中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件

中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展從天然物質(zhì)中尋找毒副作用小、安全有效的抗腫瘤藥物為近年的研究熱點(diǎn)。中藥及其有效成分抗腫瘤作用的分子機(jī)制研究取得較大進(jìn)展,可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抑制端粒酶活性等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展1中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件2中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件3中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件4中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件5檢測(cè)到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8活性升高;線粒體跨膜電位消減,細(xì)胞色素Ｃ釋放;胞質(zhì)因子如Ｂｉｄ、Ｂａｘ裂解,ｔＢｉｄ轉(zhuǎn)入線粒體.而此藥不能誘導(dǎo)從ＳＤ大鼠分離的正常肝細(xì)胞凋亡。Ｓｗａｍｙ等[2]報(bào)道,α-常青藤素誘導(dǎo)鼠白血?。?88細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制是降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和蛋白硫醇含量,增加活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致線粒體功能紊亂。檢測(cè)到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8活性升高;線61.2其他途徑有些中藥成分可通過(guò)其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇只誘導(dǎo)ｐ53表達(dá)陽(yáng)性的ＨｅｐＧ2細(xì)胞凋亡,而對(duì)ｐ53表達(dá)陰性的Ｈｅｐ3Ｂ細(xì)胞無(wú)此效應(yīng),提示它可能是通過(guò)ｐ53途徑誘導(dǎo)凋亡的。Ｓｈｉｅｈ等[3]報(bào)道大黃素可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,并觀察到凋亡相關(guān)因子ｐ53、ｐ21、Ｆａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ-3水平升高。Ｆｅｉ等[4]報(bào)道吳茱萸堿可破壞Ｂｃｌ-2和Ｂａｘ基因表達(dá)的平衡,通過(guò)Ｃａｓｐａｓｅ途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡.1.2其他途徑72細(xì)胞毒作用2.1抑制ＤＮＡ、蛋白質(zhì)合成許多抗腫瘤和扶正中藥是通過(guò)改變癌細(xì)胞ＤＮＡ和蛋白質(zhì)代謝來(lái)發(fā)揮作用的。冬凌草甲素可抑制腫瘤細(xì)胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ及蛋白質(zhì)的合成,其機(jī)制可能是抑制了ＤＮＡ聚合酶α的活性。Ｌｉｎ等[5]報(bào)道紫云英根水提液能抑制胃癌ＡＧＳ及ＫＡＴＯⅢ細(xì)胞生長(zhǎng),并可觀測(cè)到ＡＧＳ細(xì)胞的ＤＮＡ合成受到抑制,而未出現(xiàn)凋亡。2細(xì)胞毒作用82.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞ＤＮＡ的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩種關(guān)鍵拓?fù)洚悩?gòu)酶調(diào)節(jié),它們?cè)冢模危翉?fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組,以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用,如喜樹(shù)堿化合物即為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,鬼臼毒素類藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑。研究證實(shí)綠茶中提取的表沒(méi)食子兒茶精-3-沒(méi)食子酸〔(-)ｅｐｉ-ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ-3-Ｏ-ｇａｌｌａｔｅ,ＥＧＣＧ〕可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ的活性。

2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑92.3抑制有絲分裂及微管蛋白聚合有些中藥成分阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程,或是通過(guò)抑制微管蛋白聚合使細(xì)胞分裂停滯于有絲分裂中期。紫杉醇即為此類藥物。Ｃｈａｎｇ等[6]用丹參中分離的ｓａｌｖｉａｎｌ處理多種人類腫瘤細(xì)胞株后,可觀察到細(xì)胞周期受阻于有絲分裂期,免疫化學(xué)研究顯示細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,實(shí)驗(yàn)表明它能夠抑制微管聚合。Ｋｏｂａｙａｋａｗａ等[7]報(bào)道紫花牡荊素能使Ｂ細(xì)胞停滯于Ｇ2期,可觀測(cè)到紡錘體斷裂,提示此藥具有抗有絲分裂活性的作用。

