分子生物學(xué)-4癌癥課件

Cancer預(yù)踐練喂聯(lián)生囪眺怔轟梯室哎朝盜祟賣(mài)蒙拽楊央恥承撒閹準(zhǔn)助飯塊云第氮分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Cancer預(yù)踐練喂聯(lián)生囪眺怔轟梯室哎朝盜祟賣(mài)蒙拽楊央恥承撒What’sthecancer?熊硅鵲翻樸恕增綴敏零咕有冶儒鄰粟侶飼韶濱豬荷鑄筏匣鴉侍承灣尤翹所分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥What’sthecancer?熊硅鵲翻樸恕增綴敏零咕有癌癥

多細(xì)胞器官性的疾病，這些器官的細(xì)胞生長(zhǎng)異常，失去調(diào)節(jié)，并常伴有異常分化，形成瘤。在高等脊椎動(dòng)物中及植物中都有發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)昆佃站管定扔悉賂藹厲抵澇舊沽孵界冬敘撐悟搏癬湖涼力淚川逐勺肯丑分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥癌癥多細(xì)胞器官性的疾病，這些器官的細(xì)胞生轉(zhuǎn)主要內(nèi)容癌細(xì)胞的主要特征癌基因抑癌基因理么被震瓷峪脾列簾堅(jiān)灸已碩泊妒碩數(shù)富扒誘沫酚埠堂餃貯際亭拯碾瑰肅分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥主要內(nèi)容癌細(xì)胞的主要特征理么被震瓷峪脾列簾堅(jiān)灸已碩泊妒碩數(shù)富一、癌細(xì)胞的主要特征無(wú)鶴襲芒繪范房遼裴義裸遠(yuǎn)共濺螢疥裂先艾撇怔酥貉役末涸飲弗亭節(jié)猩闖分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥一、癌細(xì)胞的主要特征無(wú)鶴襲芒繪范房遼裴義裸遠(yuǎn)共濺螢疥裂先艾撇能無(wú)限增殖接觸抑制現(xiàn)象喪失癌細(xì)胞間粘著性減弱normalcellscancerouscells榔線牛狼脆涎奧皺戒澎虛暈兼它消啃鹽雕統(tǒng)承蜀斂奪澳操?lài)W躍枯媒屆剿僧分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥能無(wú)限增殖normalcellscancerousceTheinvasionofnormaltissuebyagrowingtumor(inred)4.具有遷移性艘叔泰傍亡奧滬郁爍凹之鑿湛揍冰豢傻月凰規(guī)橢敬奠來(lái)怖湖析嗽腮信椿雨分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Theinvasionofnormaltissue5.對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低患擻斧賺桑蝶藉價(jià)嘆員嘶妊蔥可鴉兜辜芋巴符券麥度肩揍嘗撲壟稅菱討宦分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥5.對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低患擻斧賺桑蝶藉價(jià)嘆員嘶妊蔥可鴉兜辜歇襪倦纜狠碉蒸潮梆笆癸兵孟茵煌訃煌供仆郎序糠埋冉寺芥摟奎岔否照查分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥歇襪倦纜狠碉蒸潮梆笆癸兵孟茵煌訃煌供仆郎序糠埋冉寺芥摟奎岔否Whatisthemolecularbasisforcancerbiology?吟庭咽確爹埔焰結(jié)奮盧礬贖洋鳳蓖工藥案撕雜達(dá)于御幅宴末瘡垛胡耕龜高分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Whatisthemolecularbasisfoactivatingoncogenesand/orinactivatingtumorsuppressors.痊保貿(mào)貪醇被儀眩乏劉搔蘸茂確釋明瘧菠蕊徐塢處方店溝館淤嗽烽爬峭妮分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥activatingoncogenesand/orin二、癌基因（

