抗真菌藥物總結(jié)

關(guān)于抗真菌藥物總結(jié)第1頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。地域分布：組織胞漿菌病—美國中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強(qiáng)，此類真菌在正常人體內(nèi)部不存在，一旦侵入機(jī)體，即可致病，我國少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)才致病。曲霉、念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等。無明顯地域分布。真菌的分類——按致病性第2頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四真菌分類——臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉第3頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四真菌病的分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：Brooksetal.Melick&Adelberg`sMedicalMicrobiology,1998第4頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四深部真菌感染發(fā)病率上升的原因廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應(yīng)用，使真菌的機(jī)會性感染也隨之增加。

腫瘤化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。

導(dǎo)管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機(jī)會性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。近年來新的檢測診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加第5頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四迷霧之一：臨床真菌感染概念多樣以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現(xiàn)在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在統(tǒng)一，對于霉菌，在具體論及種數(shù)的名稱時(shí)，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。第6頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四迷霧之二：真菌感染的發(fā)病情況宿主

高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干細(xì)胞移植等），發(fā)病率漸增免疫正常人群：IFI絕非少見，不可放松警惕！IFI感染病原菌

念珠菌屬：實(shí)體腫瘤，內(nèi)科危重患者，ICU患者（念？曲？）

曲霉屬：骨髓移植，白血病化療（明確）

隱球菌屬

接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）

肺孢子菌等第7頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四第8頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四Onlyforinternaluse臨床特征微生物學(xué)檢查確診（Proven）困難！宿主因素組織病理學(xué)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）迷霧之三：真菌感染的診斷臨床表現(xiàn)不典型：常為基礎(chǔ)疾病的癥狀或藥物治療所掩蓋不易獲取合格標(biāo)本，危重患者難以承受可以確診的侵入性檢查實(shí)驗(yàn)室檢查手段有限，難以確定病原第9頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四

級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－/+

－高危因素癥狀影像學(xué)對IFI的診斷：綜合分析，分層診斷

第10頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四侵襲性真菌感染高?；颊咧行粤＜?xì)胞缺乏癥免疫抑制（干細(xì)胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷長期大量廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素的應(yīng)用長期留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴(yán)重疾病（嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥

）第11頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四微生物學(xué)檢查血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)兩次陽性。1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測連續(xù)兩次陽性。第12頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四組織病理學(xué)

活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進(jìn)行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連第13頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IFI診斷程序總結(jié)原發(fā)性IFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對緩和，兇險(xiǎn)程度較輕，臨床處理盡量確診治療繼發(fā)性IFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟，需綜合分析，及時(shí)行擬診治療或臨床診斷治療。第14頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四迷霧之四：真菌感染的治療預(yù)防用藥經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療高危患者擬診臨床診斷確診感染過程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實(shí)用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。第15頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IFI治療的4個(gè)階段-1高危但無明確證據(jù)及癥狀第16頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IFI治療的4個(gè)階段-2高危有癥狀但沒有診斷依據(jù)第17頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四高危并有一些證據(jù)IFI治療的4個(gè)階段-3第18頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IFI治療的4個(gè)階段-4有確鑿的真菌學(xué)證據(jù)第19頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%）

低臨床診斷率:約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時(shí)和正確的診斷

低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來真菌感染病情進(jìn)展迅速，變化快如何把握抗真菌藥物的應(yīng)用？時(shí)機(jī)？種類？劑量？療程？聯(lián)合治療？不良反應(yīng)？第20頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四抗真菌藥物分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類

兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin第21頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜第22頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四念珠菌感染與治療第23頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IFI中各種念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。第24頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四人體內(nèi)白念的主要分布消化道50%陰道20%~30%咽部1~4%皮膚2%

念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！第25頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四病例

患者，男，58歲，因腦出血住院接受手術(shù)。術(shù)后因肺部感染，醫(yī)師先后給予多種抗菌藥物治療，并予以機(jī)械通氣、經(jīng)鎖骨下留置靜脈導(dǎo)管進(jìn)行中心靜脈高營養(yǎng)等支持治療。28天后，患者體溫升高達(dá)39.5℃，復(fù)查胸片肺部感染較之前好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)、中心靜脈導(dǎo)管尖端培養(yǎng)均為白念珠菌。藥敏結(jié)果顯示對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬凈敏感。

