妊娠期抗菌藥物的合理應(yīng)用課件

妊娠期抗生素的合理應(yīng)用

朱敏妊娠期抗生素的合理應(yīng)用

朱敏妊娠期母體患各種感染性疾病時(shí)，如合理應(yīng)用抗菌藥物，既能有效治療感染性疾病，又不致于對(duì)胎兒造成不良影響，是每個(gè)臨床醫(yī)師都必須面臨的重要課題。這就要求每個(gè)臨床醫(yī)師既要掌握每類抗菌藥物的抗菌原理、抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、用量、臨床適應(yīng)癥、不良反應(yīng)，又要掌握這些藥物對(duì)胎兒有無(wú)影響及影響的程度、時(shí)期。已知藥物致畸的危險(xiǎn)期為妊娠最初3個(gè)月內(nèi)，以后藥物對(duì)胎兒的影響主要是生長(zhǎng)遲緩及造成功能低下。故孕婦患各種感染性疾病時(shí)，應(yīng)選用抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、不良反應(yīng)少的抗菌藥物。妊娠期母體患各種感染性疾病時(shí)，如合理應(yīng)用抗菌藥物，既能有效治1、妊娠期母體變化對(duì)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響妊娠期母體各系統(tǒng)發(fā)生一系列的變化，以適應(yīng)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要?？咕幬镌谀阁w的吸收、分布、代謝、排泄也發(fā)生相應(yīng)的改變，與非孕期相比：1、妊娠期母體變化對(duì)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響(1)、妊娠期胃腸平滑肌張力降低，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，排空速率減緩，加之早孕時(shí)嘔吐等反應(yīng)存在，使抗菌藥物口服給藥時(shí)，吸收減少，藥物達(dá)高峰時(shí)間延長(zhǎng)，峰值降低;(2)、孕婦循環(huán)血量在6～8周時(shí)開(kāi)始增加，至妊娠32～34周時(shí)，循環(huán)血量約增加30%～45%，其中血漿約增加1000ml，出現(xiàn)血液稀釋，血漿蛋白相對(duì)減少，使抗菌藥物分布容積增加，與血漿蛋白的結(jié)合減少，孕婦血藥濃度降低；(1)、妊娠期胃腸平滑肌張力降低，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，排空速率減(3)、妊娠期肝臟負(fù)擔(dān)加重，容易發(fā)生肝損害，應(yīng)避免使用有肝毒性的抗菌藥物;(4)、妊娠時(shí)由于孕婦及胎兒代謝產(chǎn)物增多，腎臟負(fù)擔(dān)加重，腎血流量（RPF）增加35%及腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%，使主要經(jīng)過(guò)腎臟清除的抗菌藥物（如青霉素、頭孢菌素類及氨基糖甙類）排泄加快，藥物半衰期縮短，血藥峰濃度降低；(3)、妊娠期肝臟負(fù)擔(dān)加重，容易發(fā)生肝損害，應(yīng)避免使用有肝毒鑒于抗菌藥物在孕婦體內(nèi)的上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，妊娠期選擇抗菌藥物的劑量應(yīng)略高于未孕時(shí)的劑量。但對(duì)母體來(lái)說(shuō)，除嚴(yán)重感染應(yīng)考慮適當(dāng)增加藥物劑量外，常規(guī)劑量的抗菌藥物血藥濃度已超過(guò)治療疾病所需要的有效濃度，加之對(duì)加大抗菌藥物劑量對(duì)母兒造成的影響方面的研究尚少，故孕期仍傾向于用非孕時(shí)的抗菌藥物。鑒于抗菌藥物在孕婦體內(nèi)的上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，妊娠期選擇抗菌藥2、胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

