治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預

治療藥品監(jiān)測

(TherapeuticDrugMonitoring,

TDM)

和目標濃度干預

(TargetConcentrationIntervention,TCI)焦正復旦大學從屬華山醫(yī)院zjiao@治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第1頁內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標濃度目標效應和目標濃度變異（個體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預測(Bayesianforecasting)應用實例應用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第2頁內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標濃度目標效應和目標濃度變異（個體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預測(Bayesianforecasting)應用實例應用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第3頁治療藥品監(jiān)測(TDM)發(fā)展和定義起源于上世紀60年代：茶堿、苯妥英結(jié)合色譜分析技術(shù)和藥動學原理設計給藥方案TDM≠測濃度有效治療濃度（或治療窗）局限于經(jīng)驗性選擇地濃度范圍參考濃度范圍未考慮藥品效應治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第4頁TDM——有效治療濃度

571例地高辛血藥濃度與療效關系表血濃(ng/ml)滿意欠佳中毒<0.848(13.7%)121(66.1%)0(0%)0.8～2.0286(81.7%)39(21.3%)8(21.0%)>2.016(4.6%)23(12.6%)30(78.9%)治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第5頁目標濃度干預(TCI)綜合藥品動力學和藥效動力學利用全部

病患個體相關信息生理、病理和疾病進程解釋觀察到濃度和效果提供了一個治療策略（方法）可采取類似研究方法進行評定治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第6頁PK/PD和疾病進程目標效應可隨疾病狀態(tài)而改變S(t)=S0+Nat.Hx.+Plac+Active

疾病狀態(tài)S(t) S0：

疾病基線狀態(tài) Nat.Hx.自然歷史 Plac:撫慰劑效應 Active:實際治療效應治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第7頁他克林治療阿爾茨海默疾病自然進程總效應=疾病進程+撫慰劑+藥品撫慰劑效應他克林作用HolfordNHG.Thepopulationapproach:Measuringandmanagingvariabilityinresponse,concentrationanddose.Brussels:COSTBIEuropeanCommission;1997,97-104治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第8頁治療濃度范圍和目標濃度治療濃度范圍為確定給藥劑量，引入了不確定性未提供選擇劑量指導在治療濃度范圍內(nèi)全部濃度都是相等目標濃度應用藥動學原理可直接計算到達某一濃度所需劑量目標濃度劑量計算模型初始峰濃度負荷劑量=目標濃度xVd平均穩(wěn)態(tài)濃度維持劑量=目標濃度xCLx給藥間隔治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第9頁目標效應

–Whatdoweknow?藥品目標效果EmaxEC50氨基糖甙類‘治愈'??環(huán)孢素預防排異??苯妥英預防癲癇發(fā)作??地高辛控制房顫??茶堿正常PEFR344L/min11mg/L茶堿Emax：映了相對于基線最大改進程度PEFR=baseline+EmaxPEFR:呼氣峰流速值治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第10頁目標效應

–Howcanwefindout?效應連續(xù)變量:PEFR(呼氣峰流速值)分類變量:感染治愈是否，是否預防器官排斥發(fā)生頻率：癲癇發(fā)作頻率生物標志物（描述藥品臨床藥理作用）定量藥理研究方法群體PK/PD-疾病進程說明濃度-效應關系治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第11頁目標濃度–Whatdoweknow?

藥品目標濃度去除率表觀分布體積氨基糖甙類Peak8mg/L;

Css3mg/L6L/h18L環(huán)孢素150ng/mL17L/h245L苯妥英10mg/LVmax=415mg/d;Km=4mg/L45L地高辛2ng/mL9L/h500L茶堿*10mg/L3L/h35L一項前瞻性研究表明，茶堿濃度為10mg/L相對于20mg/L，PEFR(呼氣峰流速值)顯著改進，惡心和嘔吐發(fā)生率顯著下降上述藥動學參數(shù)是體重70Kg成年人治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第12頁TCI普通過程目標效應目標濃度給藥方案觀察和修正PD原理PK原理治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第13頁范例：茶堿徐某，男，70kg,目標效應（TE）：PEFR增加200L/min茶堿PK，PD參數(shù)：Emax=344L/min,EC50=11mg/L治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第14頁目標濃度–Howcanwefindout?藥動參數(shù)去除率CL和表觀分布容積Vd目標濃度劑量計算模型初始峰濃度負荷劑量=目標濃度xVd(35L)平均穩(wěn)態(tài)濃度維持劑量=目標濃度xCL(2.8L/h)x給藥間隔負荷劑量

=15mg/Lx35L=525mg維持劑量=15mg/Lx2.8L/hx12h

≈500mg治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第15頁內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標濃度目標效應和目標濃度變異（個體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預測(Bayesianforecasting)應用實例應用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第16頁變異—個體間變異和個體內(nèi)變異治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第17頁變異種類群體變異(PPV)0.25(50%)

個體間變異(BSV)0.16(25%)不一樣個體系統(tǒng)差異個體內(nèi)變異(WSV)0.09(30%)個體內(nèi)隨機變異PPV=BSV+WSV(50%)2=(40%)2+(30%)2治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第18頁變異—固定效應和個體間變異藥品濃度