診斷：靜脈導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌菌血癥。第26頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四診斷依據(jù)之一：念珠菌感染最常見的危險(xiǎn)因素使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜脈導(dǎo)管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接受腎臟替代治療、粒細(xì)胞缺乏、植人人造裝置和接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質(zhì)激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑)。第27頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四診斷依據(jù)之二：臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無效播散性念珠菌?。撼掷m(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實(shí)質(zhì)臟器的真菌性損害

預(yù)后：一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達(dá)60～80％第28頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四診斷依據(jù)之三：微生物檢查念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實(shí)驗(yàn)室鑒別特征。本例患者血培養(yǎng)及靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)白念珠菌陽性第29頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個(gè)方面因素中性粒細(xì)胞數(shù)量微生物學(xué)檢查結(jié)果,尤其是血培養(yǎng)的結(jié)果病情嚴(yán)重程度近期有無唑類藥物接觸史診斷級別。此外潛在的藥物間相互作用,肝、腎功能,可能的抗真菌藥物不良反應(yīng)等因素也應(yīng)充分考慮ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagement

ofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectious

DiseasesSocietyofAmerica

第30頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四藥物氟康唑棘白菌素類兩性霉素B卡泊芬凈米卡芬凈安尼杜拉芬凈因素分類LD:12mg/kg；6mg/kg,qdLD:70mg50mg/d100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒細(xì)胞數(shù)量無粒缺●粒缺●●微生物學(xué)檢查結(jié)果光念●近平滑念●病情嚴(yán)重程度輕中度●中重度●●唑類藥物接觸史有●●無●診斷級別預(yù)防治療●經(jīng)驗(yàn)治療●第31頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四治療方案：

鑒于患者為中年男性，非粒缺，不存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況，先前未使用吡咯類抗真菌藥，根據(jù)指南宜選用氟康唑。方案：氟康唑800mgiv.gtt,q.d,用一天，而后改為400mg,iv.gtt,q.d第32頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四方案分析:該方案為非粒缺患者念珠菌菌血癥治療最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常與靜脈導(dǎo)管相關(guān)(A-Ⅱ)，氟康唑?qū)Πń交钪榫哪钪榫鷮倬哂辛己玫目咕钚?，但光滑念珠菌對其呈劑量依賴性敏感，克柔念珠菌對其耐藥?？傮w評價(jià)不良反應(yīng)少,價(jià)格相對便宜,口服生物利用度高。第33頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四適應(yīng)癥對比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑1、全身性念珠菌?。ㄒ部捎糜谑艿揭字履钪榫腥镜囊蛩刈饔玫幕颊撸侯A(yù)防作用）2、隱球菌?。ㄓ糜谀X膜以外的隱球菌??；隱球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，病情好轉(zhuǎn)后可選用本藥作為維持治療藥物）3、粘膜念珠菌病4、接受化療或放療而容易發(fā)生真菌感染的白血病人及其他惡性腫瘤病人的預(yù)防治療1、曲霉病2、念珠菌病3、隱球菌病，包括隱球菌性腦膜炎4、組織胞漿菌病5、對伴有發(fā)熱的中性粒胞減少癥患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性治療1、侵襲性曲霉病2、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重感染（包括克柔念）3、由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染侵襲性念珠菌感染挽救性治療的有效藥物,包括先前有唑類藥物治療史和克柔念珠菌感染第34頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌藥同用不影響其吸收

蛋白結(jié)合率低（11～12%）分布廣泛CSF/穿透性60~80%很少在體內(nèi)代謝90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰濃度低與高脂肪飲食同服提高吸收抑胃酸分泌藥同用減少其吸收蛋白結(jié)合率高，高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4wCSF/穿透性<1%大多經(jīng)P450依賴酶系代謝注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影響藥物的吸收進(jìn)食后1～2h服藥CSF/穿透性>80%，腦脊液中的濃度與血漿相同大多經(jīng)P450依賴酶系代謝代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。第35頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相似,主要優(yōu)勢是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥的難治性或侵襲性真菌感染如曲霉,鐮刀菌屬和接合菌,球孢子菌有效,對接合菌的活性較伏立康唑顯著為強(qiáng)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待進(jìn)一步確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動(dòng)力學(xué)和飽和吸收特性，服藥至少1周才達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測相當(dāng)重要?jiǎng)┝浚?00mgtidpo第36頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四