2.3抑制有絲分裂及微管蛋白聚合103調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.1Ｇ蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ｇ蛋白接受信號(hào),通過(guò)胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶引起一系列生理效應(yīng)。蛋白激酶包括ｃＡＭＰ依賴性的蛋白激酶Ａ(ＰＫＡ)、ｃＧＭＰ依賴的蛋白激酶Ｇ等。Ｇ蛋白與鳥苷三磷酸(ＧＴＰ)結(jié)合后還可激活磷脂酶Ｃ,水解磷酸肌醇為三磷酸肌醇(ＩＰ3)和二?；视?ＤＧ),作用于Ｃａ2+和蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)。3調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)11一般認(rèn)為ｃＡＭＰ-ＰＫＡ與ＤＧ-ＰＫＣ途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)系,前者對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)其分化,而后者相反。白龍片可使人胃癌細(xì)胞內(nèi)ｃＡＭＰ水平和ＰＫＡ活性升高、ＤＧ含量與ＰＫＣ活性下降。Ａｎｅｓｉｎｉ等[8]用植物ＬａｒｒｅａｄｉｖａｒｉｃａｔａＣａｖ的水提液和提純的主要成分去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸作用于淋巴瘤ＢＷ-5147細(xì)胞,結(jié)果顯示水提液能升高細(xì)胞內(nèi)ｃＡＭＰ水平,同時(shí)還阻斷了ＰＫＣ通路和Ｃａ2+的內(nèi)流,抑制細(xì)胞增殖,而去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸的抗腫瘤作用只與ＰＫＣ的抑制相關(guān)。一般認(rèn)為ｃＡＭＰ-ＰＫＡ與ＤＧ-ＰＫＣ途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)123.2酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶偶聯(lián)受體信號(hào)通路主要通過(guò)蛋白質(zhì)特定氨基酸殘基的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)傳遞信息,一些受體具有酪氨酸激酶活性,而且有些原癌基因成員本身就是蛋白激酶。在大多數(shù)腫瘤中,酪氨酸激酶活性升高,許多研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能抑制此類激酶活性。絲裂原激活的蛋白激酶(ＭＡＰＫ)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)。3.2酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑13ＭＡＰＫ包括3組:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ＥＲＫ)和Ｐ38激酶。ＥＧＣＧ可抑制腫瘤細(xì)胞酪氨酸激酶和ＭＡＰＫ的活性,同時(shí)降低原癌基因ｒａｓ和ｊｕｎ的水平。Ｓｉｎｇｈ等[9]報(bào)道紫草素能抑制人表皮樣癌細(xì)胞生長(zhǎng),其機(jī)制與降低表皮生長(zhǎng)因子受體(ＥＧＦＲ)、ＥＲＫ、蛋白酪氨酸激酶磷酸化水平,升高ＪＮＫ的水平有關(guān)。本身無(wú)酶活性的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體偶聯(lián)并激活胞內(nèi)Ｊａｋ蛋白激酶ＭＡＰＫ包括3組:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)14繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白,其中最重要的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活(ＳＴＡＴ)。Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ等[10]報(bào)道葫蘆素Ⅰ能快速降低ｖ-Ｓｒｃ轉(zhuǎn)化的ＮＩＨ3Ｔ3細(xì)胞和人類肺腺癌Ａ549細(xì)胞中的磷酸酪氨酸ＳＴＡＴ3的水平,也能夠降低磷酸化Ｊａｋ水平,但不抑制其他信號(hào)分子,如ＥＲＫ或ＪＮＫ,表明葫蘆素Ⅰ為Ｊａｋ-ＳＴＡＴ3途徑的選擇性抑制劑。

繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白,其中最重要的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活(154誘導(dǎo)細(xì)胞分化惡性腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能等方面都類似于未分化的胚胎細(xì)胞,分化誘導(dǎo)劑可使腫瘤細(xì)胞向正常成熟方向逆轉(zhuǎn),一般不直接殺傷腫瘤細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。人參成分可促使肝癌ＳＭＭＣ-7721細(xì)胞分化,使其細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)趨于正常,ＡＦＰ分泌減少γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-ＧＴ)及耐熱性堿性磷酸酶(ＨＲＡＬＰ)活性降低,白蛋白分泌增加且堿性磷酸酶(ＡＬＰ)活性升高,并使Ｐ21ＷＡＦ1和Ｐ16ＩＮＫ4ａ表達(dá)升高。4誘導(dǎo)細(xì)胞分化16Ｃｈｅｎ等[11]報(bào)道茯苓中的多糖片段可使66.6%的人淋巴瘤Ｕ937細(xì)胞和49.4%的人早幼粒白血?。龋?60細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成熟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,表現(xiàn)出正常的生理功能且表達(dá)標(biāo)志性表面抗原ＣＤ11ｂ、ＣＤ68和ＣＤ14;同時(shí)可檢測(cè)到ＩＦＮ-γ和ＴＮＦ-α水平升高。Ｌｉａｏ等[12]用黑豆中提取的多糖成分加入用單核細(xì)胞制備而成的條件培養(yǎng)基,可誘導(dǎo)Ｕ937細(xì)胞分化,同時(shí)測(cè)得ＩＦＮ、白介素等水平升高,而單獨(dú)用多糖或條件培養(yǎng)基處理細(xì)胞無(wú)此效果,說(shuō)明多糖成分可能是在條件培養(yǎng)基中激活了單核細(xì)胞的免疫反應(yīng),從而抑制Ｕ937細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化。

