臨床試驗及常見不良反應課件

萬珂三期臨床試驗和常見不良反應西安楊森韓若冰萬珂三期臨床試驗和常見不良反應西安楊森韓若冰萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗Slides3萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗Slides8萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗Slides13萬珂的安全性探討Slides25內(nèi)容萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂：I期試驗結(jié)果中心 給藥計劃 II期臨床推薦劑量

MDACC1 1X每周X4 1.60mg/m2

35天一周期MSKCC2 2X每周X2 1.30mg/m2 21天一周期UNC/MSKCC3 2X每周X4 1.04mg/m2 42天一周期1.Papandreouetal.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.2002;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.2002;20(22):4420-4427.確定1.3mg/m2劑量水平及每周兩次的給藥計劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強度及可耐受的安全性特性萬珂：I期試驗結(jié)果中心 給藥計劃 II期臨床推薦劑量 1.兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進展時間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周圍神經(jīng)病變

腹瀉

惡心嘔吐1.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%兩個劑量組的安全性對比1.3mg/m2組的不良反應發(fā)生率在以下方面高于1.0mg/m2組其他不良反應的發(fā)生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.0102030405060708090100G1-2G3G4

CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個月(中位隨訪61個月)

60個月(中位隨訪65個月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:從第1次硼替佐米給藥開始計算時間

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個月(中位隨訪61個月)

60個月(中位隨訪65個月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量兩個劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效1.3mg/m2單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳緩解率更高中位疾病進展時間更長1.0mg/m2劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應發(fā)生率更低；建議：1.3mg/m2作為標準起始劑量；有效患者出現(xiàn)III級非血液毒性或IV級血液毒性時，可減量至1.0mg/m2CREST試驗結(jié)論CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗SUMMIT試驗入組的患者入組了202例復發(fā)難治性多發(fā)性MM患者中位既往治療方案數(shù)：6種92%的患者接受了至少3種所列藥物的治療(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-2617SUMMIT試驗入組的患者入組了202例復發(fā)難治性多發(fā)性MMSUMMIT試驗的緩解率總緩解率：35%

臨床受益率

(CR+PR+MR+SD)：59%35%?SUMMIT試驗的緩解率總緩解率：35%35%?SUMMIT延伸試驗的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認為可繼續(xù)治療獲益的患者進入SUMMIT延伸試驗，隨訪23個月

Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9SUMMIT延伸試驗的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認為可繼續(xù)治療獲益的患者進SUMMIT及其延伸試驗的結(jié)論萬珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗單藥Ⅱ期試驗結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審批程序僅4個月即批準了萬珂上市！緩解率（n=193）：總緩解率35％1

生存數(shù)據(jù)（隨訪~23個月的生存分析）2中位DOR:12.7個月

有效患者中位OS:>23個月1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-26172.Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9RRMM：復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤SUMMIT及其延伸試驗的結(jié)論1.Richardsone萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗APEX:迄今規(guī)模最大的復發(fā)MM患者臨床試驗治療時間273天治療時間280天1.3mg/m2

靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2

靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服

第1–4,9–12,17–20天,5周一療程40mg口服第1–4天,4周一療程誘導維持隨機分組硼替佐米地塞米松n=669Richardsonetal.ASH2004;Abstract336.5.APEX:迄今規(guī)模最大的復發(fā)MM患者臨床試驗治療時間273APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38％vs.18%,6.2個月vs.3.5個月），試驗被提前中止>62％的HDD組患者交叉換組到萬珂組（最終分析時仍劃為HDD組），以接受更好的治療萬珂是目前唯一有證據(jù)證明：顯著延長復發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs傳統(tǒng)標準化療）萬珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(29.8個月vs.23.7個月，P=0.0002

