臨床試驗(yàn)及常見(jiàn)不良反應(yīng)課件

萬(wàn)珂三期臨床試驗(yàn)和常見(jiàn)不良反應(yīng)西安楊森韓若冰萬(wàn)珂三期臨床試驗(yàn)和常見(jiàn)不良反應(yīng)西安楊森韓若冰萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)Slides3萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)Slides8萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)Slides13萬(wàn)珂的安全性探討Slides25內(nèi)容萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂：I期試驗(yàn)結(jié)果中心 給藥計(jì)劃 II期臨床推薦劑量

MDACC1 1X每周X4 1.60mg/m2

35天一周期MSKCC2 2X每周X2 1.30mg/m2 21天一周期UNC/MSKCC3 2X每周X4 1.04mg/m2 42天一周期1.Papandreouetal.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.2002;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.2002;20(22):4420-4427.確定1.3mg/m2劑量水平及每周兩次的給藥計(jì)劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強(qiáng)度及可耐受的安全性特性萬(wàn)珂：I期試驗(yàn)結(jié)果中心 給藥計(jì)劃 II期臨床推薦劑量 1.兩個(gè)劑量組的療效對(duì)比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個(gè)劑量組的療效對(duì)比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周圍神經(jīng)病變

腹瀉

惡心嘔吐1.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%兩個(gè)劑量組的安全性對(duì)比1.3mg/m2組的不良反應(yīng)發(fā)生率在以下方面高于1.0mg/m2組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.0102030405060708090100G1-2G3G4

CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:從第1次硼替佐米給藥開(kāi)始計(jì)算時(shí)間

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量?jī)蓚€(gè)劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效1.3mg/m2單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳緩解率更高中位疾病進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)1.0mg/m2劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率更低；建議：1.3mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)起始劑量；有效患者出現(xiàn)III級(jí)非血液毒性或IV級(jí)血液毒性時(shí)，可減量至1.0mg/m2CREST試驗(yàn)結(jié)論CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個(gè)劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MM患者中位既往治療方案數(shù)：6種92%的患者接受了至少3種所列藥物的治療(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-2617SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MMSUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35%

臨床受益率

(CR+PR+MR+SD)：59%35%?SUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35%35%?SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)入SUMMIT延伸試驗(yàn)，隨訪23個(gè)月

Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論萬(wàn)珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗(yàn)單藥Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審批程序僅4個(gè)月即批準(zhǔn)了萬(wàn)珂上市！緩解率（n=193）：總緩解率35％1

生存數(shù)據(jù)（隨訪~23個(gè)月的生存分析）2中位DOR:12.7個(gè)月

有效患者中位OS:>23個(gè)月1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-26172.Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9RRMM：復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論1.Richardsone萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)APEX:迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時(shí)間273天治療時(shí)間280天1.3mg/m2

靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2

靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服

第1–4,9–12,17–20天,5周一療程40mg口服第1–4天,4周一療程誘導(dǎo)維持隨機(jī)分組硼替佐米地塞米松n=669Richardsonetal.ASH2004;Abstract336.5.APEX:迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時(shí)間273APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38％vs.18%,6.2個(gè)月vs.3.5個(gè)月），試驗(yàn)被提前中止>62％的HDD組患者交叉換組到萬(wàn)珂組（最終分析時(shí)仍劃為HDD組），以接受更好的治療萬(wàn)珂是目前唯一有證據(jù)證明：顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療）萬(wàn)珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(shì)(29.8個(gè)月vs.23.7個(gè)月，P=0.0002

)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)珂組緩解率、TTP起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程有效患者中86%