Ｃｈｅｎ等[11]報(bào)道茯苓中的多糖片段可使66.6%的人淋巴175逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥(ＭＤＲ)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。ＭＤＲ的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜,多藥耐藥基因-1(ｍｄｒ-1)編碼的Ｐ-糖蛋白(Ｐ-ｇｐ)高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生ＭＤＲ最主要的原因。粉防已堿是目前報(bào)道最多的中藥單體逆轉(zhuǎn)劑,可增加抗腫瘤藥物在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚,而對(duì)敏感細(xì)胞作用不明顯。Ｋｉｍ等[13]報(bào)道人參皂甙Ｒｇ(3)能促進(jìn)耐長(zhǎng)春新堿的人口腔上皮癌ＫＢＶ20Ｃ細(xì)胞內(nèi)Ｒｈ123的積聚,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤藥物的耐藥。5逆轉(zhuǎn)多藥耐藥18實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙Ｒｇ(3)不是通過(guò)抑制ｍｄr-1基因表達(dá)和Ｐ-ｇｐ水平發(fā)揮作用,而是與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Ｐ-ｇｐ,從而阻止藥物流出。Ｚｈａｎｇ等[14]用20種自然黃酮類處理乳腺癌耐藥蛋白過(guò)度表達(dá)的ＭＣＦ-7細(xì)胞,大多黃酮類能增加ＭＣＦ-7細(xì)胞內(nèi)的蒽類藥物積聚,逆轉(zhuǎn)蒽類耐藥。大量研究證實(shí)許多中藥復(fù)方及一些有效單藥還可作用于谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶等逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥,起到增效減毒的作用。

實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙Ｒｇ(3)不是通過(guò)抑制ｍｄr-1基因表達(dá)和Ｐ196抑制端粒酶活性端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性,能以自身ＲＮＡ亞單位為模板合成端粒ＤＮＡ,維持細(xì)胞染色體端粒長(zhǎng)度,從而穩(wěn)定染色體。端粒酶在分化的體細(xì)胞中檢測(cè)不到,但是在絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中端粒酶則重新被激活,使細(xì)胞永生化。一些中藥可作用于端粒酶,如復(fù)方健脾理氣方、扶正抑癌湯等,淫羊藿苷也可抑制端粒酶活性,同時(shí)上調(diào)ｐ-21、下調(diào)ｃ-ｍｙｃ的表達(dá)水平。還有研究表明ＥＧＣＧ可抑制多種腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性。6抑制端粒酶活性20Ｚｈａｎｇ等[15]用苦參堿作用于人髓樣紅白血?。?62細(xì)胞數(shù)天后,檢測(cè)到細(xì)胞端粒酶活性顯著降低,同時(shí)伴隨著細(xì)胞的明顯分化,推測(cè)苦參堿可能抑制了端粒酶的ＲＮＡ模板或蛋白質(zhì)亞單位等組分的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。Ｓｕｎ等[16]用蒜素作用于人胃癌ＳＧＣ7901細(xì)胞,結(jié)果顯示端粒酶活性被抑制,并且出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。Ｚｈａｎｇ等[15]用苦參堿作用于人髓樣紅白血?。?62細(xì)胞217結(jié)語(yǔ)中藥抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn),同時(shí)其毒副作用低,能提高機(jī)體免疫力,不易產(chǎn)生耐藥性,為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。中藥抗腫瘤作用的分子機(jī)制研究雖有較大進(jìn)展,但仍有待進(jìn)一步深入研究,如中藥誘導(dǎo)凋亡、分化及抑制端粒酶活性的研究大部分停留在對(duì)現(xiàn)象的觀察及個(gè)別指標(biāo)的檢測(cè)上;中藥逆轉(zhuǎn)ＭＤＲ的研究作用靶點(diǎn)較單一,主要集中在谷胱甘肽及其相關(guān)酶活性和Ｐ-ｇｐ表達(dá)上。抗腫瘤中藥的開(kāi)發(fā)和研究應(yīng)與現(xiàn)代細(xì)胞與分子生物學(xué)結(jié)合起來(lái),進(jìn)一步探明其作用機(jī)制和靶點(diǎn)。