)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP起效迅速，中位顯效時間2個療程有效患者中86%

在4個療程之內(nèi)獲得緩解，故判斷是否繼續(xù)萬珂治療，需要至少4個療程APEX中萬珂顯效時間34例

(25%)49例

(36%)13例

(10%)19例(14%)20例

(15%)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005萬珂的顯效時間起效迅速，中位顯效時間2個療程APEX中萬珂顯效時間34最初的療效不一定是最大的療效56%(76/135)的萬珂初始顯效者在其后的6周治療中，療效進一步改善20例從MR/PR到CR56例從MR到PR 療程延長，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80％的有效患者在8個療程內(nèi)獲得最大療效仍然有20％患者在8個療程后獲得最大療效Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機會獲到緩解萬珂起效迅速，中位顯效時間2個療程有效患者中，86％的患者在4個療程內(nèi)顯效緩解質(zhì)量更高隨著療程延長，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升緩解持續(xù)時間更長緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時間顯著長于PR患者萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機會獲到緩解萬珂8個療程*的充分治療帶來

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長的緩解持續(xù)時間——使患者生存更佳*初次判定CR的患者，在6周后再次確認CR，然后鞏固兩個療程萬珂8個療程*的充分治療帶來

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長APEX試驗的亞組分析——首次復發(fā)與多次復發(fā)患者的療效對比Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005APEX試驗的亞組分析——首次復發(fā)與多次復發(fā)患者的療效對比萬珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1次既往治療患者比例(%)6266732232113020406080100萬珂地塞米松萬珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P<0.00010.5nCRPRnCRCRSonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬珂二線治療OS更長(vs二線以上治療)在美國和歐洲，萬珂均被批準用于MM二線治療1009080706050403020100患者(%)036912151821242730333639月萬珂二線治療,n=132,32%事件發(fā)生萬珂三線治療,n=200,48%事件發(fā)生中位OS在35個月時尚未達到萬珂二線治療中位OS=23個月萬珂三線以上治療Sonneveldetal.Haematologica萬珂的安全性探討

—可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)萬珂的安全性探討

—可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)II期臨床試驗1.3mg/m2

劑量組按級別分類的不良反應（N=228）*所有報告的不良事件,與藥物有關(guān)或無關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.N=2281-2級?3級?4級?惡心58%6%0%腹瀉43%7%<1%食欲減退或厭食41%3%0%便秘40%2%0%嘔吐29%7%<1%血小板減少13%27%3%貧血23%9%0%衰弱（疲勞,不適,虛弱）46%18%<1%周圍神經(jīng)病變23%14%0%發(fā)熱水腫32%25%4%3%0%0%SUMMIT和CREST試驗安全性資料匯總*1

II期臨床試驗1.3mg/m2劑量組按級別分類的不良反應主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗安全性資料匯總*1

導致中止或退出治療的％周圍神經(jīng)病變 6％血小板減少 4％胃腸道事件 5％衰弱 2％*所有報告的不良事件,與藥物有關(guān)或無關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗安全性AE:血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù)(109/L)N=255Lonialetal.ASH2003,Abstract1632.AE:血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù)(109/血小板減少：發(fā)生機制獨特對巨核細胞及其祖細胞無直接細胞毒性作用與常規(guī)化療藥物不同血小板減少時，骨髓中巨核細胞形態(tài)正常對巨核細胞的功能產(chǎn)生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細胞釋放血小板的過程在治療休息期間血小板計數(shù)完全迅速恢復，無累積毒性BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106,NUMBER12血小板減少：發(fā)生機制獨特對巨核細胞及其祖細胞無直接細胞毒性作血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析總發(fā)生率 * 43%3級(25-50x109/L) 27%4級(<25x109/L)

3%基線:20~70x109/L16%(6/37)基線>70x109/L

<1%(1/187)停藥 4%*NCICTC,Version2.0MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=182x103/μL需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=65.5x103/μL胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報告86%14%需要血小板輸注的患者比例不需要血小板輸注的患者比例Lonialetal.EHA2004,Abstract371.輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中血小板減少的處理密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測，防止低于20,000/L，必要時輸注血小板觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等出現(xiàn)4級血小板減少(<25,000/L)時需要暫停治療，毒性反應解決后，可從較低劑量再次開始治療在及時、充足的血小板輸注支持下，患者一般不需要停止治療MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少的處理密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.藥物感覺性運動性沙立度胺212-47%29%長春新堿3,475%19%鉑類5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin?PrescribingInformation2001.6.PaceAetal.JClinOncol.2003;21:927.AE:周圍神經(jīng)病變特點多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因：疾病相關(guān)（大約33%患者）1