在4個(gè)療程之內(nèi)獲得緩解，故判斷是否繼續(xù)萬(wàn)珂治療，需要至少4個(gè)療程APEX中萬(wàn)珂顯效時(shí)間34例

(25%)49例

(36%)13例

(10%)19例(14%)20例

(15%)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005萬(wàn)珂的顯效時(shí)間起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程APEX中萬(wàn)珂顯效時(shí)間34最初的療效不一定是最大的療效56%(76/135)的萬(wàn)珂初始顯效者在其后的6周治療中，療效進(jìn)一步改善20例從MR/PR到CR56例從MR到PR 療程延長(zhǎng)，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長(zhǎng)，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.療程延長(zhǎng)，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長(zhǎng)，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80％的有效患者在8個(gè)療程內(nèi)獲得最大療效仍然有20％患者在8個(gè)療程后獲得最大療效Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長(zhǎng)，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長(zhǎng)，獲得最萬(wàn)珂足療程充分治療帶來(lái)的臨床價(jià)值更多的機(jī)會(huì)獲到緩解萬(wàn)珂起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程有效患者中，86％的患者在4個(gè)療程內(nèi)顯效緩解質(zhì)量更高隨著療程延長(zhǎng)，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于PR患者萬(wàn)珂足療程充分治療帶來(lái)的臨床價(jià)值更多的機(jī)會(huì)獲到緩解萬(wàn)珂8個(gè)療程*的充分治療帶來(lái)

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間——使患者生存更佳*初次判定CR的患者，在6周后再次確認(rèn)CR，然后鞏固兩個(gè)療程萬(wàn)珂8個(gè)療程*的充分治療帶來(lái)

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長(zhǎng)APEX試驗(yàn)的亞組分析——首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對(duì)比Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005APEX試驗(yàn)的亞組分析——首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對(duì)比萬(wàn)珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1次既往治療患者比例(%)6266732232113020406080100萬(wàn)珂地塞米松萬(wàn)珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P<0.00010.5nCRPRnCRCRSonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬(wàn)珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬(wàn)珂二線治療OS更長(zhǎng)(vs二線以上治療)在美國(guó)和歐洲，萬(wàn)珂均被批準(zhǔn)用于MM二線治療1009080706050403020100患者(%)036912151821242730333639月萬(wàn)珂二線治療,n=132,32%事件發(fā)生萬(wàn)珂三線治療,n=200,48%事件發(fā)生中位OS在35個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到萬(wàn)珂二線治療中位OS=23個(gè)月萬(wàn)珂三線以上治療Sonneveldetal.Haematologica萬(wàn)珂的安全性探討

—可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)萬(wàn)珂的安全性探討

—可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2

劑量組按級(jí)別分類的不良反應(yīng)（N=228）*所有報(bào)告的不良事件,與藥物有關(guān)或無(wú)關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.N=2281-2級(jí)?3級(jí)?4級(jí)?惡心58%6%0%腹瀉43%7%<1%食欲減退或厭食41%3%0%便秘40%2%0%嘔吐29%7%<1%血小板減少13%27%3%貧血23%9%0%衰弱（疲勞,不適,虛弱）46%18%<1%周圍神經(jīng)病變23%14%0%發(fā)熱水腫32%25%4%3%0%0%SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性資料匯總*1

II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2劑量組按級(jí)別分類的不良反應(yīng)主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性資料匯總*1

導(dǎo)致中止或退出治療的％周圍神經(jīng)病變 6％血小板減少 4％胃腸道事件 5％衰弱 2％*所有報(bào)告的不良事件,與藥物有關(guān)或無(wú)關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性AE:血小板減少的周期性變化時(shí)間平均血小板計(jì)數(shù)(109/L)N=255Lonialetal.ASH2003,Abstract1632.AE:血小板減少的周期性變化時(shí)間平均血小板計(jì)數(shù)(109/血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對(duì)巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無(wú)直接細(xì)胞毒性作用與常規(guī)化療藥物不同血小板減少時(shí)，骨髓中巨核細(xì)胞形態(tài)正常對(duì)巨核細(xì)胞的功能產(chǎn)生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細(xì)胞釋放血小板的過(guò)程在治療休息期間血小板計(jì)數(shù)完全迅速恢復(fù)，無(wú)累積毒性BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106,NUMBER12血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對(duì)巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無(wú)直接細(xì)胞毒性作血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析總發(fā)生率 * 43%3級(jí)(25-50x109/L) 27%4級(jí)(<25x109/L)

3%基線:20~70x109/L16%(6/37)基線>70x109/L

<1%(1/187)停藥 4%*NCICTC,Version2.0MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=182x103/μL需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=65.5x103/μL胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報(bào)告86%14%需要血小板輸注的患者比例不需要血小板輸注的患者比例Lonialetal.EHA2004,Abstract371.輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中血小板減少的處理密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)：如果第11天時(shí)低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測(cè)，防止低于20,000/L，必要時(shí)輸注血小板觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等出現(xiàn)4級(jí)血小板減少(<25,000/L)時(shí)需要暫停治療，毒性反應(yīng)解決后，可從較低劑量再次開(kāi)始治療在及時(shí)、充足的血小板輸注支持下，患者一般不需要停止治療MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少的處理密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)：如果第11天時(shí)低于30,1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.藥物感覺(jué)性運(yùn)動(dòng)性沙立度胺212-47%29%長(zhǎng)春新堿3,475%19%鉑類5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin?PrescribingInformation2001.6.PaceAetal.JClinOncol.2003;21:927.AE:周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因：疾病相關(guān)（大約33%患者）1