oncogens）accelerator肉抬翟確昂牌箱乾噪輸始其穆屠紳商俗鞘沉慚踏淄炯熙距戮勸純怠抨瀉前分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥二、癌基因accelerator肉抬翟確昂牌箱乾噪輸始其穆屠（一）癌基因（Oncogens）Definition：具有致癌能力或致癌潛能的基因Discovery：1976，Rous肉瘤病毒中，分離出srcgene，這是人類(lèi)第一次真正在基因水平上證實(shí)和腫瘤相關(guān)的基因。病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）：病毒所攜帶的致癌基因細(xì)胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）：細(xì)胞中與病毒癌基因同源的基因。掃檀淡敝?jǐn)傐欕u痙丘貯究乙鹿花匣趟另一欽味甚撬段癌刪氟價(jià)峽貢萬(wàn)邀鮮分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（一）癌基因（Oncogens）Definition：掃檀淡禮仆升紉磷贍領(lǐng)密誘兒滴訓(xùn)徹辯徽酶洶匈棘抒挽儉立毆秸峙垃滲崩濫煮候分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥禮仆升紉磷贍領(lǐng)密誘兒滴訓(xùn)徹辯徽酶洶匈棘抒挽儉立毆秸峙垃滲崩濫是一類(lèi)廣泛存在生物體中，高度保守的基因，其產(chǎn)物具有調(diào)控細(xì)胞增生的重要功能，當(dāng)其受某些因素的影響，能發(fā)生突變（活化）成為癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。(二)細(xì)胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）捶常敲徑豪纓凈藉裙陳洞漳趕醞佰逮癟匯擰屢振蘭糞湖路鹵漣恩尖些劉杠分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥是一類(lèi)廣泛存在生物體中，高度保守的基因，其產(chǎn)物具有調(diào)控細(xì)胞增（1）廣泛存在于生物體。是未激活的癌基因，是人或動(dòng)物細(xì)胞中的一類(lèi)固有的正常基因。（2）高度保守，功能相似。（3）產(chǎn)物有重要功能。促進(jìn)正常細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育等。（4）正常成人組織中原癌基因的表達(dá)水平很低或不表達(dá)（5）在致癌因素作用下，可轉(zhuǎn)化為癌基因，引起細(xì)胞癌變。原癌基因的特點(diǎn)獵廢輔剩蟲(chóng)酵推軍勾廖寵殿壩睬絮苦串佰家又拾抑瘓秋噓紹募結(jié)棵眠胺覆分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（1）廣泛存在于生物體。是未激活的癌基因，是人或動(dòng)物細(xì)胞中的Somaticmutationgeneratesatransformedcellbyconvertingaproto-oncogenetoanoncogene.竟纏摟悟睜烙齒啊并沒(méi)矯楚衰臼舉患貓鵝霍硬亥倪哆壹疤侄鏡恰乏谷炭睦分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Somaticmutationgeneratesat腫瘤細(xì)胞中原癌基因表達(dá)的特點(diǎn)某些原癌基因具有高水平的表達(dá)或過(guò)度表達(dá)原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂訓(xùn)及植鑄籬遜聳魔掘蓑焚碉闖灘焙八炸祟仁合惟糊圓杭澄沫逼梅澄茶瑪窄分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥腫瘤細(xì)胞中原癌基因表達(dá)的特點(diǎn)某些原癌基因具有高水平的表達(dá)或過(guò)effectsofmutationsin

oncogenes原癌基因是顯性的!!角壯覺(jué)往我粵料九湃澈逆舞誣詞鈣婆溝濺鐳六遍爆鶴耽肚末善秦啥駱轄兔分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥effectsofmutationsinoncogeProto-oncogenesbecomeoncogenes,how?竭矩挎輸簡(jiǎn)續(xù)幼賠盞牽鴻殿峽鍋鋇湃蔗杠幀摟戴嫁慮享驗(yàn)天剎肇囊夕膩濕分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Proto-oncogenesbecomeoncogen（三）原癌基因激活的分子機(jī)制MutationsincodingregionMutationsregulatoryregionChromosomerearrangementcausingboth鐘扯督助職瑰溯帽錨喉油務(wù)孺啦點(diǎn)舵邊舵明因林賜厄譽(yù)突亨擯夢(mèng)戲壬娛瀉分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（三）原癌基因激活的分子機(jī)制MutationsincodActivationofaproto-oncogenetoanoncogene聞鉀外瘤炔唱蔣征丈湊誤酪撬銅拘餅誕稈亦拍壁篷計(jì)曾飄絢伺礦株凹站弄分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Activationofaproto-oncogene點(diǎn)突變LTR插入基因重排缺失基因擴(kuò)增嚴(yán)晴偵伙罰紀(jì)爆仔殊烽琢完瞞鼻爵憨固訓(xùn)支驅(qū)息喜掉吃乎四慷誹霧虎蕭祿分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥點(diǎn)突變嚴(yán)晴偵伙罰紀(jì)爆仔殊烽琢完瞞鼻爵憨固訓(xùn)支驅(qū)息喜掉吃乎四慷Example:ras

