抗癌藥物的藥代動力學

關(guān)于抗癌藥物的藥代動力學第1頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四*介紹藥物在體內(nèi)的過程*介紹藥代動力學參數(shù)及其意義*抗癌藥物藥代動力學參數(shù)及其應(yīng)用第2頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥代動力學：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律，并運用數(shù)字圖解或方程計算來表達其規(guī)律。藥物吸收分布代謝排泄排出體外第3頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物在體內(nèi)的過程藥物跨膜轉(zhuǎn)運生物膜的結(jié)構(gòu)和功能外在性蛋白質(zhì)……親水性氨基酸組成吞噬作用和胞飲作用內(nèi)在性蛋白質(zhì)……疏水氨基酸組成主動轉(zhuǎn)運通道

第4頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物轉(zhuǎn)運方式被動轉(zhuǎn)運特點：高濃度低濃度不消耗能量，無競爭性的抑制濾過：腎小球濾過（離子、水、水容性小分子）簡單擴散：胃和腸的吸收第5頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四載體轉(zhuǎn)運概念：生物膜的雙脂質(zhì)中鑲嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當它被催化時，能與底物結(jié)合產(chǎn)生構(gòu)型改變，允許底物通過。特點：要載體中介，轉(zhuǎn)運速率快易化擴散主動轉(zhuǎn)運第6頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物吸收1、靜脈注射

注射快速滴注恒速滴注起效時間快稍慢較慢最高濃度-藥物濃度-滴注速度-滴注速度

-滴注速度總劑量特點血藥波動血藥濃度波動小安全性較大維持峰濃度

第7頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四2、皮下、肌肉注射通過毛細血管壁吸收。達峰時間慢，血藥濃度維持時間長。吸收速率比口服給藥快。吸收速率制劑的溶解度給藥局部組織的血流量。第8頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四3、肺部吸收藥物通過肺泡上皮而被吸收，藥物在肺泡及支氣管的濃度高而全身血濃度低，這樣有利于產(chǎn)生局部治療作用，減少全身不良反應(yīng)。4、粘膜及皮膚吸收第9頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四5、消化道給藥---舌下給藥：吸收速率快，起效快。適合在胃腸道或肝首過作用強的甾體類的藥物。----口服給藥：大部分通過簡單擴散方式轉(zhuǎn)運，少數(shù)載體轉(zhuǎn)運特點：吸收面積大、時間長劑型與吸收速率有關(guān)----直腸給藥;1/3~1/2藥物首過作用，吸收常不規(guī)則，不完全第10頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥物白蛋白結(jié)合堿性藥物a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度會對藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，泰素第11頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四---藥物與局部組織結(jié)合（儲存現(xiàn)象）是藥物對某些細胞成分具有特殊親和力的表現(xiàn)，其在體內(nèi)的分布依賴于血漿蛋白及組織結(jié)合，且以游離型藥物達到平衡藥物本身結(jié)構(gòu)，器官的血流速度、流量有關(guān)腎臟0.25min肌肉40min脂肪2.8d第12頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物轉(zhuǎn)化：脂溶性降低，極性增加，易排出體外

前藥活性藥物活性代謝物非活性代謝物結(jié)合型衍生物第13頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四形式1、氧化:微粒體酶氧化，非微粒體酶氧化2、還原：微粒體酶還原，非微粒體酶還原3、水解4、結(jié)合第14頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見的酶，易被藥物誘導和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素---遺傳因素---藥物相互作用---其它因素第15頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物的排泄腎排泄---腎小球濾過

---腎小管分泌

---腎小管重吸收藥物排泄濾＝（1-FR）*(濾過率＋分泌率)第16頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四膽汁排泄----主動分泌過程能主動分泌，藥物是極性物質(zhì)，相對分子量不超過300血液循環(huán)

肝臟膽囊小腸其他：汗液，唾液，淚液排泄或從肺呼出第17頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