吡咯類抗真菌藥可致肝毒性反應(yīng)，多表現(xiàn)為一過性肝酶升高，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)，包括肝衰竭和死亡原則上在治療過程中，如果血清ALT輕、中度增高，但無明顯的肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。當(dāng)ALT升高達(dá)5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并密切監(jiān)測肝功能。該患者用氟康唑后藥師需要注意什么？第37頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四氟康唑的不良反應(yīng)氟康唑?qū)φ婢?xì)胞色素P450依賴酶的結(jié)合力遠(yuǎn)高于哺乳類動(dòng)物，因此對人體無明顯的肝毒性；為本類藥物中不良反應(yīng)最低者對皮質(zhì)類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。第38頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四伊曲康唑不良反應(yīng)不作用于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應(yīng)用消化道不適，（<12.5%)能耐受。伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)慎重。第39頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四伏立康唑不良反應(yīng)伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復(fù)第40頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四本例患者需治療多久？

對無粒細(xì)胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解后維持2周對粒細(xì)胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解、粒細(xì)胞缺乏緩解后維持2周。

第41頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四方案一：卡泊芬凈70mg,iv.gtt,q.d，一天后改為：50mg,iv.gtt,q.d方案二：米卡芬凈100mgiv.gtt,q.d方案分析：上述兩方案使用的治療念珠菌菌血癥感染新藥棘白菌素類，對念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但對近平滑念珠菌作用較差，對隱球菌作用較差，上述兩方案一般用于重癥，或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，或曾用過吡咯類抗真菌藥的患者，臨床治療效果好，患者耐受性好，唯獨(dú)價(jià)格昂貴。若患者使用氟康唑治療后病情不見好轉(zhuǎn)，并漸嚴(yán)重，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，應(yīng)用何藥物治療方案？第42頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四棘白菌素類棘白霉素類藥物的相對分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無效。第43頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四卡泊芬凈卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。食道念珠菌?。?0mg/d

念珠菌血癥、念珠菌?。?0或50mg/d經(jīng)驗(yàn)治療（中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱一線用藥）第44頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450無關(guān)，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功能不良者需調(diào)整給藥劑量應(yīng)緩慢靜脈給藥(約>1h),不能用含葡萄糖制劑稀釋第45頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應(yīng)緩慢靜脈給藥(約>1h)。血漿蛋白結(jié)合率高,99.8%，半衰期13～15h肝臟代謝，10%左右原形藥物經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調(diào)整劑量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國尚未批準(zhǔn)用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細(xì)胞移植患者念珠菌感染的預(yù)防：100-200mg/d臨床可單獨(dú)或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的病人的治療第46頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四阿尼芬凈FDA批準(zhǔn)的阿尼芬凈的適應(yīng)證有:念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染,食道念珠菌病。為靜脈注射劑型。腎功不良無須調(diào)整劑量食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100mg,隨后為50mg/d,療程根據(jù)患者臨床反應(yīng)。大多數(shù)患者要≥14d,或癥狀消失后后再予≥7d。念珠菌血癥和其他深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200mg,隨后為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后,繼續(xù)給藥≥14d。第47頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四棘白菌素類不良反應(yīng)卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應(yīng)主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好,不良反應(yīng)主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3.3%)、惡心(2.4%)、腹瀉(2.1%)、白細(xì)胞減少和嗜酸粒細(xì)胞增多。在50～100mg/d治療劑量范圍內(nèi),阿尼芬凈耐受性好。常見輸液相關(guān)的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈;未見過敏反應(yīng)的報(bào)道;有轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。第48頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四若本例中的患者發(fā)現(xiàn)用廣譜抗生素后高熱持續(xù)，但尚未做微生物學(xué)檢查，是否可先經(jīng)驗(yàn)用藥？非粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療

目前很難界定對此類患者行經(jīng)驗(yàn)性治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)只針對存在侵襲性念珠菌病危險(xiǎn)因素、伴無已知原因所致發(fā)熱的重癥患者，且應(yīng)基于對危險(xiǎn)因素的臨床評價(jià)、侵襲性念珠菌病血清學(xué)標(biāo)志物和（或）非無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果。如并無念珠菌寄殖,則宜延緩抗真菌經(jīng)驗(yàn)“治療。避免過度應(yīng)用導(dǎo)致毒性反應(yīng)和耐藥。