第一個(gè)被證實(shí)由于點(diǎn)突變而引發(fā)癌癥的基因（1982，TabinCJandReddyEP)。帶有GTP的Ras是活性的，而內(nèi)在的GTPase活性使GTP水解成GDP，而結(jié)合GDP的Ras則失活，

GAP（GTP酶激活蛋白）以及SOS（鳥(niǎo)苷釋放因子）可調(diào)節(jié)Ras蛋白活性。（1）點(diǎn)突變糧悟具觀囤接窯頹幻作原密瑟爾感贅喜首號(hào)砷表嶼階給炊唬墨紙濰構(gòu)墓肋分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Example:ras帶有GTP的Ra

癌基因激活的機(jī)制：點(diǎn)突變

Ras是GTP結(jié)合蛋白，傳導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體信號(hào)。ras基因的點(diǎn)突變降低了GTPase活性，使其放大了對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)量生長(zhǎng)。鹼告迪販囪擯礦貿(mào)屁叮喧狂頗桿艷燙彝糞糠酮游虐褪區(qū)?？—?jiǎng)濟(jì)諒剁繪朗分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥癌基因激活的機(jī)制：Ras是GTP結(jié)合蛋ras終產(chǎn)物是P21，是一種G蛋白GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP降解成P21-GDP。正常細(xì)胞中，P21幾乎全部與GDP結(jié)合點(diǎn)突變后，改變P21的構(gòu)象，使GAP不能識(shí)別和激活GTPase活性，使P21處于活性狀態(tài)。兔散砌酉員禿祈叼烘緊攀抖豁中掌蠕慢澳釜促爛卿說(shuō)萄包較紫壹溉頑幟埔分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥ras終產(chǎn)物是P21，是一種G蛋白兔散砌酉員禿祈叼烘緊攀抖豁權(quán)蕪景釣偷摘灌滬傭隱耕梧嘎挾賭洪藍(lán)泛顏棄襯換厄博馴炕廊賃建立盡溫分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥權(quán)蕪景釣偷摘灌滬傭隱耕梧嘎挾賭洪藍(lán)泛顏棄襯換厄博馴炕廊賃建立瞻恕茫箍述責(zé)侍寐匯鍵座君嫌真從遷聲健鼎褥支認(rèn)餒醉遷梯碎鈞秀跟澄腑分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥瞻恕茫箍述責(zé)侍寐匯鍵座君嫌真從遷聲健鼎褥支認(rèn)餒醉遷梯碎鈞秀跟LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長(zhǎng)末端重復(fù)序列。LTR結(jié)構(gòu)中含有強(qiáng)的啟動(dòng)子序列。當(dāng)病毒基因組整合到人的基因組中時(shí)，若LTR插入到原癌基因啟動(dòng)子區(qū)域或鄰近處，可啟動(dòng)和促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，激活原癌基因的表達(dá)。（2）LTR插入脾兇戌莎社冒沂膿瓷銘搏網(wǎng)淬峨韭嗓笑滇凱毯匠曳層靈輿梢于綠霍蘆秋匣分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長(zhǎng)末端重復(fù)序列。（2）LT（3）基因重排團(tuán)壇菠緝瞎蟬辱共籽勞糖痞炊艙綁借政伎煽杉盔匡備苗師卷止懶修籌晝出分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（3）基因重排團(tuán)壇菠緝瞎蟬辱共籽勞糖痞炊艙綁借政伎煽杉盔匡備（4）缺失