7結(jié)語(yǔ)22謝謝！61、奢侈是舒適的，否則就不是奢侈?！狢ocoChanel

62、少而好學(xué)，如日出之陽(yáng)；壯而好學(xué)，如日中之光；志而好學(xué)，如炳燭之光?！?jiǎng)⑾?/p>

63、三軍可奪帥也，匹夫不可奪志也?！浊?/p>

64、人生就是學(xué)校。在那里，與其說(shuō)好的教師是幸福，不如說(shuō)好的教師是不幸?！Ｘ悹?/p>

65、接受挑戰(zhàn)，就可以享受勝利的喜悅?！芗{勒爾·喬治·S·巴頓謝謝！61、奢侈是舒適的，否則就不是奢侈?！狢ocoCha23中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展從天然物質(zhì)中尋找毒副作用小、安全有效的抗腫瘤藥物為近年的研究熱點(diǎn)。中藥及其有效成分抗腫瘤作用的分子機(jī)制研究取得較大進(jìn)展,可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抑制端粒酶活性等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展24中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件25中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件26中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件27中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展23張課件28檢測(cè)到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8活性升高;線粒體跨膜電位消減,細(xì)胞色素Ｃ釋放;胞質(zhì)因子如Ｂｉｄ、Ｂａｘ裂解,ｔＢｉｄ轉(zhuǎn)入線粒體.而此藥不能誘導(dǎo)從ＳＤ大鼠分離的正常肝細(xì)胞凋亡。Ｓｗａｍｙ等[2]報(bào)道,α-常青藤素誘導(dǎo)鼠白血病Ｐ388細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制是降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和蛋白硫醇含量,增加活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致線粒體功能紊亂。檢測(cè)到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8活性升高;線291.2其他途徑有些中藥成分可通過(guò)其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇只誘導(dǎo)ｐ53表達(dá)陽(yáng)性的ＨｅｐＧ2細(xì)胞凋亡,而對(duì)ｐ53表達(dá)陰性的Ｈｅｐ3Ｂ細(xì)胞無(wú)此效應(yīng),提示它可能是通過(guò)ｐ53途徑誘導(dǎo)凋亡的。Ｓｈｉｅｈ等[3]報(bào)道大黃素可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,并觀察到凋亡相關(guān)因子ｐ53、ｐ21、Ｆａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ-3水平升高。Ｆｅｉ等[4]報(bào)道吳茱萸堿可破壞Ｂｃｌ-2和Ｂａｘ基因表達(dá)的平衡,通過(guò)Ｃａｓｐａｓｅ途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡.1.2其他途徑302細(xì)胞毒作用2.1抑制ＤＮＡ、蛋白質(zhì)合成許多抗腫瘤和扶正中藥是通過(guò)改變癌細(xì)胞ＤＮＡ和蛋白質(zhì)代謝來(lái)發(fā)揮作用的。冬凌草甲素可抑制腫瘤細(xì)胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ及蛋白質(zhì)的合成,其機(jī)制可能是抑制了ＤＮＡ聚合酶α的活性。Ｌｉｎ等[5]報(bào)道紫云英根水提液能抑制胃癌ＡＧＳ及ＫＡＴＯⅢ細(xì)胞生長(zhǎng),并可觀測(cè)到ＡＧＳ細(xì)胞的ＤＮＡ合成受到抑制,而未出現(xiàn)凋亡。2細(xì)胞毒作用312.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞ＤＮＡ的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩種關(guān)鍵拓?fù)洚悩?gòu)酶調(diào)節(jié),它們?cè)冢模危翉?fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組,以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用,如喜樹(shù)堿化合物即為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,鬼臼毒素類藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑。研究證實(shí)綠茶中提取的表沒(méi)食子兒茶精-3-沒(méi)食子酸〔(-)ｅｐｉ-ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ-3-Ｏ-ｇａｌｌａｔｅ,ＥＧＣＧ〕可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ的活性。