此類患者經(jīng)驗(yàn)治療首選氟康唑和棘白菌素類，兩性霉素B或其脂質(zhì)體作為替代。

第49頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療

粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)恰當(dāng)抗菌藥物治療4～7d后仍持續(xù)發(fā)熱,原因不明者可予以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。一旦開始治療,療程應(yīng)持續(xù)至粒細(xì)胞缺乏癥緩解。對此類患者，除念珠菌感染外，還應(yīng)考慮霉菌感染的可能，應(yīng)選用可同時(shí)覆蓋兩者的藥物，包括脂質(zhì)體兩性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬凈或伏立康唑。兩性霉素B毒性較大，氟康唑抗菌譜窄，均不宜選用。兩性霉素B脂質(zhì)體(中位劑量每日3mg/kg)與兩性霉素B(中位劑量每日0.6mg/kg)相比,臨床療效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的發(fā)生率,尤其是對于接受骨髓移植患者(A-Ⅰ)伊曲康唑(200mg靜脈滴注2次/d×2d,而后1次/d×12d,繼以每日口服液400mg)與兩性霉素B(每日0.7mg/kg)相比,深部真菌感染的發(fā)生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作為不能耐受者的替代伏立康唑在預(yù)防高?；颊呱畈空婢腥痉矫鎯?yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體(A-Ⅰ),但有爭議。因此,伏立康唑主要限用于接受同種異體骨髓移植患者和白血病復(fù)發(fā)患者。

第50頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四治療光滑念珠菌感染推薦首選使用棘白菌素類治療。如果患者初期治療使用了唑類藥物,患者的病情有好轉(zhuǎn)、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性,可以繼續(xù)使用唑類治療。指南強(qiáng)調(diào)根據(jù)培養(yǎng)菌種結(jié)果選擇藥物，可見對于血源性感染病原菌，鑒定到種的水平十分必要。但在調(diào)整藥物時(shí)應(yīng)以臨床改善、真菌學(xué)清除為主要依據(jù)，體外藥敏結(jié)果只作參考。如本例患者微生物學(xué)檢查結(jié)果之前先采用氟康唑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，之后血培養(yǎng)結(jié)果為光滑念珠菌感染,治療藥物是否需要改變？第51頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四若本例患者只具有真菌感染高危因素，而無臨床癥狀，尚未發(fā)熱，如何判斷是否需要預(yù)防治療？

侵襲性念珠菌病好發(fā)于肝、胰腺和小腸移植患者，其中肝移植患者風(fēng)險(xiǎn)最高。盡管尚缺乏研究證據(jù)，專家認(rèn)為對小腸移植患者也應(yīng)行預(yù)防性治療。對其他實(shí)體器官移植患者則不需進(jìn)行預(yù)防性治療。

預(yù)防性用藥可顯著降低ICU患者侵襲性念珠菌病的發(fā)生率，但在提高患者生存率方面并未顯示出優(yōu)勢。

對接受化療和干細(xì)胞移植的患者，在粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)予預(yù)防性抗真菌治療，可選用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素類藥物。

故本例患者無需預(yù)防治療第52頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四念珠菌血癥治療續(xù)

所有念珠菌血癥患者均應(yīng)接受眼科檢查，一般在疾病控制后或粒細(xì)胞缺乏糾正后進(jìn)行。目的在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)眼內(nèi)炎，推測有無組織播散，判斷是否須延長療程。

在血培養(yǎng)陽性24小時(shí)內(nèi)開始抗真菌治療可降低患者死亡率。

治療后應(yīng)每日或隔日一次復(fù)查血培養(yǎng)，直至結(jié)果陰性。第53頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四念珠菌血癥治療藥物總結(jié)對念珠菌血癥患者，無論有無粒細(xì)胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對該類藥物敏感，僅少數(shù)近平滑念珠菌對其耐藥。

1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接受吡咯類治療者,亦可選用氟康唑

2）無論有無粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣的兩性霉素B或棘白菌素類

3）新生兒播散性念珠菌病通常選用兩性霉素B。氟康唑(每天6～12mg/kg)對少數(shù)新生兒有效。當(dāng)鑒定出病原真菌時(shí),即可預(yù)測抗真菌藥的敏感度：

1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B同樣有效，但價(jià)格較高并有潛在毒性。

2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。

3）克柔念珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌病。

粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療中，兩性霉素B脂質(zhì)體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。

第54頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四曲霉感染

第55頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四主要致病菌：

煙曲霉（A.fumigatus）黃曲霉（A.flavus）黑曲霉（A.niger）土曲霉（A.terreus）

構(gòu)巢曲霉（A.nidulans）

微生物和致病性第56頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四曲霉病感染途徑：門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴(kuò)散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟第57頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四侵襲性曲霉病的高危病人：