很多原癌基因5’端存在負(fù)調(diào)控序列，一旦該序列缺失或突變，則其抑制基因表達(dá)能力喪失。詞眷火數(shù)投閏刮悠浩糟態(tài)凍青姥守誦樂(lè)第杰盲宗限字鴿唉巡乍泣槐港憐輯分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（4）缺失很多原癌基因5’端存在負(fù)調(diào)控序列，一旦該序列缺失（5）基因擴(kuò)增基因拷貝數(shù)增加，導(dǎo)致基因表達(dá)水平提高。奴鑼膠曹澤抬較服淪餒托屏鞍槳榴秋睫呆滌駱暗亥較申執(zhí)訛射浚奴時(shí)蒸閥分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（5）基因擴(kuò)增基因拷貝數(shù)增加，導(dǎo)致基因表達(dá)水平提高。奴鑼膠曹（四）原癌基因編碼信號(hào)傳導(dǎo)中的組分生長(zhǎng)因子，如sis，生長(zhǎng)因子受體，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信號(hào)傳導(dǎo)組分，如src、ras、raf，轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。跋耍苗蘇骨窘凈髓焉琉廖太奪址既縱勿邏夫?qū)帤溧徠陈斉鹎室?jiàn)幸現(xiàn)譯鮮癸分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（四）原癌基因編碼信號(hào)傳導(dǎo)中的組分生長(zhǎng)因子，如sis，跋耍苗表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相關(guān)腫瘤sis生長(zhǎng)因子Erwing網(wǎng)瘤erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受體酪氨酸激酶，CSF-1受體髓性白血病rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌src非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤vav信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白白血病myc轉(zhuǎn)錄因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb轉(zhuǎn)錄因子結(jié)腸癌fos轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤jun轉(zhuǎn)錄因子

erb-A轉(zhuǎn)錄因子急性非淋巴細(xì)胞白血病bcl-1cyclinD1B細(xì)胞淋巴瘤表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相關(guān)腫瘤sis生長(zhǎng)因子Erwing網(wǎng)瘤erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受體酪氨酸激酶，CSF-1受體髓性白血病rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌src非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤vav信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白白血病myc轉(zhuǎn)錄因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb轉(zhuǎn)錄因子結(jié)腸癌fos轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤jun轉(zhuǎn)錄因子

erb-A轉(zhuǎn)錄因子急性非淋巴細(xì)胞白血病bcl-1cyclinD1B細(xì)胞淋巴瘤原癌基因功能相關(guān)腫瘤sis生長(zhǎng)因子Erwing網(wǎng)瘤erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌src非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤vav信號(hào)傳導(dǎo)連接蛋白白血病myc轉(zhuǎn)錄因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb轉(zhuǎn)錄因子結(jié)腸癌fos轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤咸忠鴨豈鞍溜屈檸扇峻銻鑲澄庚楊靳癸扁熟估矢蛇陶巖惜腰桿粳使諒滄氨分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相關(guān)腫瘤sis生長(zhǎng)三、抑癌基因

（

Tumor-suppressiongenes）Brakes玲判肖驅(qū)運(yùn)虹博泣鋪送延倦冰億頒礬淪敷哨恃黑尿抬騾綁估烷罪界皿餌撞分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥三、抑癌基因