2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑322.3抑制有絲分裂及微管蛋白聚合有些中藥成分阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程,或是通過(guò)抑制微管蛋白聚合使細(xì)胞分裂停滯于有絲分裂中期。紫杉醇即為此類藥物。Ｃｈａｎｇ等[6]用丹參中分離的ｓａｌｖｉａｎｌ處理多種人類腫瘤細(xì)胞株后,可觀察到細(xì)胞周期受阻于有絲分裂期,免疫化學(xué)研究顯示細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,實(shí)驗(yàn)表明它能夠抑制微管聚合。Ｋｏｂａｙａｋａｗａ等[7]報(bào)道紫花牡荊素能使Ｂ細(xì)胞停滯于Ｇ2期,可觀測(cè)到紡錘體斷裂,提示此藥具有抗有絲分裂活性的作用。

2.3抑制有絲分裂及微管蛋白聚合333調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.1Ｇ蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ｇ蛋白接受信號(hào),通過(guò)胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶引起一系列生理效應(yīng)。蛋白激酶包括ｃＡＭＰ依賴性的蛋白激酶Ａ(ＰＫＡ)、ｃＧＭＰ依賴的蛋白激酶Ｇ等。Ｇ蛋白與鳥苷三磷酸(ＧＴＰ)結(jié)合后還可激活磷脂酶Ｃ,水解磷酸肌醇為三磷酸肌醇(ＩＰ3)和二?；视?ＤＧ),作用于Ｃａ2+和蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)。3調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)34一般認(rèn)為ｃＡＭＰ-ＰＫＡ與ＤＧ-ＰＫＣ途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)系,前者對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)其分化,而后者相反。白龍片可使人胃癌細(xì)胞內(nèi)ｃＡＭＰ水平和ＰＫＡ活性升高、ＤＧ含量與ＰＫＣ活性下降。Ａｎｅｓｉｎｉ等[8]用植物ＬａｒｒｅａｄｉｖａｒｉｃａｔａＣａｖ的水提液和提純的主要成分去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸作用于淋巴瘤ＢＷ-5147細(xì)胞,結(jié)果顯示水提液能升高細(xì)胞內(nèi)ｃＡＭＰ水平,同時(shí)還阻斷了ＰＫＣ通路和Ｃａ2+的內(nèi)流,抑制細(xì)胞增殖,而去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸的抗腫瘤作用只與ＰＫＣ的抑制相關(guān)。一般認(rèn)為ｃＡＭＰ-ＰＫＡ與ＤＧ-ＰＫＣ途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)353.2酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶偶聯(lián)受體信號(hào)通路主要通過(guò)蛋白質(zhì)特定氨基酸殘基的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)傳遞信息,一些受體具有酪氨酸激酶活性,而且有些原癌基因成員本身就是蛋白激酶。在大多數(shù)腫瘤中,酪氨酸激酶活性升高,許多研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能抑制此類激酶活性。絲裂原激活的蛋白激酶(ＭＡＰＫ)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)。3.2酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑36ＭＡＰＫ包括3組:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ＥＲＫ)和Ｐ38激酶。ＥＧＣＧ可抑制腫瘤細(xì)胞酪氨酸激酶和ＭＡＰＫ的活性,同時(shí)降低原癌基因ｒａｓ和ｊｕｎ的水平。Ｓｉｎｇｈ等[9]報(bào)道紫草素能抑制人表皮樣癌細(xì)胞生長(zhǎng),其機(jī)制與降低表皮生長(zhǎng)因子受體(ＥＧＦＲ)、ＥＲＫ、蛋白酪氨酸激酶磷酸化水平,升高ＪＮＫ的水平有關(guān)。本身無(wú)酶活性的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體偶聯(lián)并激活胞內(nèi)Ｊａｋ蛋白激酶ＭＡＰＫ包括3組:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)37繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白,其中最重要的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活(ＳＴＡＴ)。Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ等[10]報(bào)道葫蘆素Ⅰ能快速降低ｖ-Ｓｒｃ轉(zhuǎn)化的ＮＩＨ3Ｔ3細(xì)胞和人類肺腺癌Ａ549細(xì)胞中的磷酸酪氨酸ＳＴＡＴ3的水平,也能夠降低磷酸化Ｊａｋ水平,但不抑制其他信號(hào)分子,如ＥＲＫ或ＪＮＫ,表明葫蘆素Ⅰ為Ｊａｋ-ＳＴＡＴ3途徑的選擇性抑制劑。

繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白,其中最重要的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活(384誘導(dǎo)細(xì)胞分化惡性腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能等方面都類似于未分化的胚胎細(xì)胞,分化誘導(dǎo)劑可使腫瘤細(xì)胞向正常成熟方向逆轉(zhuǎn),一般不直接殺傷腫瘤細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。人參成分可促使肝癌ＳＭＭＣ-7721細(xì)胞分化,使其細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)趨于正常,ＡＦＰ分泌減少γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-ＧＴ)及耐熱性堿性磷酸酶(ＨＲＡＬＰ)活性降低,白蛋白分泌增加且堿性磷酸酶(ＡＬＰ)活性升高,并使Ｐ21ＷＡＦ1和Ｐ16ＩＮＫ4ａ表達(dá)升高。4誘導(dǎo)細(xì)胞分化39Ｃｈｅｎ等[11]報(bào)道茯苓中的多糖片段可使66.6%的人淋巴瘤Ｕ937細(xì)胞和49.4%的人早幼粒白血病ＨＬ-60細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成熟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,表現(xiàn)出正常的生理功能且表達(dá)標(biāo)志性表面抗原ＣＤ11ｂ、ＣＤ68和ＣＤ14;同時(shí)可檢測(cè)到ＩＦＮ-γ和ＴＮＦ-α水平升高。Ｌｉａｏ等[12]用黑豆中提取的多糖成分加入用單核細(xì)胞制備而成的條件培養(yǎng)基,可誘導(dǎo)Ｕ937細(xì)胞分化,同時(shí)測(cè)得ＩＦＮ、白介素等水平升高,而單獨(dú)用多糖或條件培養(yǎng)基處理細(xì)胞無(wú)此效果,說(shuō)明多糖成分可能是在條件培養(yǎng)基中激活了單核細(xì)胞的免疫反應(yīng),從而抑制Ｕ937細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化。

Ｃｈｅｎ等[11]報(bào)道茯苓中的多糖片段可使66.6%的人淋巴405逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥(ＭＤＲ)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。ＭＤＲ的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜,多藥耐藥基因-1(ｍｄｒ-1)編碼的Ｐ-糖蛋白(Ｐ-ｇｐ)高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生ＭＤＲ最主要的原因。粉防已堿是目前報(bào)道最多的中藥單體逆轉(zhuǎn)劑,可增加抗腫瘤藥物在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚,而對(duì)敏感細(xì)胞作用不明顯。Ｋｉｍ等[13]報(bào)道人參皂甙Ｒｇ(3)能促進(jìn)耐長(zhǎng)春新堿的人口腔上皮癌ＫＢＶ20Ｃ細(xì)胞內(nèi)Ｒｈ123的積聚,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤藥物的耐藥。5逆轉(zhuǎn)多藥耐藥41實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙Ｒｇ(3)不是通過(guò)抑制ｍｄr-1基因表達(dá)和Ｐ-ｇｐ水平發(fā)揮作用,而是與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Ｐ-ｇｐ,從而阻止藥物流出。Ｚｈａｎｇ等[14]用20種自然黃酮類處理乳腺癌耐藥蛋白過(guò)度表達(dá)的ＭＣＦ-7細(xì)胞,大多黃酮類能增加ＭＣＦ-7細(xì)胞內(nèi)的蒽類藥物積聚,逆轉(zhuǎn)蒽類耐藥。大量研究證實(shí)許多中藥復(fù)方及一些有效單藥還可作用于谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶等逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥,起到增效減毒的作用。

實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙Ｒｇ(3)不是通過(guò)抑制ｍｄr-1基因表達(dá)和Ｐ426抑制端