抗生素的不合理應(yīng)用與不良反應(yīng)

關(guān)于抗生素的不合理應(yīng)用與不良反應(yīng)第1頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四抗生素的合理應(yīng)用，是指在有明確抗感染治療指征的情況下，選擇適當(dāng)?shù)?、針對性強的抗菌藥物，使用適宜的劑量、給藥途徑及療程，以達到控制感染和/或殺滅致病病原菌的目的。治療中應(yīng)盡可能防止藥物所致的各種不良反應(yīng)及細菌耐藥性的產(chǎn)生。

第2頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四臨床上不正確應(yīng)用或濫用抗菌藥物的現(xiàn)象較為普遍，抗生素的不合理應(yīng)用是指達不到治療效果，或不良反應(yīng)突出，或誘發(fā)細菌耐藥。不合理的臨床應(yīng)用有如下情形：

第3頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四1．使用無效的抗菌藥物，抗菌藥物對病原體缺乏針對性，如對產(chǎn)酶金葡菌使用普通青霉素，對支原體、衣原體感染使用β—內(nèi)酰胺類抗生素，對病毒性肺炎使用抗生素；

第4頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四2．

抗菌藥物的劑量不足或過量

抗菌藥物劑量不足,病原體通過產(chǎn)生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻滯藥物進入、改變靶位結(jié)構(gòu)或改變原有代謝過程而產(chǎn)生耐藥；過量則產(chǎn)生毒副作用

第5頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四MPC-防細菌變異濃度

MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第6頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。第7頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四3．

未能嚴格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證，如抗菌藥物的不合理預(yù)防用藥，目前大多數(shù)學(xué)者認為對于沒有明確感染征象的患者，應(yīng)盡可能避免抗菌藥物的預(yù)防性用藥，以免誘發(fā)細菌耐藥或繼發(fā)耐藥病原體感染；

第8頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四4．臨床用藥途徑不適當(dāng)，盲目使用抗菌藥物氣溶吸入，絕大多數(shù)細菌性肺部感染經(jīng)口服或注射適當(dāng)抗菌藥物后有良好效果，氣溶吸入并無必要，關(guān)于抗菌藥物氣溶性吸入的治療價值目前意見尚未統(tǒng)一；

第9頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四5．在細菌發(fā)生耐藥后仍繼續(xù)使用該種抗菌藥物；

第10頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四耐藥性（resistance,又稱抗藥性)一般是指病原體對藥物反映性降低的一種狀態(tài)第11頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四6．在出現(xiàn)嚴重藥物毒性反應(yīng)或過敏反應(yīng)后仍繼續(xù)使用此種或同類抗菌藥物；

第12頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四7．過早停用抗菌藥物；

第13頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四8．臨床上不重視病原學(xué)檢查；

第14頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四9．不合理的聯(lián)合用藥，如氨基糖甙類與萬古霉素聯(lián)合，加重腎毒性，應(yīng)高度注意內(nèi)生肌酐清除率下降；

第15頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四10．忽視患者的全身狀況，如肝腎功能、免疫狀態(tài)等。導(dǎo)致患者得不到積極有效的治療

第16頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四抗生素的排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。腎功能減退時，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達一定濃度。第17頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四11.不了解藥代動力學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系

時間依賴性抗生素不宜每日給藥一次完成，濃度依賴性抗生素不能每日分次給藥。這樣不能達到有效血藥濃度，不良反應(yīng)增加

第18頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四PK/PD的概念PK： Pharmacokinetics

藥代動力學(xué)PD： Pharmacodynamics

藥效學(xué)第19頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四抗生素后效應(yīng)(post-antibioticeffects,PAE)是指細菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結(jié)合，而致細菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長時間延遲所致。PAE相當(dāng)于實驗組與對照組細菌恢復(fù)對數(shù)生長期時間差。PAE的影響因素：細菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。第20頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四濃度依賴性抗生素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高藥物峰濃度(concentrationmaximal，Cmax)來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度依賴性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：

AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等第21頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。

1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins第22頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四

Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。第23頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98第24頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四氟喹諾酮類抗菌藥物由于半衰期較長（4——10小時），也有一定的PAE，故通常每日2次用藥。第25頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四第26頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四T>MIC指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。如頭孢吡羅1g靜滴后，T>MIC>6h，給藥間隔可為12h。第27頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間

較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標(biāo)：AUC/MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)第28頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。第29頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四

T1/2為1~2小時的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素第30頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應(yīng)。T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2?較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?

為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。第31頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四耐藥機理產(chǎn)酶：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐青霉素酶靶位蛋白改變：大腸桿菌通過改變靶位蛋白降低對-內(nèi)酰胺酶類抗生素親和力細菌通透性改變：革蘭陰性菌通過外膜通道改變，降低抗生素進入菌體濃度第32頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四細菌泵出系統(tǒng)：細菌將藥物泵出體外蛋白通道改變：化學(xué)改變靶蛋白或產(chǎn)生新的蛋白替代靶位，革蘭陰性菌的外膜蛋白通道改變，減少抗生素進入胞內(nèi)形成細菌生物被膜：（bacterialbiofilm,BBF)可以保護細菌抵御抗菌藥物的殺傷和逃逸宿主的免疫，導(dǎo)致治療難度加大第33頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四-內(nèi)酰胺酶根據(jù)氨基酸序列的同源性分為A、B、C、D四類青霉素酶---分解青霉素（A類）頭孢菌素酶---分解頭孢菌素(AmpC酶）(C類）廣譜-內(nèi)酰胺酶--分解青霉素及一、二代頭孢（D類）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（

extended-spectrumbeta-lactamase,ESBL）---分解一、二、三代頭孢及氨曲南，其中少數(shù)分解泰能（碳青霉烯酶）（B類）第34頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四ESBL+質(zhì)粒AmpC=SSBL

Super Spectrum Beta Lactamases

僅碳青酶烯類有效第35頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四1989年Bush分類（1）

組別

-內(nèi)酰胺酶特點

不被克拉維酸抑制

2a水解青霉素被克拉維酸抑制2b廣譜酶被克拉維酸抑制被克拉維酸抑制

1水解頭孢菌素（AmpC）2be超廣譜-內(nèi)酰胺酶第36頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四

1989年Bush分類（2）組別

-內(nèi)酰胺酶特點2br耐酶抑制劑的廣譜酶不被克拉維酸抑制2c水解羧芐西林被克拉維酸抑制2d水解氯唑西林被克拉維酸抑制2e水解頭孢菌素被克拉維酸抑制3金屬-內(nèi)酰胺酶不被克拉維酸抑制4水解青霉素不被克拉維酸抑制第37頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四

不合理用藥示例

第38頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例1

男患，71歲，咳嗽，咯黃色膿痰，伴發(fā)熱，診斷慢性支氣管炎

痰培養(yǎng)檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）

治療選用頭孢吡肟（馬斯平）4g靜脈滴注每日一次

第39頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

頭孢吡肟為頭孢四代，MRSA產(chǎn)生β–內(nèi)酰胺酶類靶位蛋白（PBP）改變，以及產(chǎn)生過量β–內(nèi)酰胺酶，使β–內(nèi)酰胺酶類抗生素對其無效。治療應(yīng)首選萬古霉素，其抑制細菌細胞壁粘肽合成的第二步，與五肽末端氨基酸分子結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽交叉連接，同時轉(zhuǎn)糖作用也發(fā)生障礙。