藥代動力學參數(shù)房室模型概念：按動力學特點把身體視為若干個房室接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視為一個房室與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等相關(guān)第18頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

藥代動力學參數(shù)一室模型

DDD第19頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四二室模型中央室周邊室

DDDD第20頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

一室模型vs二室模型

一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將整個機體劃分為兩個房室（血流量度、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡第21頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四半衰期（t1/2）定義：藥物的血漿濃度下降一半所需的時間，包括t1/2和t1/2

消除半衰期是指消除相時藥物的血漿濃度下降一半所需的時間意義：單次給藥后，經(jīng)過5～6個t1/2

，體內(nèi)藥物基本消除干凈（消除96.9%）定時定量多次給藥經(jīng)5個t1/2

到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度第22頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

表觀分布容積（Vd,L.kg-1）定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下藥物分布所需的容積。是一個數(shù)學概念，并不代表具體的生理空間代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)第23頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四應(yīng)用1、估算血容量及體液量2、反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度正常體液值：0.6L/kg

藥物Vd為0.1~0.3L/kg，表明藥物不易進入組織藥物Vd>0.6L/kg，表明組織蓄積根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量第24頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四意義：反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度，如果藥物具有大的分布容積時，此藥排出就慢，且其毒性要比V小的藥物為大。對于抗癌藥物特別是作用于實體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)。第25頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）定義：以血漿藥物濃度為縱坐標，時間為橫坐標，繪出的曲線為血藥濃度－時間曲線，坐標軸和血藥濃度－時間曲線之間所圍成的面積稱為AUC。意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關(guān)，如卡鉑的劑量計算。第26頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）定義：在恒定給藥間隔時間重復給藥，當一個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，此時的濃度即穩(wěn)定血漿濃度。所有的藥物到達穩(wěn)態(tài)的時間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后4～5個半衰期到達穩(wěn)態(tài)。對于半衰期長的藥物，常常給予一個負荷劑量第27頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

清除率（CL）定義：是指單位時間內(nèi)整個機體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位時間消除的藥物表觀分布容積。第28頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四腎清除率：包括腎小球濾過、腎小管細胞主動分泌和重吸收。若藥物只是經(jīng)腎小球濾過，正常CL大約為125ml/minCockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）體重（kg）

72血清肌酐（mg/dl）

女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年齡）體重（kg）

72血清肌酐

(mg/dl)第29頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四*如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的藥物被再吸收，則清除率接近于1ml/min。*如果藥物可由腎小管迅速主動分泌，那么在通過腎臟時血漿中所有的藥物分子被迅速清除，清除率約為600～700ml/min。*影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。第30頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四肝清除率（CLH）

CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未結(jié)合藥物分數(shù)Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除第31頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

速率常數(shù)（k）定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運速率的快慢，速率常數(shù)越大，過程越快K：一級消除速率常數(shù)K12：二房室模型藥物從中央室進入周邊室的速率常數(shù)K21：二房室模型藥物從周邊室進入中央室的速率常數(shù)第32頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

生物利用度（F）定義：指藥物吸收進入血循環(huán)的程度和速率，指藥物吸收進入血液循環(huán)的相對量或吸收程度。第33頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四*在所有的藥代動力學參數(shù)中，CL和Vd與劑量無關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的PH有關(guān)。*可以通過AUC和Css調(diào)節(jié)劑量，從而達到目標AUC和Css。

Dose=AUCCLDose=CssVd第34頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四劑量減少→AUC↓→療效減少CL減少→劑量↓→AUC不變CL正常→劑量正?！拘栽黾印鼡Q藥物100%dose→averagepatient→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC100%dose→patientwithimpairedclearance→plasmaAUC↑→toxicityandtumorAUC↑60%dose→patientwithimpairedclearance→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC第35頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四抗癌藥物藥代動力學參數(shù)及其應(yīng)用環(huán)磷酰胺5～25％原型藥物排泄70％經(jīng)肝臟代謝中度肝功能損害---暴露在藥物活性并沒有改變，不需調(diào)整劑量