治療相關(guān)類型：

軸突型感覺運動或感覺性，與萬珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺性足部>手部感覺異常，燒灼感，感覺遲鈍，麻木感1.RopperAHetal.NEnglJMPN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#3665cycles8cycles01020304050605個周期8個周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100期臨床試驗中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37％，3級以上發(fā)生率為8％周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在5～6個周期時達到平臺PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間SanMiguelJ,eta密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

可有效降低3級以上PN發(fā)生率

PN期臨床（n=256)期臨床（n=331)總發(fā)生率 35%37％3*級 13%7％4*級 <1%<1％因事件中止治療 6%8％基線有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368.由于對周圍神經(jīng)病變的處理采用了相應的劑量調(diào)整方案，期臨床>3級PN發(fā)生率明顯低于期臨床密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

癥狀/體征的嚴重程度劑量和方案的調(diào)整1級（感覺異常和/或反射喪失，不伴有疼痛或功能喪失）不做調(diào)整1級伴有疼痛或2級

（功能受損，但不影響日常生活能力）硼替佐米劑量減至1.0mg/m22級伴有疼痛或3級（日常生活受影響)暫停硼替佐米治療直至毒性反應緩解。當毒性緩解時，將硼替佐米劑量減至0.7mg/m2，改為每周給藥1次。4級（永久性感覺喪失，功能受影響）停用硼替佐米周圍神經(jīng)病變處理的劑量調(diào)整方案1.MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.癥狀/體征的嚴重程度劑量和方案的調(diào)整1級（感覺異常和/或反射PN的可逆性(II期臨床）隨訪35例因3/4級外周神經(jīng)病變或神經(jīng)病變停止治療的病人根據(jù)最后一次隨訪結(jié)果，其中25例(71%，25/35)病人PN恢復到治療前狀態(tài)或改善1.Richardsonetal.ASH2003;Abstract512.* 5ptsdiedbeforefinalassessmentofperipheralneuropathycouldbemade.無變化(5/35)停止治療后復原或改善(34％,12/35)無最終評估*(5/35)

治療中復原或改善

(37％,13/35)PN的可逆性(II期臨床）隨訪35例因3/4級外周神經(jīng)PN的可逆性(III期臨床）PN的可逆性PN在大多數(shù)病人是可逆的:64%(58/91)出現(xiàn)≥2級PN的患者復原或改善中位改善或復原時間為最初判定后110天或最后一次用藥后47天SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#36655%(50/91)完全復原(恢復到基線狀態(tài))9%(8/91)改善>1CTC分級>2級

PNPN的可逆性(III期臨床）PN的可逆性SanMiAE：胃腸道不良事件發(fā)生率1/2級：43％3/4級：8％處理：從第一次出現(xiàn)腹瀉開始應用易蒙停胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗阻便秘的發(fā)生率1/2級：40％3/4級：2％有時便秘是腸麻痹的表現(xiàn)腸麻痹和腸梗阻的處理：外科干預等其他：惡心、嘔吐等AE：胃腸道不良事件發(fā)生率胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗AE：疲乏狀態(tài)疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率總發(fā)生率 65%3級* 18%4級* <1%因疲勞停藥 2%初發(fā)疲勞大多見于治療的第1、2療程臨床試驗中，大多數(shù)患者盡管有疲勞，但能夠堅持治療和病人溝通，做好心理準備，節(jié)省體力低劑量強的松以及謹慎補液可能有益TheOncologist2006;11:51-61AE：疲乏狀態(tài)疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率TheOncAE：低血壓的特點和注意事項特點12%的患者出現(xiàn)低血壓體位性/姿勢性低血壓，通常為輕到中度