第40頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例2

女患41歲，反復(fù)喘息發(fā)作，診斷支氣管哮喘，長期靜脈使用糖皮質(zhì)激素并發(fā)肺膿腫

痰培養(yǎng)檢出耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、白色念珠菌。

治療選用氨芐青霉素/舒巴坦鈉6g/日靜滴

第41頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

MRSE產(chǎn)生β–內(nèi)酰胺酶類靶位蛋白（PBP）改變，以及過量β–內(nèi)酰胺酶，使β–內(nèi)酰胺酶類抗生素對其無效。首選萬古霉素。

第42頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例3

男患，80歲，咳嗽，咯少量血痰伴發(fā)熱，確診慢性支氣管炎急性發(fā)作

痰培養(yǎng)檢出耐青霉素肺炎鏈球菌。

治療選用青霉素640萬u/日加氨芐青霉素4g/日靜滴

第43頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

耐青霉素肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，是由于鏈球菌發(fā)生青霉素結(jié)合蛋白(PBP)改變所至，應(yīng)盡量選用利福平、喹諾酮或萬古霉素等藥物。

第44頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例4

男患，78歲，反復(fù)咳嗽、咳膿痰，長期住院，診斷慢性支氣管炎急性發(fā)作

痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌，產(chǎn)超廣譜β–內(nèi)酰胺酶（ESBL）

治療選用頭孢哌酮4g/日，靜脈滴注

第45頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)ESBL，對青霉素、一、二、三代頭孢耐藥，應(yīng)選用三代頭孢加酶抑制劑或碳青霉烯類

第46頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例5

女患，68歲，多發(fā)性腔隙性腦梗塞后遺偏癱并肺部感染，持續(xù)發(fā)熱

痰培養(yǎng)檢出陰溝腸桿菌，產(chǎn)ESBL及頭孢菌素酶（Ampc）

治療選用頭孢哌酮/舒巴坦鈉4g/日

第47頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

革蘭陰性桿菌產(chǎn)ESBL用以上抗生素有效，但產(chǎn)Ampc酶時所有頭孢三代及酶抑制劑無效，應(yīng)首選碳青霉烯類進行降階梯治療或選頭孢四代針對Ampc酶

第48頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例6

男患，75歲，慢性支氣管炎急性發(fā)作，慢性呼吸衰竭，經(jīng)機械通氣輔助呼吸。

痰培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌

治療選用左氧氟沙星0.4g/日靜脈滴注

第49頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

銅綠假單胞菌通過細菌細胞膜通透性改變、產(chǎn)超廣譜β–內(nèi)酰胺酶等機制，對左氧氟沙星耐藥率高，應(yīng)選用頭孢哌酮加舒巴坦鈉或頭孢他啶或碳青霉烯類，也可喹諾酮類聯(lián)合氨基糖甙類

第50頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例7

女患，78歲，左肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移，化療之后出現(xiàn)右下肢疼痛、腫脹伴發(fā)熱，右下肢皮下有握雪感

血培養(yǎng)檢出產(chǎn)氣莢膜梭狀桿菌和肺炎克雷伯桿菌，產(chǎn)ESBL、Ampc

治療選用頭胞哌酮/舒巴坦鈉4g/日

第51頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

頭孢三代對Ampc無效，甚至誘導(dǎo)產(chǎn)Ampc，應(yīng)首選碳青霉烯類或頭孢三代加舒巴坦鈉或與頭孢四代聯(lián)合

第52頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例8

男患，40歲，畏寒，發(fā)熱一周伴咳嗽，咯粘痰，輕微胸痛

痰培養(yǎng)（―），血清冷凝集實驗≥1:32

治療選用青霉素640萬u/日聯(lián)合阿米卡星0.2g/日

第53頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四不合理用藥分析

肺炎支原體感染，可在單核細胞、巨噬細胞內(nèi)形成病原體包涵體，唯有大環(huán)內(nèi)脂族抗生素具有組織濃度高，易透入細胞內(nèi)進行殺滅病原體的作用。應(yīng)首選羅紅霉素或阿奇霉素

第54頁，共62頁，2022年，5月20日，21點56分，星期四病例9

男患，61歲，因呼吸衰竭多次