治療相關(guān)類型：

軸突型感覺(jué)運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)性，與萬(wàn)珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺(jué)性足部>手部感覺(jué)異常，燒灼感，感覺(jué)遲鈍，麻木感1.RopperAHetal.NEnglJMPN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時(shí)間SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#3665cycles8cycles01020304050605個(gè)周期8個(gè)周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100期臨床試驗(yàn)中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37％，3級(jí)以上發(fā)生率為8％周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在5～6個(gè)周期時(shí)達(dá)到平臺(tái)PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時(shí)間SanMiguelJ,eta密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

可有效降低3級(jí)以上PN發(fā)生率

PN期臨床（n=256)期臨床（n=331)總發(fā)生率 35%37％3*級(jí) 13%7％4*級(jí) <1%<1％因事件中止治療 6%8％基線有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368.由于對(duì)周圍神經(jīng)病變的處理采用了相應(yīng)的劑量調(diào)整方案，期臨床>3級(jí)PN發(fā)生率明顯低于期臨床密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

癥狀/體征的嚴(yán)重程度劑量和方案的調(diào)整1級(jí)（感覺(jué)異常和/或反射喪失，不伴有疼痛或功能喪失）不做調(diào)整1級(jí)伴有疼痛或2級(jí)

（功能受損，但不影響日常生活能力）硼替佐米劑量減至1.0mg/m22級(jí)伴有疼痛或3級(jí)（日常生活受影響)暫停硼替佐米治療直至毒性反應(yīng)緩解。當(dāng)毒性緩解時(shí)，將硼替佐米劑量減至0.7mg/m2，改為每周給藥1次。4級(jí)（永久性感覺(jué)喪失，功能受影響）停用硼替佐米周圍神經(jīng)病變處理的劑量調(diào)整方案1.MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.癥狀/體征的嚴(yán)重程度劑量和方案的調(diào)整1級(jí)（感覺(jué)異常和/或反射PN的可逆性(II期臨床）隨訪35例因3/4級(jí)外周神經(jīng)病變或神經(jīng)病變停止治療的病人根據(jù)最后一次隨訪結(jié)果，其中25例(71%，25/35)病人PN恢復(fù)到治療前狀態(tài)或改善1.Richardsonetal.ASH2003;Abstract512.* 5ptsdiedbeforefinalassessmentofperipheralneuropathycouldbemade.無(wú)變化(5/35)停止治療后復(fù)原或改善(34％,12/35)無(wú)最終評(píng)估*(5/35)

治療中復(fù)原或改善

(37％,13/35)PN的可逆性(II期臨床）隨訪35例因3/4級(jí)外周神經(jīng)PN的可逆性(III期臨床）PN的可逆性PN在大多數(shù)病人是可逆的:64%(58/91)出現(xiàn)≥2級(jí)PN的患者復(fù)原或改善中位改善或復(fù)原時(shí)間為最初判定后110天或最后一次用藥后47天SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#36655%(50/91)完全復(fù)原(恢復(fù)到基線狀態(tài))9%(8/91)改善>1CTC分級(jí)>2級(jí)

PNPN的可逆性(III期臨床）PN的可逆性SanMiAE：胃腸道不良事件發(fā)生率1/2級(jí)：43％3/4級(jí)：8％處理：從第一次出現(xiàn)腹瀉開(kāi)始應(yīng)用易蒙停胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗阻便秘的發(fā)生率1/2級(jí)：40％3/4級(jí)：2％有時(shí)便秘是腸麻痹的表現(xiàn)腸麻痹和腸梗阻的處理：外科干預(yù)等其他：惡心、嘔吐等AE：胃腸道不良事件發(fā)生率胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗AE：疲乏狀態(tài)疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率總發(fā)生率 65%3級(jí)* 18%4級(jí)* <1%因疲勞停藥 2%初發(fā)疲勞大多見(jiàn)于治療的第1、2療程臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)患者盡管有疲勞，但能夠堅(jiān)持治療和病人溝通，做好心理準(zhǔn)備，節(jié)省體力低劑量強(qiáng)的松以及謹(jǐn)慎補(bǔ)液可能有益TheOncologist2006;11:51-61AE：疲乏狀態(tài)疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率TheOncAE：低血壓的特點(diǎn)和注意事項(xiàng)特點(diǎn)12%的患者出現(xiàn)低血壓體位性/姿勢(shì)性低血壓，通常為輕到中度

