抑郁癥神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其課件

抑郁癥神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其抑郁癥神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其抑郁癥神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其

歷史歷史（1）研究時代：★黑膽汁淤積★粘液淤積影響腦功能歷史（2）現(xiàn)代抑郁癥生物學(xué)的病因?qū)W說：40年★腦內(nèi)缺乏去甲腎上腺素：20世紀60年代★實驗室技術(shù)水平的不斷提高新發(fā)現(xiàn)★分子生物學(xué)和電腦影像技術(shù)抑郁癥本質(zhì)的認識及治療探索。

神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述神經(jīng)遞質(zhì)的研究是從外周神經(jīng)開始：★1869年首次發(fā)現(xiàn)毒蕈堿對心臟的抑制作用并與刺激迷走神經(jīng)的作用相似?！?921年有人證實刺激迷走神經(jīng)所產(chǎn)生的神經(jīng)活性物質(zhì)是乙酰膽堿()建立了神經(jīng)遞質(zhì)概念概述（1）概述（2）激素、神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的概念及其相互作用：★激素()∶腺細胞分泌的化學(xué)物質(zhì)，通過血流對遠隔的部位(靶器官)起作用?！锷窠?jīng)遞質(zhì)()∶神經(jīng)遞質(zhì)的‘公認’標準∶5條概述（3）神經(jīng)遞質(zhì)的‘公認’標準：5條★包含在神經(jīng)元內(nèi)★為神經(jīng)元所合成★在神經(jīng)元去極化時釋放★生理作用在神經(jīng)元★對突觸后神經(jīng)元的作用效果與釋放遞質(zhì)的神經(jīng)元功能相同神經(jīng)細胞模式圖突觸模式圖突觸模式圖概述（4）神經(jīng)激素()∶★部分神經(jīng)細胞能合成及分泌的一些肽物質(zhì)血流遠距離的靶器官★其在生理學(xué)性質(zhì)上類似于神經(jīng)元,故稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌細胞”，其所分泌的神經(jīng)肽稱為神經(jīng)激素()★促腎上腺皮質(zhì)釋放素（）：丘腦下部分泌垂體門靜脈垂體細胞（靶器官）分泌。神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)路

圖概述（5）調(diào)質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)：調(diào)質(zhì)()分為兩種★一般調(diào)質(zhì)：由神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影響神經(jīng)細胞的興奮性?！锷窠?jīng)調(diào)質(zhì)：由突觸或接頭部位釋放出來,其作用不同于神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性直接改變神經(jīng)細胞的膜電位,而是影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用。概述（6）信使★第一信使：神經(jīng)遞質(zhì)★第二信使：神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合產(chǎn)生的中間物質(zhì)（：環(huán)腺苷酸；：環(huán)鳥苷酸）生理效應(yīng)。第二信使屬于神經(jīng)介質(zhì)()。第二信使系統(tǒng)概述（7）信使★第三信使()∶為磷蛋白。由去磷蛋白經(jīng)蛋白激酶的作用而產(chǎn)生磷酸蛋白，其產(chǎn)生受第二信使控制。★第三信使作用于離子通道，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，也影響基因表達的調(diào)節(jié),從而產(chǎn)生各種不同的生理作用?；虮磉_模式圖基因表達模式圖