聯(lián)合用藥

西咪替叮---提高4-OHCTX血藥濃度

嗎啡、潑泥松龍---抑制CTX代謝轉(zhuǎn)化年齡>70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加第36頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四異環(huán)磷酰胺年齡>60yt1/26.03h

<60yt1/23.85h低鹽血癥----血中藥物濃度急劇升高，

t1/2減少，毒性增加代謝物主要經(jīng)腎臟排泄

CLCR60ml/min80%

CLCR45ml/min75%

CLCR30ml/min30%異環(huán)磷酰胺劑量分開幾天給藥，或持續(xù)滴注可提高治療指數(shù)

第37頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四5-Fu

蛋白結(jié)合率<10％

5-20%經(jīng)腎臟排泄。

5-Fu與MTX、滅滴靈合用發(fā)生藥代動力學相互作用。

5-Fu與西咪替丁合用→CL5-Fu↓→AUC↑↑DPD酶活性↓→腎臟對5-Fu排泄↑↘老年人，腎臟功能較重要第38頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四半衰期短5～10min80％的藥物經(jīng)二氫尿嘧啶脫氫酶（DPD）代謝（肝臟，淋巴細胞）測定：雙抗體夾心法，放射－HPLC法測定H2U/U間接反應(yīng)DPD酶的活性正常值：4.5>H2U/U>2.25Gamelin等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。治療窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.h第39頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四第40頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Capesitabine（

5-Fu口服劑體藥物）食物減少希洛達血中濃度和血漿中的AUC，因此食物避免未預期的藥代動力學行為抗酸藥不影響藥代動力學行為老年患者胃腸道功能的改變影響藥物的吸收

血漿蛋白結(jié)合率54％70％從腎臟排泄年齡對藥物在體內(nèi)的藥代動力學行為影響不大。第41頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四腎功能損害需調(diào)整劑量CLCR30～50ml/min75％CLCR>50ml/min不需調(diào)整劑量CLCR<30ml/min從肝臟代謝，肝功能損害對藥物藥代動力學行為改變不大---不需調(diào)整劑量藥物相互作用，warfarn監(jiān)測結(jié)合物的量老年人不需調(diào)整劑量。第42頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Ara-C藥物經(jīng)肝臟代謝為無活性的物質(zhì)80~90%經(jīng)腎臟排泄推注

t1/212min,t1/22h24h78%藥物排出滴注穩(wěn)態(tài)5～10M

100～200mg/m2/d0.2~1.0MCSF50%大劑量2g/m21~3h：t1/21.6min,t1/21.8h，

t1/26h60～150M,12h0.5MCSF7~14%10M,t1/22~4h第43頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四腎功能損害的患者劑量調(diào)整

CLCR60ml/min60%CLCR45ml/min50%CLCR30ml/min隨年齡↑---GFR↓大劑量Ara-C→Ara-U蓄積→小腦并發(fā)癥↘腎臟排泄第44頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Gemcitabine雙氟脫氧阿糖胞苷血漿蛋白結(jié)合率10％經(jīng)肝臟代謝→dFdU(無活性)→腎臟排泄

肝轉(zhuǎn)移酶升高并伴有膽紅素>1.6mg/dL，增加藥物對肝臟的毒副作用，減少劑量。肌酸≧1.6mg/dL→機體對藥物敏感性增加→皮膚毒性，腎功能損害。CLCR

t1/2

與年齡和性別相關(guān)年齡↑，t1/2↑，女性，ty2↑第45頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Etoposide口服飽和性100mg76%400mg48%