（1級(jí)或2級(jí)），可在治療全程發(fā)生注意事項(xiàng)對(duì)有暈厥史、接受降壓藥治療的病人、或有脫水的病人要特別注意監(jiān)測(cè)血壓MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.AE：低血壓的特點(diǎn)和注意事項(xiàng)特點(diǎn)MillenniumPha低血壓的處理和患者的溝通及時(shí)報(bào)告輕微癥狀，尋求醫(yī)務(wù)人員幫助：例如頭暈、輕度頭痛、或昏倒注意補(bǔ)水；運(yùn)動(dòng)過(guò)程中當(dāng)心；不要駕車和操作機(jī)械處理補(bǔ)液應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素若患者同時(shí)使用降壓藥，調(diào)整降壓藥物劑量MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.低血壓的處理MillenniumPharmaceuticaAE：帶狀皰疹國(guó)內(nèi)局部區(qū)域帶狀皰疹發(fā)生率較高，可能與帶狀皰疹病毒潛在感染率較高，免疫力低下等因素相關(guān)國(guó)內(nèi)專家推薦的提前預(yù)防方法適用人群：高齡、多次化療、免疫力低下患者藥物推薦無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷處理：抗病毒治療TheOncologist2006;11:51-61AE：帶狀皰疹國(guó)內(nèi)局部區(qū)域帶狀皰疹發(fā)生率較高，可能與帶狀皰疹安全性總結(jié)萬(wàn)珂的不良反應(yīng)可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血小板減少、周圍神經(jīng)病變、疲乏、低血壓等推薦的劑量調(diào)整方案有效降低3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變等的發(fā)生率安全性總結(jié)萬(wàn)珂的不良反應(yīng)可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)?

期和Ⅱ期CREST：1.3mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)起始劑量Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)：對(duì)RRMM患者療效顯著Ⅲ期APEX－足程充分治療（8療程）有利于獲得最佳療效；美國(guó)和歐洲，萬(wàn)珂均被批準(zhǔn)用于MM二線治療萬(wàn)珂安全性好，不良事件可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)報(bào)告小結(jié)?期和Ⅱ期CREST：1.3mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)起始劑量萬(wàn)珂三期臨床試驗(yàn)和常見(jiàn)不良反應(yīng)西安楊森韓若冰萬(wàn)珂三期臨床試驗(yàn)和常見(jiàn)不良反應(yīng)西安楊森韓若冰萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)Slides3萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)Slides8萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)Slides13萬(wàn)珂的安全性探討Slides25內(nèi)容萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂?期和Ⅱ期CREST試驗(yàn)萬(wàn)珂：I期試驗(yàn)結(jié)果中心 給藥計(jì)劃 II期臨床推薦劑量

MDACC1 1X每周X4 1.60mg/m2

35天一周期MSKCC2 2X每周X2 1.30mg/m2 21天一周期UNC/MSKCC3 2X每周X4 1.04mg/m2 42天一周期1.Papandreouetal.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.2002;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.2002;20(22):4420-4427.確定1.3mg/m2劑量水平及每周兩次的給藥計(jì)劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強(qiáng)度及可耐受的安全性特性萬(wàn)珂：I期試驗(yàn)結(jié)果中心 給藥計(jì)劃 II期臨床推薦劑量 1.兩個(gè)劑量組的療效對(duì)比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個(gè)劑量組的療效對(duì)比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周圍神經(jīng)病變

腹瀉

惡心嘔吐1.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%兩個(gè)劑量組的安全性對(duì)比1.3mg/m2組的不良反應(yīng)發(fā)生率在以下方面高于1.0mg/m2組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.0102030405060708090100G1-2G3G4

CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:從第1次硼替佐米給藥開(kāi)始計(jì)算時(shí)間

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量?jī)蓚€(gè)劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效1.3mg/m2單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳緩解率更高中位疾病進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)1.0mg/m2劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率更低；建議：1.3mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)起始劑量；有效患者出現(xiàn)III級(jí)非血液毒性或IV級(jí)血液毒性時(shí)，可減量至1.0mg/m2CREST試驗(yàn)結(jié)論CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個(gè)劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)萬(wàn)珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MM患者中位既往治療方案數(shù)：6種92%的患者接受了至少3種所列藥物的治療(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-2617SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MMSUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35%

臨床受益率

(CR+PR+MR+SD)：59%35%?SUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35%35%?SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)入SUMMIT延伸試驗(yàn)，隨訪23個(gè)月

Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論萬(wàn)珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗(yàn)單藥Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審批程序僅4個(gè)月即批準(zhǔn)了萬(wàn)珂上市！緩解率（n=193）：總緩解率35％1

生存數(shù)據(jù)（隨訪~23個(gè)月的生存分析）2中位DOR:12.7個(gè)月

有效患者中位OS:>23個(gè)月1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-26172.Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9RRMM：復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論1.Richardsone萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)萬(wàn)珂Ⅲ期APEX臨床試驗(yàn)APEX:迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時(shí)間273天治療時(shí)間280天1.3mg/m2

靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2

靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服

第1–4,9–12,17–20天,5周一療程40mg口服第1–4天,4周一療程誘導(dǎo)維持隨機(jī)分組硼替佐米地塞米松n=669Richardsonetal.ASH2004;Abstract336.5.APEX:迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時(shí)間273APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38％vs.18%,6.2個(gè)月vs.3.5個(gè)月），試驗(yàn)被提前中止>62％的HDD組患者交叉換組到萬(wàn)珂組（最終分析時(shí)仍劃為HDD組），以接受更好的治療萬(wàn)珂是目前唯一有證據(jù)證明：顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療）萬(wàn)珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(shì)(29.8個(gè)月vs.23.7個(gè)月，P=0.0002

)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)珂組緩解率、TTP起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程有效患者中86%

在4個(gè)療程之內(nèi)獲得緩解，故判斷是否繼續(xù)萬(wàn)珂治療，需要至少4個(gè)療程APEX中萬(wàn)珂顯效時(shí)間34例

(25%)49例

(36%)13例

(10%)19例(14%)20例

(15%)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005萬(wàn)珂的顯效時(shí)間起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程APEX中萬(wàn)珂顯效時(shí)間34最初的療效不一定是最大的療效56%(76/135)的萬(wàn)珂初始顯效者在其后的6周治療中，療效進(jìn)一步改善20例從MR/PR到CR56例從MR到PR 療程延長(zhǎng)，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長(zhǎng)，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.療程延長(zhǎng)，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長(zhǎng)，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80％的有效患者在8個(gè)療程內(nèi)獲得最大療效仍然有20％患者在8個(gè)療程后獲得最大療效Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長(zhǎng)，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長(zhǎng)，獲得最萬(wàn)珂足療程充分治療帶來(lái)的臨床價(jià)值更多的機(jī)會(huì)獲到緩解萬(wàn)珂起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程有效患者中，86％的患者在4個(gè)療程內(nèi)顯效緩解質(zhì)量更高隨著療程延長(zhǎng)，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于PR患者萬(wàn)珂足療程充分治療帶來(lái)的臨床價(jià)值更多的機(jī)會(huì)獲到緩解萬(wàn)珂8個(gè)療程*的充分治療帶來(lái)

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間——使患者生存更佳*初次判定CR的患者，在6周后再次確認(rèn)CR，然后鞏固兩個(gè)療程萬(wàn)珂8個(gè)療程*的充分治療帶來(lái)

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長(zhǎng)APEX試驗(yàn)的亞組分析——首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對(duì)比Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005APEX試驗(yàn)的亞組分析——首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對(duì)比萬(wàn)珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1次既往治療患者比例(%)6266732232113020406080100萬(wàn)珂地塞米松萬(wàn)珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P<0.00010.5nCRPRnCRCRSonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬(wàn)珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬(wàn)珂二線治療OS更長(zhǎng)(vs二線以上治療)在美國(guó)和歐洲，萬(wàn)珂均被批準(zhǔn)用于MM二線治療1009080706050403020100患者(%)036912151821242730333639月萬(wàn)珂二線治療,n=132,32%事件發(fā)生萬(wàn)珂三線治療,n=200,48%事件發(fā)生中位OS在35個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到萬(wàn)珂二線治療中位OS=23個(gè)月萬(wàn)珂三線以上治療Sonneveldetal.Haematologica萬(wàn)珂的安全性探討

