病變和腦退行性病變中常呈低灌注和低代謝表現(xiàn)。采用三維立體分析方法可提高診斷的敏感度和特異度。SPECT及PET灌注和代謝成像技術(shù)在FTLD診斷中也有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用價(jià)值，其識(shí)別典型病變區(qū)域的敏感度達(dá)90以上，與臨床診斷的高特異度相互補(bǔ)充可提高診斷的準(zhǔn)確性，并且可用于鑒別不同F(xiàn)TLD的語言變異。目前臨床上常用的匹茲堡復(fù)合物B等分子影像技術(shù)在FTLD患者腦顯像中不具病理特征性，大部分FTLD患者沒有匹茲堡復(fù)合物B滯留。這些技術(shù)也可用于鑒別不同F(xiàn)TLD的語言變異。近期研究顯示，磁共振彌散張量成像(DTI)有助于鑒別AD和FTLD(均經(jīng)腦脊液生物學(xué)指標(biāo)或尸檢確診)。此外，一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示白質(zhì)和灰質(zhì)DTI擴(kuò)散系數(shù)的改變可鑒別不同類型的FTLD：bvFTD患者雙側(cè)額葉和顳葉的灰質(zhì)平均擴(kuò)散率增加，灰質(zhì)丟失，而且連接這些區(qū)域的白質(zhì)束擴(kuò)散系數(shù)存在異常；SD患者左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球顳葉灰質(zhì)丟失，平均擴(kuò)散率增加，下縱束及鉤束的擴(kuò)散系數(shù)異常；在PNFA患者中發(fā)現(xiàn)左下額葉、島葉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)丟失和平均擴(kuò)散率增加，上縱束擴(kuò)散系數(shù)異常。四、患者管理(一)