差異性25～75％年齡↑CL↓AUC↑血液的毒性↑老年人→建議減少劑量，治療藥物監(jiān)測

30～50％經(jīng)腎臟排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝臟對其代謝不很清楚,肝功能損害，并不產(chǎn)生腎對其代謝等率的增加而彌補。第46頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四蛋白結(jié)合率90％白蛋白減少后→骨髓抑制↑↘游離藥物↑↗血液的毒性→與未結(jié)合藥物下相關(guān)－未結(jié)合藥物↑←血漿白蛋白↓膽紅素可以將VP16從白蛋白結(jié)合中轉(zhuǎn)移出來高血紅素→CfreeVP-16↑↑VP-16總的藥物全量清除率在低<1.0mg/dL，與高1.1～21.5mg/dL的患者中無差別。第47頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四游離藥物220ml/min/m2，135ml/min/m2。白蛋白↓，膽紅素高→游離藥物濃度↑而不是由于消除率改變而引起的游離藥物％＝1.4×膽紅素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4簡單研究：血漿白蛋白<35g/L,30~40%↓respordingpatiend(24h)>8m<8mm(代謝快)給藥方式與療效有關(guān)（濃度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion46h50%2h分5day95h89%第48頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四第49頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四順鉑順鉑90％藥物與蛋白結(jié)合→共價鍵結(jié)合（不可逆）白蛋白減少→劑量減少20～70％藥物代謝物從腎臟排泄Cfree

大小→腎毒性有關(guān)

CLCR60ml/min75%CLCR45ml/min50％年齡是個獨立的因素→age↑AUCfree↑，AUCtotal↑第50頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥效學研究年齡>70ypt-DNA復合物在單核細胞中的停留時間>80h

年輕～20h原因：老年人患者DNA修復酶的活性差

-毒性↑（血液學毒性↑嘔吐↑）老年人腎毒性并不增加原因腎小管重吸收減少，GFR↓↘人體在藥物暴露時間↓第51頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四小結(jié)：年齡↑---AUC↑，毒性↑→避免應(yīng)用大劑量的Pt。PS狀態(tài)好，沒有并發(fā)癥的老年患者可以采用滴注方式給藥。

第52頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四奧沙利鉑

40％藥物→紅細胞結(jié)合紅細胞量多（5106/l），存活期長被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、紅細胞蛋白結(jié)合，與游離藥物相比，延長t1/2，控制表觀分布容積和多價結(jié)合反應(yīng)。AUCfree與CLCR相關(guān)第53頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四30～50％→腎臟排泄，CLCR（27～57ml/min）不需調(diào)整劑量研究表明CLCR減少，延長t1/2，但并不增加毒性。

與5-FU合用，藥代動力學不改變。第54頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四卡鉑藥代動力學特點：77％經(jīng)腎臟排泄，CL主要由腎小球濾過率決定，AUC與CL有關(guān)而與BSA無關(guān)。

卡鉑根據(jù)AUC個體化給藥的公式Calvertandco-workers公式

Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)第55頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四CLCR計算方法：*51Cr-EDTA法繁瑣，但準確性高*收集24h尿量法不準確*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG＝1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW(1-0.000457AGE)(1-0.314gender)

SCR第56頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四歐洲研究表明，應(yīng)用Calvert公式結(jié)合CLCR-CG和CLCR-24計算的AUC分別有10％高誤差和10％的低誤差，認為Chatelut公式較能準確的預測AUC日本研究剛好相好，認為Calvert和CLCR-CG公式較能準確的預測AUC。中國研究Calvert和CLCR-CG公式較能準確的預測AUC,能達到個體化給藥的目的。第57頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四藥物給藥方案t1/2βVssClHCPT30min靜脈滴注1.610~70CPT－1130min靜脈滴注14.2157~15topotecan30min靜脈滴注2.211328~339-AC靜脈滴注72h11.1±4.5195±11424.5第58頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四CPT-11

CPT-11carboxylesteraseenzymeSN-38UGT1A1SN-38-glucuronic閉環(huán)結(jié)構(gòu)與血漿蛋白結(jié)合→穩(wěn)定SN-38＞CPT-11,topotecan蛋白結(jié)合率