—可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)萬(wàn)珂的安全性探討

—可預(yù)見(jiàn)、可控制、可逆轉(zhuǎn)II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2

劑量組按級(jí)別分類的不良反應(yīng)（N=228）*所有報(bào)告的不良事件,與藥物有關(guān)或無(wú)關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.N=2281-2級(jí)?3級(jí)?4級(jí)?惡心58%6%0%腹瀉43%7%<1%食欲減退或厭食41%3%0%便秘40%2%0%嘔吐29%7%<1%血小板減少13%27%3%貧血23%9%0%衰弱（疲勞,不適,虛弱）46%18%<1%周圍神經(jīng)病變23%14%0%發(fā)熱水腫32%25%4%3%0%0%SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性資料匯總*1

II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2劑量組按級(jí)別分類的不良反應(yīng)主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性資料匯總*1

導(dǎo)致中止或退出治療的％周圍神經(jīng)病變 6％血小板減少 4％胃腸道事件 5％衰弱 2％*所有報(bào)告的不良事件,與藥物有關(guān)或無(wú)關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性AE:血小板減少的周期性變化時(shí)間平均血小板計(jì)數(shù)(109/L)N=255Lonialetal.ASH2003,Abstract1632.AE:血小板減少的周期性變化時(shí)間平均血小板計(jì)數(shù)(109/血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對(duì)巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無(wú)直接細(xì)胞毒性作用與常規(guī)化療藥物不同血小板減少時(shí)，骨髓中巨核細(xì)胞形態(tài)正常對(duì)巨核細(xì)胞的功能產(chǎn)生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細(xì)胞釋放血小板的過(guò)程在治療休息期間血小板計(jì)數(shù)完全迅速恢復(fù)，無(wú)累積毒性BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106,NUMBER12血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對(duì)巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無(wú)直接細(xì)胞毒性作血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析總發(fā)生率 * 43%3級(jí)(25-50x109/L) 27%4級(jí)(<25x109/L)

3%基線:20~70x109/L16%(6/37)基線>70x109/L

<1%(1/187)停藥 4%*NCICTC,Version2.0MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=182x103/μL需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=65.5x103/μL胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報(bào)告86%14%需要血小板輸注的患者比例不需要血小板輸注的患者比例Lonialetal.EHA2004,Abstract371.輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中血小板減少的處理密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)：如果第11天時(shí)低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測(cè)，防止低于20,000/L，必要時(shí)輸注血小板觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等出現(xiàn)4級(jí)血小板減少(<25,000/L)時(shí)需要暫停治療，毒性反應(yīng)解決后，可從較低劑量再次開(kāi)始治療在及時(shí)、充足的血小板輸注支持下，患者一般不需要停止治療MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少的處理密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)：如果第11天時(shí)低于30,1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.藥物感覺(jué)性運(yùn)動(dòng)性沙立度胺212-47%29%長(zhǎng)春新堿3,475%19%鉑類5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin?PrescribingInformation2001.6.PaceAetal.JClinOncol.2003;21:927.AE:周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因：疾病相關(guān)（大約33%患者）1

治療相關(guān)類型：

軸突型感覺(jué)運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)性，與萬(wàn)珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺(jué)性足部>手部感覺(jué)異常，燒灼感，感覺(jué)遲鈍，麻木感1.RopperAHetal.NEnglJMPN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時(shí)間SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#3665cycles8cycles01020304050605個(gè)周期8個(gè)周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100期臨床試驗(yàn)中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37％，3級(jí)以上發(fā)生率為8％周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在5～6個(gè)周期時(shí)達(dá)到平臺(tái)PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時(shí)間SanMiguelJ,eta密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

可有效降低3級(jí)以上PN發(fā)生率

PN期臨床（n=256)期臨床（n=331)總發(fā)生率 35%37％3*級(jí) 13%7％4*級(jí) <1%<1％因事件中止治療 6%8％基線有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368