中樞神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)（1）去甲腎上腺素()★的生物合成∶酪氨酸多巴()多巴胺()（能神經(jīng)元內(nèi)：）?！锏拇x：75～95%由突觸前膜再攝取()進入囊泡?！锏拇x酶：，。外周組織：為主；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：為主酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺-羥化酶神經(jīng)遞質(zhì)（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)能受體及其功能★腎上腺素能受體分為型及型?！?腎上腺能系統(tǒng)與精神藥物副反應(yīng)有關(guān)：▲α1姿勢性低血壓或鎮(zhèn)靜作用。▲α2抑制性神經(jīng)元↑中樞交感神經(jīng)沖動傳出↓血壓↓★型受體激動的效應(yīng)則相反。阻滯激動神經(jīng)遞質(zhì)（3）多巴胺()★生物合成：酪氨酸多巴()多巴胺()。腦內(nèi)及分布并不一致即是的前體,又是獨立的神經(jīng)遞質(zhì)。但能神經(jīng)元中不含有DH?！锷锎x：經(jīng)及的作用，最終生成高香草酸()排出體外。酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶神經(jīng)遞質(zhì)（4）多巴胺()★受體：受體分為四亞型D1、D2、D3及D4;另外又將其分為D1型受體：D1及D4；及D2型受體：D2、D3?！顳1型受體與腺苷基環(huán)化酶()偶聯(lián),使升高?！顳2型受體與不相偶聯(lián),能使減少神經(jīng)遞質(zhì)（5）D2受體的功能★與嘔吐、旋轉(zhuǎn)活動，鎮(zhèn)定有密切關(guān)系★與催乳素()分泌良好相關(guān)?！颷3H]—示蹤法∶紋狀體內(nèi)有受體,結(jié)節(jié)—漏斗通路中的可促使下丘腦分泌多種神經(jīng)激素★氯丙嗪阻斷該通路受體下丘腦催乳素釋放抑制因子()↓的釋出↑★有人認為本身就是神經(jīng)遞質(zhì)（6）腦內(nèi)受體功能：★與軀體運動功能有密切關(guān)系，黑質(zhì)—紋狀體系統(tǒng)與軀體的運動的協(xié)調(diào)有密切關(guān)系，當(dāng)受體受阻斷則出現(xiàn)錐體外系綜合征?！锱c行為、精神活動、情緒活動有關(guān)?！锵虑鹉X神經(jīng)元對垂體的內(nèi)分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌具有控制作用神經(jīng)遞質(zhì)（7）5-羥色胺(5)★5生物合成：色氨酸5-羥色氨酸(5)5?！?代謝：▲突觸間隙中的5部分被再攝取重新儲存于囊泡中,▲部分遇而降解。其最終產(chǎn)物是5-羥吲哚乙酸(5)色氨酸-羥化酶脫羧神經(jīng)遞質(zhì)（8）5受體及其功能∶★5受體有許多亞型,至今發(fā)現(xiàn)至少有14個亞型★在十年以前,5受體只發(fā)現(xiàn)四個亞型,(51，52，53，54)，★近來又發(fā)現(xiàn)55，56，57?！锩總€亞型中又可分為次亞型：51A，51B，51D等?！锲鋵嵔?jīng)克隆化后可以有15種以上?！锬壳罢J識較多肯定的有14種。神經(jīng)遞質(zhì)（9）5受體及其功能：★由于近年對5受體認識不斷深化,其命名也不斷改進。如51曾分為51A，51B，51C，51D等★但后來發(fā)現(xiàn)51C屬52族，而歸入52族，而重新命名為52C神經(jīng)遞質(zhì)（10）神經(jīng)遞質(zhì)（11）神經(jīng)遞質(zhì)（12）神經(jīng)遞質(zhì)（13）神經(jīng)遞質(zhì)（14）51A受體的功能：★51A受體在精神活動中占有非常重要的地位。51A受體分布在海馬回、隔區(qū)、杏仁核、皮質(zhì)邊緣區(qū)如縫際核密度較高。51A受體與司派龍()有較高親和力。★51A受體的臨床意義∶丁螺環(huán)酮()及坦度螺酮（）是51A的激動劑,有明顯的抗焦慮作用，對抑郁癥也有效?！?1A與情緒有明顯關(guān)系，在51A功能低下時出現(xiàn)焦慮及抑郁。神經(jīng)遞質(zhì)（15）51A受體的功能：★酒依賴者、煙癮者及鴉片、可卡因成癮者51A都減少?！镌谟眉升?)后發(fā)現(xiàn)對51A有上調(diào)作用同時對52A有下調(diào)作用，而出現(xiàn)抗焦慮及抗抑郁作用。★51A的功能與性欲、食欲有調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)遞質(zhì)（16）51B受體的功能∶★首先在嚙齒類動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在黑質(zhì)、蒼白球中較為集中，現(xiàn)已被克隆化?！?1B的臨床意義∶參與體溫調(diào)節(jié),控制呼吸、食欲、性行為，并與攻擊行為及焦慮有關(guān)。★51B有數(shù)個群體尚未發(fā)現(xiàn)高選擇性親和物質(zhì)，故難以制造調(diào)節(jié)51B功能的藥物。