65％

95％

血漿蛋白

低→

調(diào)節(jié)劑量

與順鉑聯(lián)用，增加游離SN-38濃度第59頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四轉(zhuǎn)化率有關(guān)

3％～15％，且個體差異大高

毒性大，療效好低

療效差肝功能損害的患者，AUC增加，毒副反應(yīng)也增加

11~20%經(jīng)腎臟排泄

老年患者首劑量最好減少第60頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Topotecan蛋白結(jié)合率

35％，血漿蛋白低---影響不大腎排泄率約占40％中度腎功能損害需調(diào)整劑量

1.5mg/m2/day5dayevery3weeks1.5mg/m2/dayCLCR>60ml/min

CLCR39~60ml/min

1.5mg/m2/day

（未接受過強烈化療）

1.0mg/m2/day（接受過強烈化療）

CLCR20~39ml/min

1.0mg/m2/day（未接受過強烈化療）

0.75mg/m2/day（接受過強烈化療）

第61頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四骨髓抑制、腹瀉與topotecan在血漿中的AUC有關(guān)，且中性粒細胞減少與AUC呈S型曲線，因此可以用測定AUC來調(diào)整劑量。年齡與topotecan清除率有關(guān)，Age→CLCR相關(guān)老年人CLCR----

調(diào)整劑量唾液中topotecan與血液中topotecan濃度相關(guān)。第62頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四PaclitaxelDocetaxel藥代動力學模型三室三室t1/210~20h10~20hCL20~25L/ha36L/h第63頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Paclitaxel(特素)蛋白結(jié)合率97％,,t1/20.34h,t1/25.8h

肝臟CYP系統(tǒng)代謝(CYP2C8和CYP3A4)，因此相同代謝酶的藥物將影響其藥代動力學行為

白蛋白過少癥肝功能損害調(diào)節(jié)劑量

AST不超過正常值的2倍

膽紅素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

膽紅素

≦3.0mg/dL75mg/m2

膽紅素

>3.0mg/dL50mg/m2。

第64頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四<125mg/m2.over3hours細胞分布達到飽和>175mg/m2

腎消除達到飽和劑量血藥濃度不成比例neutropenia(>0.05~0.10umol持續(xù)時間有關(guān))長時間滴注。毒性作用大，并沒有預示抗癌活性的增加

皮質(zhì)酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保護正常組織，不影響藥物療效ATP<70sVS<70s藥代動力學行為沒改變

第65頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Docetaxel(紫杉特爾)蛋白結(jié)合率94％肝臟CYP3A4酶代謝→藥物間相互作用酮康挫丁苯哌丁醇，紅霉素。

CYP3A4酶活性是Docetaxel體內(nèi)代謝個體差異的主要原因。人體藥代動力學研究顯示：

ageCL7%↓

白蛋白減少癥CL8%↓堿性磷酯酶，氨基轉(zhuǎn)移酶，不正常，胞紅素正常

劑量25％↓第66頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四VincristineVinblastineVindesineVinorelbine藥代動力學模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5（min）50~15553~9955~9949~168（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29

肝代謝，膽汁排泄第67頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Vincristinc主要經(jīng)肝臟代謝，80％從糞便排泄10～20％經(jīng)腎臟排泄肝功能損害AUC↑～3倍膽紅素1.5～3.0mg/dL50％↓

>3.0mg/dL75％↓Nifedipine顯著減少長春新堿的清除率，增加AUC第68頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四長春瑞賓（Oinorelbine）血小板結(jié)合率---78%淋巴細胞率---50％血漿蛋白率---14％血小板減少→游離藥物↑→血液學毒性↑大部分經(jīng)肝臟代謝，40％從糞便排泄膽紅素

2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

有研究認為只有嚴重肝功能損害，入肝臟腫瘤占75％，才需減少劑量第69頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四18％經(jīng)腎臟排泄----腎功能損害影響不大