抗菌藥物容易通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)到達(dá)胎兒各個(gè)器官，由于母體個(gè)體差異及藥物的理化性質(zhì)不同，進(jìn)入胎兒各器官的抗菌藥物濃度也不同，有研究表明，腎臟濃度最高，其次是肝臟。胎兒體內(nèi)抗菌藥物的代謝主要在肝臟進(jìn)行，由于胎兒肝臟尚未發(fā)育成熟，其中細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)功能不足，又缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，胎肝對(duì)抗菌藥物的生物轉(zhuǎn)化功能不完善，對(duì)藥物的解毒功能不足，濾過(guò)率低，腎小管容積相對(duì)不足，排泄功能低下，亦可造成抗菌藥物在胎兒體內(nèi)排泄延緩，導(dǎo)致藥物蓄積中毒，但胎兒排泄體內(nèi)抗菌藥物的主要途徑還是經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)至母體，排出體外。了解胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，有助于正確選用抗菌藥物，減少圍生兒藥源性疾病的發(fā)生。2、胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)3、如何在妊娠期安全地使用抗菌藥物妊娠合并感染性疾病，需使用抗菌藥物時(shí)，醫(yī)生必須權(quán)衡抗菌藥物對(duì)妊娠期感染的治療作用及抗菌藥物對(duì)胎兒的可能危害。3、如何在妊娠期安全地使用抗菌藥物美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）根據(jù)對(duì)胎兒安全性的不同進(jìn)行安全等級(jí)分類，以提示人們安全選用藥物：A類：在有對(duì)照組的研究中，在妊娠3個(gè)月的婦女未見(jiàn)到對(duì)胎兒危害的跡象（并且對(duì)其后的6個(gè)月也沒(méi)有造成危害的證據(jù)），可能對(duì)胎兒的影響甚微；B類：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明對(duì)胎兒無(wú)危害，但無(wú)人類的研究，或動(dòng)物研究證明對(duì)子代有不良作用，但在人類研究中未發(fā)現(xiàn)有此類結(jié)果；美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）根據(jù)對(duì)胎兒安全性的不同進(jìn)行安C類：在動(dòng)物的研究證明它對(duì)胎兒的副作用（致畸或殺死胚胎），但并未在對(duì)照組的婦女進(jìn)行研究，或沒(méi)有在婦女或動(dòng)物并行地進(jìn)行研究。本類藥物只有在權(quán)衡利大于弊后方可使用；D類：對(duì)胎兒肯定有危害，但其治療作用大于其危害性，有時(shí)仍需使用；X類：對(duì)胎兒的危害性超過(guò)其治療作用，可致畸形或嚴(yán)重的不良后果，孕期不應(yīng)使用的藥物。至今，尚無(wú)A類抗菌藥物，妊娠期推薦使用B類抗菌藥物，慎用C類抗菌藥物，不用D類和X類。C類：在動(dòng)物的研究證明它對(duì)胎兒的副作用（致畸或殺死胚胎），但抗菌藥物對(duì)胎兒的影響除與藥物種類、劑量、療程長(zhǎng)短及與胎兒遺傳素質(zhì)有關(guān)外，還與胎齡密切相關(guān)。由于胎兒發(fā)育階段不同，抗菌藥物的影響也不同：受精后1周內(nèi)，受精卵尚未種植子宮內(nèi)膜，一般不受孕婦用藥的影響。受精后8～14天內(nèi)，受精卵剛種植于子宮內(nèi)膜，胚胎尚未分化，藥物的影響除致流產(chǎn)外，并不致畸。抗菌藥物對(duì)胎兒的影響除與藥物種類、劑量、療程長(zhǎng)短及與胎兒遺傳受精后3～8周，是胚胎發(fā)育的重要階段，胎兒各器官均在此階段分化發(fā)育，最易受藥物和外界環(huán)境的影響，且此時(shí)胎兒胎盤(pán)循環(huán)已建立，藥物極易通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，此時(shí)應(yīng)用有害藥物，極易致畸。受精8周后，胎兒大部分器官已分化完成，功能進(jìn)一步完善，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育迅速，如受有害藥物的影響,除分化尚未完成的生殖器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍有可能出現(xiàn)形態(tài)異常外，孕婦用藥引起畸胎的可能性就極少了，主要導(dǎo)致生殖功能缺陷及生長(zhǎng)遲緩。故在胎兒最敏感期最好不用藥或選用安全的B類藥。受精后3～8周，是胚胎發(fā)育的重要階段，胎兒各器官均在此階段分4、妊娠期抗菌藥物的選擇根據(jù)抗菌藥物對(duì)胎兒的影響，可將其分為三類：妊娠期可選用的抗菌藥物：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)脂類（酯化物除外）、克霉唑、制霉菌素妊娠期應(yīng)盡量避免使用的抗菌藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑、異煙肼、乙胺丁醇、萬(wàn)古霉素妊娠期禁用的抗菌藥物：氯霉素類、磺胺類、四環(huán)素類、利福平、酮康唑、無(wú)味紅霉素4、妊娠期抗菌藥物的選擇4.1妊娠期可選用的抗菌藥物

為毒性低，對(duì)胎兒無(wú)致畸和其它不良作用，對(duì)胎兒是安全的藥物。推薦的抗菌藥物為B類，有青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物等。4.1妊娠期可選用的抗菌藥物(1)青霉素類：其作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，人和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，故對(duì)人的毒性最小，對(duì)母體肝腎功能影響也小，不致畸。(2)頭孢菌素類：該類抗生素在理化特性，作用機(jī)制及臨床應(yīng)用方面與青霉素類似，其優(yōu)于青霉素之處為抗菌譜廣，對(duì)酸對(duì)酶穩(wěn)定，基本無(wú)腎毒性，對(duì)胎兒不致畸。目前，臨床上使用較多的有頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢他啶、頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉。(1)青霉素類：其作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，人和哺乳動(dòng)(3)大環(huán)內(nèi)脂類（酯化物除外）：其作用機(jī)制為阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，其抗菌譜與青霉素類似，血藥濃度不高，但組織分布好，生物利用度高，毒性低。對(duì)支原體、衣原體、弓形體感染也有效，對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸道感染也很有效，可作為對(duì)青霉素過(guò)敏或支原體、衣原體、弓形體感染或上呼吸道感染的首選藥，目前臨床上使用較多的有：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等；(4)抗真菌藥：克霉唑、制霉菌素對(duì)胎兒較安全，妊娠期可選用。(3)大環(huán)內(nèi)脂類（酯化物除外）：其作用機(jī)制為阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的4.2妊娠期應(yīng)盡量避免使用的抗菌藥物