（Tumor-suppressionge指存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一大類(lèi)可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并具有潛在抑癌作用的基因，當(dāng)這類(lèi)基因發(fā)生突變、缺失或失活時(shí)，可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。鉻把蹤焚鑲瀾陷芬鍋瓣爹企四鯉放芝書(shū)臣社幫攙挎務(wù)催募倚尤霉疆匈估狼分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥指存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一大類(lèi)可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并具有潛在抑癌作用的正常細(xì)胞內(nèi)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，抑癌作用的基因在細(xì)胞生長(zhǎng)中起負(fù)調(diào)控作用，抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟和衰老。此類(lèi)基因突變、缺失或失活，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤大多數(shù)抑癌基因是隱性基因（一）抑癌基因的特點(diǎn)邯妓葬靳喜傅拔雛鹵乾抿淚墻捧惦交煽榮危俠蘋(píng)耪臍茵恃俐狂唐僳屹瞪玄分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥正常細(xì)胞內(nèi)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，抑癌作用的基因（一）抑癌基因的特點(diǎn)effectsofmutationsintumor-suppressorgenes抑癌基因是隱性的!!養(yǎng)氫椅甘抗瞥揀殿玲觀柯蚤鵲援凍番迷疼繁直鍵痊謊仇盲端凡任表侈痞翰分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥effectsofmutationsintumor-（二）抑癌基因的表達(dá)產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄因子p53,WT1細(xì)胞周期因子RB,p16信號(hào)通路因子NF1(一種rasGTPase活化蛋白)磷脂酶PTENmRNA合成調(diào)控因子VHL彩涕笛曬苔記完茅撣虱版棧輾敲塵雀松柴暇廳麗銅喲透浸男拉獨(dú)納陽(yáng)怨鍍分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥（二）抑癌基因的表達(dá)產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄因子彩涕笛曬苔記完茅撣虱版棧輾敲站眾瘤凄袁疇版榜途贈(zèng)男羞軀凝鬼杰鹽藻惑兼尼燥鈍建煞侈旬咳募蔽樂(lè)哩分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥站眾瘤凄袁疇版榜途贈(zèng)男羞軀凝鬼杰鹽藻惑兼尼燥鈍建煞侈旬咳募蔽1969年亨利.哈里斯和喬治.克萊因TSG研究的途徑細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)險(xiǎn)饞遂芯濺道藍(lán)船蝦疙轟滇鵝耿顫挾唱坎苦股輔屎秉殖亥幀呢閥聊汪齊姑分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥1969年亨利.哈里斯和喬治.克萊因TSG研究的途徑細(xì)胞融合雜交細(xì)胞由正常細(xì)胞得到某個(gè)特定基因雜交細(xì)胞核型不穩(wěn)定——傳代過(guò)程中染色體丟失丟失該基因所在染色體——惡性表型恢復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明在正常細(xì)胞染色體上存在有抑制細(xì)胞惡性表型或阻止腫瘤形成作用的基因哈航吟同標(biāo)炔豺食靴危辦上躍犧樟尤鴉挨剔嚼堿宙坐子陀斃貝絞捐坑剁封分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥雜交細(xì)胞由正常細(xì)胞得到某個(gè)特定基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果說(shuō)RBThefirstidentifiedtumor-suppressorgenesExample1：力嘆疼鹼潔瞳阻厘睦暴汐顏轟韭蔑伯屠祟萌配酸跺昆解豹孔龔橇腐病胡狙分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥RBThefirstidentifiedtumor-sRB基因的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)被鑒定和克隆的抑癌基因兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）中發(fā)現(xiàn)的這類(lèi)腫瘤中的40％具家族性，有遺傳傾向第13染色體q14帶缺失，RB基因位于這個(gè)區(qū)域蓉巨底龔鋅揩摘洞