肌酐去除率時間主要經(jīng)腎臟去除藥品（如氨基糖甙類抗生素）個體間變異藥品去除率

治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第19頁變異和TCI可接收變異>PPV TCI無須要

可接收變異<WSV TCI無用

WSV<可接收變異<PPVTCI有用PPV:群體間變異populationparametervariabilityWSV:個體內(nèi)變異within-subjectvariability治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第20頁研究方法最正確方法臨床常規(guī)（稀疏）數(shù)據(jù)中提取有用信息群體分析可提供參數(shù)群體值固定效應（協(xié)變量模型）個體間變異和個體內(nèi)變異（殘差變異）治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第21頁內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標濃度目標效應和目標濃度變異（個體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預測(計算個體PK/PD參數(shù))應用實例應用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第22頁Bayesian反饋法(1)個體內(nèi)變異個體間變異個體參數(shù)群體參數(shù)治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第23頁患者血藥濃度數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫群體藥動學參數(shù)估算程序處理數(shù)據(jù)群體藥動學參數(shù)患者血藥濃度數(shù)據(jù)Bayesian進行參數(shù)估算個體藥動學參數(shù)設計患者個體給藥方案Bayesian反饋法——流程圖治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第24頁Bayesian反饋法(4)最大后驗概率(MAP)Bayesian法（非線性最小二乘法）迭代兩步貝葉斯方法(IT2B)參數(shù)最大期望值法(EM)非線性混合效應模型(NONMEM)非參群體聯(lián)合密度多重模型Bayesian法非參數(shù)最大似然非參數(shù)最大期望值(NPEM)治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第25頁內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標濃度目標效應和目標濃度變異（個體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預測(計算個體參數(shù))應用實例應用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第26頁他克莫司在中國腎移植患者中

群體藥品動力學研究張關敏等.藥學學報.,43(7):695-701治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第27頁材料和方法回顧性研究單中心：北京中日友好醫(yī)院58例腎移植患者802個常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)全血穩(wěn)態(tài)血藥濃度EMIA微粒子酶免疫分析法數(shù)據(jù)分析：NONMEM治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第28頁結(jié)果

谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，紅細胞壓積(HCT)術(shù)后時間(POD)（單位：月）適用CYP3A4抑制劑X0.582（適用佩爾地平）X0.842（適用地爾硫卓）治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第29頁/治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第30頁治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第31頁全部患者平均值治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第32頁X0.582（適用佩爾地平）X0.842（適用地爾硫卓）治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第33頁含固定效應，但未考慮變異治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第34頁治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第35頁治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第36頁

卡馬西平和丙戊酸

群體PK研究和個體化給藥Therapeuticdrugmonitoring,,25(3):279~286

治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第37頁病例數(shù)MF樣本卡馬西平

240156464丙戊酸鈉

11485247多中心臨床研究上海：華山醫(yī)院、長征醫(yī)院、兒科醫(yī)院北京：天壇醫(yī)院南京：腦科醫(yī)院多中心、前瞻性研究治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第38頁卡馬西平PPK模型CL/F=0.0623×(日劑量)0.406×(體重)0.315×1.42(如適用苯妥英)

×1.12(如適用苯巴比妥)×1.22(如適用丙戊酸且日劑量>18mg/Kg)×0.855(如年紀>65)V/F=1.28×體重Ka=1.2其它原因性別、制劑、合并用藥（托吡酯、氯硝西泮）治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第39頁CL/F=0.102×(日劑量)0.197×(體重/60)0.696×1.36（如適用卡馬西平）

×1.25(如適用苯妥英)×1.11(如適用苯巴比妥)V/F=8.32×(體重/60)Ka=1.9其它原因性別、制劑、合并用藥（托吡酯、氯硝西泮）

丙戊酸PPK模型治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第40頁模型預測性能檢驗IDDrugPE%>20%CBZ20%(4)VPA15%(3)林瑋瑋等.福建醫(yī)科大學從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第41頁卡馬西平病例(1)吳某某，女，29歲，體重56Kg原服用奧卡西平早0.6g、晚0.3g，丙戊酸0.2gt.i.d近一個月每日都有發(fā)作，最多一日四次以上，該患者病史中卡馬西平治療效果很好曾服用得理多0.2gt.i.d，白細胞下降到2.8×109，停用醫(yī)生要求估算最低有效劑量卡馬西平4mg/L丙戊酸50mg/L林瑋瑋等.福建醫(yī)科大學從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第42頁卡馬西平病例(2)結(jié)合病人作息時間,確定服藥時間為早8:30,午15:30,晚21:30計算慣用劑量下穩(wěn)態(tài)谷濃度VPA100mg,200mg,…500mgt.i.d.CBZ100mg,150mg,…400mgt.i.d.選擇到達預期目標濃度給藥方案林瑋瑋.福建醫(yī)科大學從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測和目標濃度干預第43頁治療藥物監(jiān)測和目標