這類抗菌藥物對(duì)孕婦及胎兒有一定毒性或致畸影響(1)氨基糖苷類抗菌藥物：其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡，主要對(duì)革蘭氏陰性桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，耳、腎毒性是本類藥物眾所周知的毒副反應(yīng)，嬰兒聽(tīng)力障礙與用藥量及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，該類抗生素主要有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星,FDA將此類藥物歸為C類，其中鏈霉素、妥布霉素為D類藥，孕婦禁用。4.2妊娠期應(yīng)盡量避免使用的抗菌藥物(2)喹諾酮類抗菌藥物：作用機(jī)制是抑制DNA的合成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，抗菌譜廣，無(wú)致畸胎作用，但對(duì)年幼動(dòng)物可引起關(guān)節(jié)病變，并影響軟骨發(fā)育，對(duì)神經(jīng)精神方面也可產(chǎn)生一定的影響，有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙等。

(3)甲硝唑：其抗菌機(jī)制不明，對(duì)厭氧菌、原蟲(chóng)、阿米巴和毛滴蟲(chóng)有效，有研究表明在嚙齒動(dòng)物大劑量應(yīng)用有致癌作用，但在其它動(dòng)物模型尚未見(jiàn)致癌作用，故妊娠期使用甲硝唑爭(zhēng)議較大：多數(shù)學(xué)者主張?jiān)谌焉镱^3個(gè)月內(nèi)不要輕易使用，有應(yīng)用指征時(shí)可在孕中、晚期使用，該藥為FDA的B類藥。(2)喹諾酮類抗菌藥物：作用機(jī)制是抑制DNA的合成，導(dǎo)致蛋白(4)抗結(jié)核藥：異煙肼通過(guò)胎盤(pán)，并有嚴(yán)重的肝損害及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，大鼠和家兔的實(shí)驗(yàn)證實(shí)可引起死胎。乙胺丁醇在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明有致畸作用，但在人類未得到證實(shí)，故孕婦仍應(yīng)慎用上述兩藥。(5)萬(wàn)古霉素：通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來(lái)殺菌，為窄譜抗生素，屬于FDA的C類藥，過(guò)去認(rèn)為該藥有潛在的腎毒性和耳毒性，現(xiàn)有爭(zhēng)議。(4)抗結(jié)核藥：異煙肼通過(guò)胎盤(pán)，并有嚴(yán)重的肝損害及神經(jīng)系統(tǒng)毒4.3妊娠期禁用的抗菌藥物該類藥物有明顯的毒性和明顯的致畸作用：(1)氯霉素類：為廣譜抗菌藥物，在體內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎臟排出，該藥能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒、新生兒由于肝酶系統(tǒng)不健全，腎臟排泄功能弱，易引起藥物蓄積，可使新生兒出現(xiàn)“灰嬰綜合癥”，表現(xiàn)特有的帶灰色紫紺、呼吸困難、嘔吐、厭食、腹脹，以致出現(xiàn)循環(huán)衰竭，病死率很高。屬于FDA的C類藥。4.3妊娠期禁用的抗菌藥物(2)磺胺類：為廣譜抗菌藥物，易通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎血中膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，使血漿游離型的膽紅素增多，該膽紅素脂溶性強(qiáng)，易通過(guò)血腦屏障滲入腦內(nèi)引起胎兒腦損傷或新生兒黃疸。(3)四環(huán)素類：為廣譜抗生素，能經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)對(duì)胎兒致畸，孕早期使用能使胎兒四肢發(fā)育不良或小肢畸形，孕中期可致嬰幼兒乳齒黃染或牙釉質(zhì)發(fā)育不全，影響恒牙發(fā)育，易患齲齒，孕晚期使用可致母體肝、腎功能受損，出現(xiàn)急性壞死性脂肪肝及腎功能障礙，有四環(huán)素、金霉素、強(qiáng)力霉素等，屬FDA的C類藥。(2)磺胺類：為廣譜抗菌藥物，易通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎血(4)抗結(jié)核藥：利福平，該藥能通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，在胎兒體內(nèi)消失速度較母體慢，長(zhǎng)期用藥將產(chǎn)生蓄積，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，在妊娠頭3個(gè)月內(nèi)禁用。(5)抗真菌藥：酮康唑可通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸作用，孕期禁用。(6)無(wú)味紅霉素：為大環(huán)內(nèi)脂類酯化物，