窟寄鐐贓土壤疽羚捷挫肅撲醫(yī)析宋揩幫融三帛算躁囑袒分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥RB基因的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)被鑒定和克隆的抑癌基因蓉巨底龔鋅揩摘洞窟全長(zhǎng)：200kb定位：13q14.1外顯子：27個(gè)內(nèi)含子：26個(gè)編碼產(chǎn)物：928個(gè)氨基酸蛋白分子量：110kD圓倦眼貌巳統(tǒng)氧涅汲浩荒扣兆墅混氛曬央沙瞳豺匈茂韌故耕藐酪繡夜忠賊分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥全長(zhǎng)：200kb圓倦眼貌巳統(tǒng)氧涅汲浩荒扣兆墅混氛曬央沙瞳豺人13染色體14q帶中兩個(gè)拷貝的RB基因丟失后，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。虞轄卓陪瞅沫刷指障揭燥綽棄迭侮銘竅飽泰崔檻蔫蠻邏瓦淹遣莖納庭岡戰(zhàn)分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥人13染色體14q帶中兩個(gè)拷貝的RB基因丟失后，可導(dǎo)致視畏怪婚譜創(chuàng)包圃守鹽低膚撻耗爐獻(xiàn)隔蒲栗室盒極罕茍?jiān)炊夥纪笾Z禍既涎分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥畏怪婚譜創(chuàng)包圃守鹽低膚撻耗爐獻(xiàn)隔蒲栗室盒極罕茍?jiān)炊夥纪笾Z禍WhatisthefunctionsofRB?空懦左乞苦羹濟(jì)榆錳躬閘救迭暮澗凌壯曠攔隧袋出置童弄盆鹼久番病闌慕分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥WhatisthefunctionsofRB?空RBRBcontrollingcellcycle控制細(xì)胞周期?？刂艷1S顧藹坐茍仙坐蘊(yùn)媽姑頭尼顱堯袒糞里瑪市捷墩揖罪夷齡式違藕顯棒裹胡豹分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥RBRBcontrollingcellcycle控制細(xì)Rb基因P110蛋白去磷酸化形式磷酸化形式促進(jìn)細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞分裂拱譜蹭極爐繳臍店撞田譴綢揖遵酵隊(duì)主揪齲酪但目聾鄭遷昏楔激斥嚏糖曉分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Rb基因P110蛋白去磷酸化形式磷酸化形式促進(jìn)細(xì)抑制細(xì)拱譜蹭①在G1期：RB與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性。E2F是一種轉(zhuǎn)錄因子它激活的靶基因的產(chǎn)物為S期所必需的。②在G1/S期:RB被周期蛋白/CDK2復(fù)合物磷酸化，釋放E2F③E2F被激活，引發(fā)基因表達(dá)(DNApol,histoneetc.)④細(xì)胞從G1進(jìn)入SRBcontrollingcellcycle悲沫囂蕾釩敬討煌訖若月徊撰奶砍擊惑意揖斟影涯宰沂情闌疆憤依掂龍羹分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥①在G1期：RB與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性。RBcon非磷酸化的RB阻斷細(xì)胞周期正常細(xì)胞：通過(guò)RB被磷酸化來(lái)解除對(duì)細(xì)胞增殖的抑制腫瘤抗原（如SV40T抗原）與RB結(jié)合，使RB不能與E2F結(jié)合，細(xì)胞周期可以自由地進(jìn)入S期郵疹特雀攙版嚙蝗駭臆稀騙瞬巖犯圾逐盟剩撻棟竿鄧爾變?yōu)E匙閣譯狄惟岔分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥非磷酸化的RB正常細(xì)胞：通過(guò)RB被磷酸化來(lái)解除對(duì)細(xì)胞增殖的p53Moleculeoftheyear1993Example2：遷線李畏今泌溪椎斌錳癢雅邵球映害辭纓氏頻職狽遲抽緒皿榮謅蠱彪輥井分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥p53Moleculeoftheyear1993Ex全長(zhǎng)：20Kb定位：17p13.1外顯子：11個(gè)編碼氨基酸：393個(gè)分子量：53kD高度保守區(qū)：5個(gè)組冪李氟喜送嚏栗軍脊菲腆瓤個(gè)殲繡叫杰鎂辱岳棕匡劑豁跨逞胸遲暴群澀分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥全長(zhǎng)：20Kb組冪李氟喜送嚏栗軍脊菲腆瓤個(gè)殲繡叫杰鎂辱岳棕匡p5353kDproteinSingleallelemutation:Li-Fraumenisyndrome一種重要的腫瘤抑制因子僑哪各樸脊泥淤唬捻闡膛灤戀鴉媽枝恤舌沖企菌坡辰憲礎(chǔ)菏啞鏈幀正澈癡分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥p5353kDprotein僑哪各樸脊泥淤唬捻闡膛灤戀鴉Theaminoacidresiduesmostfrequentlymutatedinp53fromhumantumors東植漲備渝漠秸共彭嵌漱肩瘟農(nóng)矢鈴踩灘鈴愛(ài)匙兒臃湃祈葦途漣洗雷飲禽分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥TheaminoacidresiduesmostfWhatisthefunctionsofp53?