神經(jīng)遞質(zhì)（17）51D受體的功能：★首先見于牛的尾狀核,廣泛分布在中樞神經(jīng)中,51D受體與蛋白結(jié)合，對腺苷基環(huán)化酶有抑制作用?！?1D的臨床意義：不詳,可能與焦慮、抑郁癥狀有關(guān)。目前有,可能作用于51D以治療偏頭痛。神經(jīng)遞質(zhì)（15）51其他受體的功能：★51E受體∶見于人類的新皮質(zhì)。克隆化的51E受體與5親和力很低,能與結(jié)合。臨床意義不明?！?1F受體∶其結(jié)構(gòu)與51E，51D，51D各同源為70%，63%及60%,與51A同源為53%。51F受體與5-甲氧基色胺及麥角衍生物有較強的親和力,可能與偏頭痛有關(guān)?！?1S受體∶見于腦干及額葉,在脊髓水平調(diào)節(jié)痛覺。神經(jīng)遞質(zhì)（16）52受體及其功能：★在舊的命名中52為5受體亞型之一，新命名成為次亞型的族名,不特指一種受體?！锬壳案鞣N文獻尚未統(tǒng)一命名，故有的文獻仍以52來表達次亞型之一，即指的是新命名52A受體：52=52A。神經(jīng)遞質(zhì)（17）52受體及其功能：★分布很廣，但在全腦中各區(qū)域密度不同,以新皮質(zhì)密度最高。★5通過52A受體激活磷脂酶A2(A2),與第二信使偶聯(lián)而產(chǎn)生神經(jīng)生理作用?！镏芫壖爸袠?能系統(tǒng)，通過影響52A受體，可對抗51A受體的作用，也就是說52A受體及51A受體功能是相反的。神經(jīng)遞質(zhì)（18）52A功能∶★控制食欲、調(diào)節(jié)體溫、睡眠，心血管的功能★精神病性癥狀尤其是陰性癥狀與52A受體功能亢奮有肯定關(guān)系★有些抗抑郁藥能阻滯52A的興奮性,而改善51A的功能而消除抑郁及焦慮癥狀，如米安色林()神經(jīng)遞質(zhì)（19）52A功能∶★許多52A的拮抗劑也能與受體結(jié)合，同時有作用，可能是其既能治療精神病性癥狀又能控制焦慮及抑郁癥狀的機制★52A受體與致幻劑(5-甲氧基—N，N—二甲基色胺，)有高度選擇性結(jié)合力，而產(chǎn)生幻覺★近年對52A的研究最為活躍神經(jīng)遞質(zhì)（20）52其他受體亞型及其功能：★52B受體:與胃功能有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)與精神狀況有關(guān)的報導(dǎo)★52C(即原稱51C)，有許多功能與52A相似，52C與苯異丙胺類有高親和力,52C興奮引起體溫上升?！镫m然52A與52C受體功能相近,但二者與的親和力相差1000倍,說明二者有不同之處。神經(jīng)遞質(zhì)（21）53受體：★見于額葉,海馬等區(qū)域，53受體具有控制釋放功能及能系統(tǒng)的功能?！锱R床功能：▲53的拮抗劑能提高記憶力,這可能與增加的釋出有關(guān)▲53受激動后如果過度興奮可出現(xiàn)胃腸功能障礙,如惡心,嘔吐等▲有些能激動各5受體亞型,包括53,因此在用后可能出現(xiàn)胃腸功能紊亂副作用神經(jīng)遞質(zhì)（22）54受體:★見于海馬回中,目前尚未克隆化。對53受體有拮抗作用的制劑,對54有激動作用。★臨床功能∶▲54受體的功能尚未肯定，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)54受體與人類的認知功能有關(guān)。▲目前54受體的拮抗劑有6285及205-557，實驗發(fā)現(xiàn)病者54受體與上述拮抗劑的結(jié)合率明顯高于正常人。神經(jīng)遞質(zhì)（23）55受體：★其氨基酸結(jié)構(gòu)與5受體區(qū)別很大，其特性與51D相似，臨床意義未明。56受體：★見于紋狀體及邊緣系統(tǒng)。激動劑為,拮抗劑有氯氮平。56可能與精神障礙有關(guān)。神經(jīng)遞質(zhì)（24）57受體：★存在于邊緣系統(tǒng)。能與抗精神病藥結(jié)合，尤其對利培酮有較強結(jié)合力?！锱R床意義：▲57對視聽功能有調(diào)節(jié)作用▲57與精神障礙有明顯關(guān)系，57與結(jié)合出現(xiàn)豐富幻覺▲利培酮作用于57受體而控制精神癥狀可能是其特點之一。神經(jīng)遞質(zhì)（25）組胺()：★多種抗抑郁藥及抗精神病藥對能系統(tǒng)明顯的作用,從而出現(xiàn)明顯的副反應(yīng),故對其生理作用應(yīng)有一定的了解?！锸荏w及其功能:▲在受體分布在丘腦,邊緣腦及大腦皮層?！荏w激動時出現(xiàn)血壓增高、呼吸心率加快、體溫下降、嘔吐等▲受體還參與水平衡，飲食行為神經(jīng)遞質(zhì)（26）受體亞型分為三型：H1及H2及H3★H1受體▲在人類的新紋狀體中很豐富▲H1受體興奮劑使人處于醒覺狀態(tài)，并與認知功能有關(guān)▲氯氮平有強H1受體抑制作用，所以影響認知功能。用H1受體拮抗劑能抑制組織胺的合成▲控制食欲∶拮抗H1受體的藥物有及氯氮平,能引起食欲增加及體重上升。神經(jīng)遞質(zhì)（27）受體亞型分為三型：H1及H2及H3★H2受體∶見于皮層各部,其功能與H1受體相反?！颒3受體∶▲其結(jié)構(gòu)在研究中,見于新紋狀體,伏隔核,扣帶回等▲H3激動劑能減低組織胺的釋出,結(jié)果造成明顯波的深度睡眠，或清醒度下降▲如果用組織胺甲基化抑制劑,減慢組織胺的降解,或H3受體拮抗劑使組織胺釋出增多而使人從睡眠中醒覺

抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（1）★中樞5能系統(tǒng)的功能主要為穩(wěn)定情緒，抑郁癥病人常具有5能功能低下★當(dāng)中樞5能功能低下時▲同時有去甲腎上腺素()能功能低下,則出現(xiàn)抑郁癥▲同時有功能過高時則出現(xiàn)躁狂癥★檢查的5的代謝產(chǎn)物5時,發(fā)現(xiàn)抑郁癥及躁狂癥患者5都較正常人低抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（2）★5能功能低下是抑郁癥的易感因素★近年5受體亞型的發(fā)現(xiàn)，5學(xué)說逐漸豐富★色氨酸（）利用率↓，5合成速度↓★血漿中各種氨基酸()與在進入腦內(nèi)皆需通過血腦屏障,在通過中產(chǎn)生競爭現(xiàn)象，比值可以衡量腦內(nèi)5的合成情況，抑郁癥病人的該比值比正常人低,進入腦內(nèi)少★抑郁癥的病人對的清除率明顯加快,從而影響腦內(nèi)5的合成。抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（3）突觸前5能神經(jīng)元功能的狀況:★血小板能夠吸收、儲存及釋出5，血小板的上述功能與中樞5能神經(jīng)元的狀況很相似★周緣血小板的5的功能狀況可視作中樞5能神經(jīng)元的功能狀態(tài)★多數(shù)(65～75%)發(fā)現(xiàn)抑郁癥的病人的血小板酶促反應(yīng)速率↓，說明血小板的5吸收量↓,但目前尚未闡明。抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（4）血漿或血小板5的含量與療效的關(guān)系:★血小板中的5可視為周緣5的儲存地方。抑郁癥病人其含量低于正常人?！锏?1992)認為,長期服用氟伏草胺()使血小板中5含量下降，治療有效者比治療前降低更明顯?！锏脱“?者，對更有效。抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（5）中的5:★對中的5的研究報告很多，抑郁癥病人的中的5的規(guī)律很難找到★正常人與抑郁癥病人的中5之間有何不同尚不知道★事實上,抑郁癥病人有沖動性的自殺行為者的中5低于正常人抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（6）突觸后5受體∶★有些研究報告認為抑郁癥附著于血小板上的52A受體高于正常人,尚無定論?！?1992)發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人細胞內(nèi)鈣高于正常人,說明其52A受體處于高調(diào)節(jié)狀況()?！锴邦~皮質(zhì)的51A受體在非暴力性自殺者明顯高于正常人和暴力自殺者?？捶ú煌！锟烧J為抑郁癥病人尤其有自殺行為者51A受體在前額葉密度較高,在海馬及杏仁核其密度則低于正常人抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（7）神經(jīng)內(nèi)分泌改變與5受體功能的關(guān)系:★有些神經(jīng)內(nèi)分泌由5進行調(diào)節(jié),有充分證據(jù)說明51A，52C及52A受體在人類與皮質(zhì)醇及的分泌密切關(guān)系：、影響軸激素及的分泌★腦膜內(nèi)或經(jīng)口大量用5前體(5)導(dǎo)致嚙齒類動物體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌增加?？诜?005，的確刺激正常人的軸激素及的分泌,其機制為5能使軸及的分泌上升抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（8）神經(jīng)內(nèi)分泌改變與5受體功能的關(guān)系：★研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人在靜脈注射后反應(yīng)比正常人遲鈍,可能說明病人從合成為5的過程有障礙★轉(zhuǎn)化為5的數(shù)量↓，突觸間隙的5含量↓突觸后5受體(如51A)的反應(yīng)性↓，造成的分泌↓?！镆陨蠈嶒灲Y(jié)果所見分歧很大,其解釋各有不同,應(yīng)慎重對待