長期中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重的GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長期大劑量皮質(zhì)激素者某種遺傳性免疫缺陷病。尿毒癥，營養(yǎng)不良，長期使用廣譜抗生素第58頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四臨床特征臨床表現(xiàn)：特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。侵襲性肺曲霉?。?）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT掃描常可見密度均勻的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮區(qū)－Halo征。預(yù)后：骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達(dá)90％。第59頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四實(shí)驗(yàn)室檢查肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉的陽性率幾乎為0，為提高真菌檢查陽性率，一種革蘭染色是不夠的，應(yīng)加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經(jīng)乳酸棉酚藍(lán)染色后鏡檢。IPA確診標(biāo)準(zhǔn)是組織病理性檢查見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。第60頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四病例患者，男性，40歲，因“慢性粒細(xì)胞白血病行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后3年，發(fā)熱伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白細(xì)胞增高起病，后確診為慢性髓細(xì)胞白血病慢性期，2005年4月行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)。移植5個(gè)月后出現(xiàn)四肢皮疹，口腔黏膜白斑和膽紅素升高，考慮合并慢性移植物抗宿主病，門診以甲潑尼龍，環(huán)孢素和驍悉治療，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量維持治療。三天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5度，無畏寒，伴咳嗽，偶有黃痰，當(dāng)?shù)貦z查CT示雙肺炎癥。第61頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四入院體檢體溫38.5度，呼吸急促，雙肺可聞及細(xì)濕羅音，無哮鳴音，化驗(yàn)WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT顯示雙肺斑片及結(jié)節(jié)影。初步診斷：肺部感染慢性髓細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后第62頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四診療經(jīng)過入院后予泰能聯(lián)合替考拉寧抗感染，但患者體溫仍然升高反復(fù)，3天后查胸部CT顯示雙肺片狀高密度實(shí)變影，其內(nèi)可見支氣管充氣相，周圍可見毛玻璃樣改變。考慮真菌感染，加用伊曲康唑0.2giv.gttq.d，患者體溫?zé)o明顯下降，并出現(xiàn)胸悶氣急，血氧飽和度降低至90%左后，5天后復(fù)查胸部CT雙肺感染加重，痰培養(yǎng)見煙曲霉，行CT引導(dǎo)下病灶穿刺，病理提示曲霉（++）。最后診斷：侵襲性肺曲霉病慢性髓細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后第63頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四治療和轉(zhuǎn)歸停伊曲康唑，改伏立康唑0.2giv.gttb.i.d

三天后患者體溫恢復(fù)正常，胸悶氣急癥狀明顯緩解，血氧飽和度升高至95%以上，停用泰能與替考拉寧，繼續(xù)予伏立康唑單藥抗真菌治療，2周后復(fù)查胸部CT病灶較前明顯減少，停用靜脈滴注，改用伏立康唑片口服治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT病灶基本吸收。第64頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四討論曲霉為條件致病菌，機(jī)體免疫功能受抑制或損傷時(shí)易感染，最多見于長期中性粒細(xì)胞減少癥及器官移植者本病例發(fā)生于移植后3年余，可能與長期服用糖皮質(zhì)激素及服用免疫抑制劑抗排異反應(yīng)有關(guān)。第65頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四本例患者一開始抗真菌治療是在擬診的情況下（高危因素+臨床表現(xiàn)）用伊曲康唑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。指南：在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療(A-I).實(shí)施方法：對曲霉病高危患者進(jìn)行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測，如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療。本例患者抗真菌治療時(shí)機(jī)是否合適？第66頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四臨床開始早期經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)證1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細(xì)胞↑2．除外尿路、肺、實(shí)質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲5．高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌?？紤]真菌感染，去除深靜脈導(dǎo)管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。

第67頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四曾經(jīng)侵襲性肺曲霉病的治療一般以兩性霉素B為首選藥物，伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬凈被美國FDA批準(zhǔn)，作為侵襲性曲霉感染的二線治療藥。2002年5月，伏立康唑被FDA批準(zhǔn)為曲霉感染的首選藥物。迄今FDA僅批準(zhǔn)伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體用于侵襲性曲霉病的初始治療。伊曲康唑和卡泊芬凈批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療本例患者初始治療用伊曲康唑是否合適？第68頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四2008年IDSA指南第69頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四感染類型