年齡>65y<65yVdty2沒有顯著性差異年齡與CL，AUC有關(guān)----血漿球蛋白，中性粒細胞減少有關(guān)第70頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinVdss214~6901300~1877583~2964362~2556未結(jié)合蛋白15～21～30NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.020.6~91.215.0~47.718.3~44.86.2~42.7CLss27.5~59.638.6~59.030.5~94.439.0~122.0主要代謝物活性低無活性低毒性毒性第71頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Doxorubcicin（阿霉素）主要經(jīng)肝臟代謝，40％～50％4～5％腎臟排泄水溶性藥物，脂肪↑→Vd↓，CLR↓age↑,Vd↓→Cmax↑→anthracycline引起心臟毒性第72頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四

70％與血漿蛋白結(jié)合

血漿蛋白↓

→調(diào)整劑量

肝功能損害→AUC↑→腎髓抑制↑→劑量調(diào)整

膽紅素

2～3mg/dL50％

>3mg/dL

25％

>5mg/dL

不使用個體差異大，膽紅素>3mg/dL,首個療程的AUC需測定，個體化療藥。

第73頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Pirubicin（吡喃阿霉素）經(jīng)肝臟代謝CL→AST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無關(guān)AST→預示吡喃阿霉素的藥代動力學行為經(jīng)肝臟代謝第74頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Idarubicin（去甲柔紅霉素）大部分經(jīng)肝膽管排泄，極少部分經(jīng)腎臟排泄。肝臟代謝活性的去甲氧柔紅霉素（經(jīng)腎臟排泄）血清肌酐>=2mg/dL75%肝臟中度，高度損害----劑量調(diào)整總膽紅素1.5～5.0mg/dL50％

AST60～180U/L總膽紅素>5.0半衰期Age>6060hCL↓50%<6041h第75頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四Bleomycin在肝臟、腎臟代謝失活，50％經(jīng)腎臟排泄水溶性，age↑Vd↓腎功能損害AUC↑CLCR60ml/min70%CLCR45ml/min60%CLCR30ml/min/第76頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四MTX

三室模型，蛋白結(jié)合率

60％

VdtotalbodywaterCL急性淋巴白血病復發(fā)比率胸水、腹水末端消除半衰期延長，毒性增加MTX主要經(jīng)腎臟排泄，腎小球濾過，腎小管分泌MTX與下面藥物合用將減少減少腎臟對其的排泄第77頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾體抗癌藥大劑量

毒性肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

第78頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~48hAcuifeleukemia

水化堿化尿液監(jiān)測MTX濃度足夠給予LV第79頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四LV的調(diào)整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很難解毒

35～40ml/minLV過多-----解救腫瘤細胞

過少-----毒性作用(靜脈給藥)

口服

劑量>40mg.生物利用度第80頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四CSF濃度＝1/30plasmalevels.(>6×10-6mol/L)

半衰期

12h腦膜病t1/2.延長，毒副作用增加CLCR60ml/min劑量65%CLCR45ml/min劑量50%CLCR30ml/minNodataDoseMTX=NomaldoseCLCR/70

第81頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四抗癌藥物根據(jù)PK參數(shù)給藥抗癌藥物常規(guī)給藥是依據(jù)體表面積（BSA）給藥依據(jù)：BSA與基本代謝速率相關(guān)

BSA與血容量成正比

BSA與腎小球濾過率成正比有些藥物如sulfadiazine依據(jù)BSA

給藥，血藥濃度與劑量成正比。第82頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四不足之處：Gehan和George應(yīng)用DuBois公式計算401例人的BSA，直接測定BSA,發(fā)現(xiàn)DuBois公式有15％過高偏差。BSA與PK參數(shù)無關(guān)如果按BSA給藥，不同病人的Cl和AUC應(yīng)該相同，但實際上AUC和CL存在很大的變異。第83頁，共89頁，2022年，5月20日，22點1分，星期四PK參數(shù)與毒性的關(guān)系5－FUAUC>30mg.h/Lassociatedwithgas