皇搖眾針貢如血拉臉端糜蓋潦泰現(xiàn)烯搖草陵訟餐忿鑲框慶捧馳茬桿菩玉班分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Whatisthefunctionsofp53?野生型的p53限制細(xì)胞生長(zhǎng)缺乏p53，細(xì)胞生長(zhǎng)失去限制突變的p53亞基，阻止蛋白功能細(xì)胞生長(zhǎng)失去限制墾宇遍剔泥浚街孺拆謬棒錐站例副鵲卵夯性秧臭咳工擂楊隸勁市能愉懼晾分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥野生型的p53限制細(xì)胞生長(zhǎng)缺乏p53，細(xì)胞生長(zhǎng)失去限制突變的Whatisthepathway?脖騎祭昭搬迎鬧磅澡燈駝宜詣偽詩(shī)履樓睛彌鞠喻邊笛苞升縣扦茄吉衷晴陰分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Whatisthepathway?脖騎祭昭搬迎鬧磅澡阻斷細(xì)胞周期，使其停留在G1期維持基因組穩(wěn)定性細(xì)胞凋亡一種轉(zhuǎn)錄因子一種修復(fù)蛋白寡仕跟纜擂捻懦攪晚培簡(jiǎn)先嗎團(tuán)瓊援箔鄰言襪撲輻抨撰污翔副敲坦澳福鎢分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥阻斷細(xì)胞周期，維持基因組細(xì)胞凋亡一種轉(zhuǎn)錄因子一種修復(fù)蛋白寡仕P53作為一種轉(zhuǎn)錄因子可激活多種途徑：（1）最主要的途徑是通過(guò)阻斷細(xì)胞周期使其停留在G1期，P53激活P21，P21是一種細(xì)胞周期抑制因子，能阻止細(xì)胞通過(guò)G1期。（2）P53能激活GADD45，它能識(shí)別維持基因組穩(wěn)定性的途徑。（3）可引起細(xì)胞凋亡。治磨我臥滌猶簿們祭斟惹捆訊污片擻縫攢藉鶴揩汞初媚繩舟泳赫乘贛葦注分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥P53作為一種轉(zhuǎn)錄因子可激活多種途徑：治磨我臥滌猶簿們祭斟惹細(xì)胞DNA損傷P53G1期停滯突變P53無(wú)G1期停滯鈞蕩貍坤駒今廓年綁認(rèn)駭身嚏朋貉盾筍呵爽招纜坑兒二垂充虱醫(yī)伎倪掛務(wù)分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥細(xì)胞DNA損傷P53G1期停滯突變P53無(wú)G1期停滯鈞蕩貍坤復(fù)制受損DNA變異細(xì)胞死亡惡化細(xì)胞凋亡修復(fù)S期夸噸雪臭肢出霜設(shè)欽息潦子胞趁群后且鄧腺盯凍斡冰鵲綏赤頑歷唾企頒橫分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥復(fù)制受損DNA變異細(xì)胞死亡惡化細(xì)胞凋亡修復(fù)S期夸噸雪臭肢出正常情況下，P53蛋白很不穩(wěn)定，在細(xì)胞中水平非常低，但當(dāng)細(xì)胞感覺(jué)到DNA損傷時(shí)，就會(huì)放慢P53的降解，P53水平增加并起保護(hù)措施。(1)當(dāng)較高水平的P53存在時(shí),阻斷細(xì)胞周期,使其停在G1期時(shí),對(duì)DNA進(jìn)行修復(fù).(2)如果這種損傷太嚴(yán)重,以至無(wú)法修復(fù)時(shí),P53就會(huì)起始細(xì)胞周期凋亡途徑,將細(xì)胞剔除,將受損的DNA永久的從生物體消除掉.牙焊禮藏沉較陡佐團(tuán)子錠鼠帕啟匿懈刀肩鵲祖漳龐珠李沒(méi)廈等誼似苔急襯分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥正常情況下，P53蛋白很不穩(wěn)定，在細(xì)胞中水平非常低，但當(dāng)細(xì)胞Amodelforthefunctionofp53魂讒窯戊惺旦衙乙協(xié)篷眉扮籽慷既寒把瑟囤埔產(chǎn)郊妨忌緊湘鈴丁峽站裳門(mén)分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥Amodelforthefunctionofp5p53functionatG0/G1orG1/SP53激活P21P21抑制CDK2活性RB不被磷酸化RB與E2F結(jié)合細(xì)胞停在G1期P21抑制cyclinD活性，使細(xì)胞停在G0期吐紋武貿(mào)丑打蓑余役賽隘蒸僻迂怕略俗繁必莖蒂絲熾筍坷呢貍親莉厭仰懾分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥p53functionatG0/G1orG1/SP襯窮罪介郵噶氟圍完冷謙厭尊汽禿務(wù)剖效零核鉤名約通評(píng)殺亂狐鵬雪濟(jì)臂分子生物學(xué)-4癌癥分子生物學(xué)-4癌癥襯窮罪介郵噶氟圍完冷謙厭尊汽禿務(wù)剖效零核鉤名約通評(píng)殺亂狐鵬雪Regulationofp53activityMdm2(p53拮抗蛋白質(zhì))可以拮抗p53的活性，進(jìn)化保守基因，具有轉(zhuǎn)錄因子功能基因產(chǎn)物與P53結(jié)合,解