治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB卡泊芬凈米卡芬凈泊沙康唑伊曲康唑呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南第70頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四初始治療~伏立康唑劑型：口服和注射劑量：成年人口服：首劑負(fù)荷：第1日400mg,bid,以后200mg,bid。成年人靜脈：首劑負(fù)荷：第1日6mg/kg,q12h,以后3～4mg/kg,q12h。劑量與腎功能：靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑,后者在腎功能不全患者體內(nèi)蓄積,因此不推薦在肌酐清除率低于50mg·min-1的患者中應(yīng)用;

口服制劑則不需要在腎功能不全患者中調(diào)整劑量,但它是唯一輕至中度肝功能不全患者需要調(diào)整劑量的三唑類藥物。兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療的備選藥物。用于首選治療無效或不能耐受的患者第71頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四本例患者伊曲康唑靜脈給藥5天，癥狀反而加重，換用伏立康唑治療后有效，提示伏立康唑?qū)σ燎颠虍a(chǎn)生耐藥的煙曲霉仍有較好療效。第72頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四伊曲康唑→伏立康唑：補(bǔ)救治療補(bǔ)救治療的藥物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療.

已評價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究。泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評價(jià)。用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。第73頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四本例患者伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？對伊曲康唑耐藥的煙曲霉除伏立康唑外也可選用卡泊芬凈或兩性霉素B，但是，還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者的存活率和有效率明顯優(yōu)于兩性霉素B備選方案：

若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應(yīng)較重，也可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。第74頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四缺乏嚴(yán)格的前瞻性對照試驗(yàn)，不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對發(fā)病急，病情嚴(yán)重的曲霉感染，可以采用聯(lián)合用藥，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是較好的選擇。補(bǔ)救治療中可以采用聯(lián)合治療注意：治療成功的關(guān)鍵是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).本例患者是否可以一開始就采用兩種抗真菌藥聯(lián)合治療提高初始治療成功率呢？第75頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四治療曲霉病要考慮曲霉的種類.大部分土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療臨床診斷后用藥的選擇：曲霉種類對治療的影響(A-II)第76頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II).關(guān)于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳皫缀鯖]有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預(yù)防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.病變位置對治療選擇的影響第77頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四連續(xù)的臨床評價(jià)(癥狀和體征)影像學(xué)評價(jià)(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應(yīng)個(gè)體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復(fù)的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清GM(半乳甘露聚糖)測定GM隨時(shí)間不斷升高提示預(yù)后不良,但恢復(fù)至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)(B-III).IPA療效監(jiān)測第78頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四

通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定患者可替換口服伏立康唑已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)IPA治療療程(A-III)第79頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IPA預(yù)防治療一級預(yù)防在并無患者感染證據(jù)，但其流行病學(xué)危險(xiǎn)因素提示具有發(fā)生侵襲性曲霉病高傾向性情況下的治療二級預(yù)防在具有侵襲性曲霉病病史，正在處于免疫抑制期患者三唑類或LFAB第80頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四IPA預(yù)防治療推薦藥物應(yīng)用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑批準(zhǔn)用于預(yù)防粒細(xì)胞缺乏(粒缺)、白血病或骨髓增生異常綜合征患者、以及發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)的同種異體HSCT受者發(fā)生曲霉病的高?；颊摺Ｒ燎颠蚩赡苡行?，但其耐受性限制了使用（B-I）米卡芬凈和阿尼芬凈亦為棘白菌素類,對曲霉具有活性,但FDA尚未批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病。第81頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四曲霉感染藥物治療總結(jié)常用的治療策略包括初始治療、補(bǔ)救治療和聯(lián)合治療。Herbrecht研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑作為侵襲性曲菌感染的治療藥物明顯優(yōu)于兩性霉素B,根據(jù)這一結(jié)果目前普遍認(rèn)為侵襲性曲霉菌感染的初始治療應(yīng)首選伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療的備選藥物。第82頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四補(bǔ)救治療用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。常見的選擇包括改用兩性霉素B或其脂質(zhì)制劑、棘白菌素類或唑類。使用唑類藥物前應(yīng)考慮先前治療是否已應(yīng)用該類藥物、宿主重要器官功能和藥物間相互作用。伏立康唑初始治療失敗的患者不推薦伊曲康唑作為補(bǔ)救治療,因作用機(jī)制相同可能交叉耐藥。第83頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四一般不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療,但在補(bǔ)救治療時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用其他類型的抗真菌藥第84頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四考慮到曲霉菌感染的高死亡率,對高危病人進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防治療是有必要的。目前國際上推薦首選泊沙康唑(200mg,每日4次)預(yù)防治療侵襲性真菌感染。伊曲康唑也可用于預(yù)防治療。但廣泛應(yīng)用廣譜唑類抗真菌藥物進(jìn)行預(yù)防治療,勢必導(dǎo)致耐藥率增加,進(jìn)而影響一線治療藥物伏立康唑的療效。米卡芬凈(每日50mg)被美國感染病學(xué)會推薦作為侵襲性曲霉菌感染預(yù)防治療的備選用藥預(yù)防治療應(yīng)用唑類藥物的患者如發(fā)生侵襲性曲霉病，初始治療應(yīng)改用其他類型的抗真菌藥。第85頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四隱球菌感染第86頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四二、新型隱球菌