5學(xué)說與抗抑郁治療5學(xué)說與抗抑郁治療（1）概述★各種抗抑郁藥治療與一樣能引起分泌上升★藥物并不能根本改變5潛在的功能缺乏，只是借抗抑郁藥的作用使5受體功能增高。5學(xué)說與抗抑郁治療（2）抗抑郁治療作用于52A受體∶★或能將52A受體功能下調(diào)?！镉行┮韵抡{(diào)52A的興奮性而起到治療作用?！镩L期使用51A受體激動劑而將52A下調(diào)或使52A的敏感性下降。★也能治療與52A功能增高所致的行為障礙5學(xué)說與抗抑郁治療（3）抗抑郁治療作用于51A受體∶★作用于51A受體而引起治療效果的研究結(jié)果是矛盾的。★有的發(fā)現(xiàn)∶，典型抗抑郁藥,能使51A受體功能下降?！?1993)認為使在海馬回中的突觸后51A受體功能上調(diào)?！镉腥苏J為,抗抑郁藥是下調(diào)52A功能,間接激動51A功能而起治療作用

5學(xué)說和學(xué)說與臨床用藥的思考5學(xué)說與學(xué)說與臨

床用藥的思考（1）★抑郁癥可能由于單純能系統(tǒng)功能低下用重吸收抑制藥★單純5能系統(tǒng)功能低下所致進行治療5學(xué)說與學(xué)說與臨

床用藥的思考（1）★有些病人治療效果不佳,可能兼有二者的功能低下?！?0世紀90年代開發(fā)了作用于上述兩個系統(tǒng)的抗抑郁癥新藥,可能提高抗抑郁藥的療效▲萬拉法新()為和5重吸收抑制藥()▲米氮平()為和5釋放藥（）。

研究展望研究展望（1）