（CuyitococcusNeofonmans）新型隱球菌為條件致病菌，接觸鴿子排泄物等是發(fā)生新型隱球菌病的主要原因但只有當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)才會致病。主要引起肺和腦的亞急性或慢性感染。隱球菌可以感染人體的任何組織和臟器,最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng),其次為肺部和皮膚。第87頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四隱球菌感染高危因素該病常見于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、淋巴肉瘤、結(jié)核病、糖尿病、腎病、紅斑狼瘡等目前,在免疫抑制患者中,隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%,在AIDS患者中,隱球菌的感染率可以高達(dá)30%;而在免疫功能正常的人群中,隱球菌的感染率約為十萬分之一左右第88頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四臨床特征中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，初期癥狀不明顯或輕度間歇性頭痛，后轉(zhuǎn)為持久性頭痛且加重、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見腦膜刺激征，可見意識障礙、癲癇發(fā)作及精神障礙等。發(fā)病率低，但病情重，病死率高，且臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎頗為相似，常易誤診

第89頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四病例患者，女，60歲，主因2月前開始間斷發(fā)熱、頭痛，于2009年1月6日入院?；颊哂谌朐?月前無明顯誘因開始出現(xiàn)頭痛，呈間斷性鈍痛，以前額部為主，時(shí)而伴嘔吐，于當(dāng)?shù)匕锤忻爸委?，療效欠佳。后頭痛加重，行腰穿后診斷為結(jié)核性腦膜炎，考慮合并隱球菌性腦膜炎，為進(jìn)一步診治來我院。該患者在外院共行3次腰穿，腦脊液壓力波動(dòng)于150~200mmH2O，2次結(jié)核抗體陽性，1次PCR陽性，2次隱球菌陽性。入院診斷：結(jié)核性腦膜炎可能?隱球菌性腦膜炎可能?第90頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南:

2010年美國感染病學(xué)會更新隱球菌病治療成敗的關(guān)鍵,在于患者的免疫狀態(tài)、感染部位、抗真菌藥物的毒性和患者的基礎(chǔ)疾病。指南指出了治療的3個(gè)關(guān)鍵原則:①腦膜腦炎采用殺菌劑誘導(dǎo)治療,如多烯類聯(lián)合氟胞嘧啶,隨后氟康唑維持治療;②顱內(nèi)壓升高和(或)IRIS的早期診治至關(guān)重要;③腎功能受損的患者可以使用兩性霉素B含脂制劑。第91頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四根據(jù)指南，目前對隱球菌治療有效的藥物主要為兩性霉素B，5-FC及氟康唑，推薦聯(lián)合治療。兩性霉素B與5-FC有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細(xì)胞膜，利于5-FC進(jìn)入菌體，抑制核酸的合成，兩藥聯(lián)用是最快的抗真菌組合，并且可阻止耐5-FC菌株的產(chǎn)生，且聯(lián)合用藥時(shí)，兩性霉素B的劑量可減少,不良反應(yīng)明顯減少。如患者不能用5-FC治療，兩性霉素B的劑量必須增至超過0.6mg/(kg*d)對嚴(yán)重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無效或復(fù)發(fā)者，可同時(shí)鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B。第92頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四兩性霉素B的特點(diǎn)廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。對皮膚癬菌抑制效力差。治療嚴(yán)重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。唯一有希望治愈毛霉病的藥物。兩性霉素B對皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病的治療。第93頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四兩性霉素B臨床應(yīng)用兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射。兩性霉素B多從小劑量開始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化。第94頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）抗菌譜:窄譜。對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用口服吸收良好。蛋白結(jié)合少，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；分子量小，易通過血腦屏障。毒性低。5-FC體內(nèi)不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90％的藥物在24h內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，要調(diào)整劑量。第95頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四5-FC臨床應(yīng)用適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的感染。對曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時(shí)使用。聯(lián)合應(yīng)用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時(shí)這種協(xié)同作用更為明顯。5-FC+氟康唑或伊曲康唑合用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。第96頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四本例患者治療建議？建議：（1）給予兩性霉素B：首日1mg+5%葡萄糖注射液500mL（避光），滴注時(shí)間大于6h（禁用氯化鈉注射液），用藥前給予2mg地塞米松磷酸鈉入壺，以減少不良反應(yīng)。如可耐受，隔日增加2mg，至每日50mg，累計(jì)3g；（2）合并使用氟胞嘧啶0.5g，tid，po；觀察病情變化，特別是顱壓及重要生命體征，及時(shí)給予降顱壓、保護(hù)腦神經(jīng)治療，防止腦疝。第97頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四兩性霉素B加量至每日35mg時(shí)，出現(xiàn)低血鉀

（1.08mmol·L-1）及心電圖異常（室顫）的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療難以繼續(xù)，此時(shí)有何建議？

患者應(yīng)用兩性霉素B及氟胞嘧啶抗真菌治療已經(jīng)一月余，用藥過程順利，遂建議：（1）因兩性霉素B治療有效，且尚未達(dá)到治療總劑量，應(yīng)繼續(xù)給予兩性霉素B治療，劑量暫時(shí)維持在每日35mg，密切觀察患者病情變化，出現(xiàn)不適可臨時(shí)減藥或停藥；（2）繼續(xù)給予氟胞嘧啶0.5g，tid，po；（3）停用地塞米松磷酸鈉入壺；（4）適量補(bǔ)鉀，囑病人多食含鉀食物，如香蕉、葡萄干；（5）密切觀察患者體溫、肝腎功能變化及對兩性霉素B耐受情況。第98頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四有哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應(yīng)？1）兩性霉素B的腎損害：兩性霉素B的腎損害是呈劑量依賴性的針對我國成人017mg/(kg·d)以下對腎功影響小,總劑量在4g以下基本沒發(fā)生不可逆的腎功損害在使用中不僅要注意單次劑量,還應(yīng)重視累計(jì)劑量,必要時(shí)采取序貫治療。保證腎臟的灌注,使尿量>2000ml/d緩慢滴注不僅可減少靜脈炎的發(fā)生,也可減少腎功損害的發(fā)生率。按說明書一般滴注6～8h,第99頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四2）約40%～50%的患者會出現(xiàn)不同程度的低血鉀,當(dāng)聯(lián)合使用激素時(shí)發(fā)生率更高及時(shí)地監(jiān)測電解質(zhì)和補(bǔ)鉀是必要的,以免引起心律失常第100頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四3）兩性霉素B局部反應(yīng)發(fā)生率也較高由于本品刺激性大,不可作肌內(nèi)注射,靜滴時(shí)也應(yīng)經(jīng)常改變注射部位,將藥物稀釋至濃度10mg/100ml以下,酌情加入低劑量糖皮質(zhì)激素,可以減少靜脈炎和疼痛的發(fā)生。第101頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四4）兩性霉素B的胃腸道反應(yīng)較多,主要是食欲不振、惡心、嘔吐加入適當(dāng)激素可減輕第102頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四5）兩性霉素B對血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)主要是正常紅細(xì)胞性貧血,偶可有白細(xì)胞或血小板減少。貧血出現(xiàn)在早期,一般持續(xù)6～8周后自行恢復(fù)。減慢滴速可減少對紅細(xì)胞生成素的抑制作用。第103頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四6）兩性霉素B對心血管的影響主要是可引起室顫、心臟驟停可通過減慢滴速,及時(shí)調(diào)節(jié)電解質(zhì),特別是補(bǔ)鉀來減少發(fā)生。第104頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四配制兩性霉素B的溶媒必須是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化鈉注射液,因可產(chǎn)生沉淀,也不宜用10%的葡萄糖溶解本品在光照下不穩(wěn)定,應(yīng)避光緩慢靜滴。第105頁，共116頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)2分，星期四5-FC不良反應(yīng)：有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。血藥濃度>100m