（1級或2級），可在治療全程發(fā)生注意事項對有暈厥史、接受降壓藥治療的病人、或有脫水的病人要特別注意監(jiān)測血壓MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.AE：低血壓的特點和注意事項特點MillenniumPha低血壓的處理和患者的溝通及時報告輕微癥狀，尋求醫(yī)務(wù)人員幫助：例如頭暈、輕度頭痛、或昏倒注意補水；運動過程中當心；不要駕車和操作機械處理補液應用鹽皮質(zhì)激素若患者同時使用降壓藥，調(diào)整降壓藥物劑量MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.低血壓的處理MillenniumPharmaceuticaAE：帶狀皰疹國內(nèi)局部區(qū)域帶狀皰疹發(fā)生率較高，可能與帶狀皰疹病毒潛在感染率較高，免疫力低下等因素相關(guān)國內(nèi)專家推薦的提前預防方法適用人群：高齡、多次化療、免疫力低下患者藥物推薦無環(huán)鳥苷處理：抗病毒治療TheOncologist2006;11:51-61AE：帶狀皰疹國內(nèi)局部區(qū)域帶狀皰疹發(fā)生率較高，可能與帶狀皰疹安全性總結(jié)萬珂的不良反應可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)常見不良反應包括血小板減少、周圍神經(jīng)病變、疲乏、低血壓等推薦的劑量調(diào)整方案有效降低3級以上周圍神經(jīng)病變等的發(fā)生率安全性總結(jié)萬珂的不良反應可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)?

期和Ⅱ期CREST：1.3mg/m2作為標準起始劑量Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗：對RRMM患者療效顯著Ⅲ期APEX－足程充分治療（8療程）有利于獲得最佳療效；美國和歐洲，萬珂均被批準用于MM二線治療萬珂安全性好，不良事件可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)報告小結(jié)?期和Ⅱ期CREST：1.3mg/m2作為標準起始劑量萬珂三期臨床試驗和常見不良反應西安楊森韓若冰萬珂三期臨床試驗和常見不良反應西安楊森韓若冰萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗Slides3萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗Slides8萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗Slides13萬珂的安全性探討Slides25內(nèi)容萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂?期和Ⅱ期CREST試驗萬珂：I期試驗結(jié)果中心 給藥計劃 II期臨床推薦劑量

MDACC1 1X每周X4 1.60mg/m2

35天一周期MSKCC2 2X每周X2 1.30mg/m2 21天一周期UNC/MSKCC3 2X每周X4 1.04mg/m2 42天一周期1.Papandreouetal.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.2002;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.2002;20(22):4420-4427.確定1.3mg/m2劑量水平及每周兩次的給藥計劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強度及可耐受的安全性特性萬珂：I期試驗結(jié)果中心 給藥計劃 II期臨床推薦劑量 1.兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進展時間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周圍神經(jīng)病變

腹瀉

惡心嘔吐1.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%兩個劑量組的安全性對比1.3mg/m2組的不良反應發(fā)生率在以下方面高于1.0mg/m2組其他不良反應的發(fā)生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.0102030405060708090100G1-2G3G4

CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個月(中位隨訪61個月)

60個月(中位隨訪65個月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:從第1次硼替佐米給藥開始計算時間

硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個月(中位隨訪61個月)

60個月(中位隨訪65個月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量兩個劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效1.3mg/m2單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳緩解率更高中位疾病進展時間更長1.0mg/m2劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應發(fā)生率更低；建議：1.3mg/m2作為標準起始劑量；有效患者出現(xiàn)III級非血液毒性或IV級血液毒性時，可減量至1.0mg/m2CREST試驗結(jié)論CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.兩個劑量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均顯示有效萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗萬珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸試驗SUMMIT試驗入組的患者入組了202例復發(fā)難治性多發(fā)性MM患者中位既往治療方案數(shù)：6種92%的患者接受了至少3種所列藥物的治療(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-2617SUMMIT試驗入組的患者入組了202例復發(fā)難治性多發(fā)性MMSUMMIT試驗的緩解率總緩解率：35%

臨床受益率

(CR+PR+MR+SD)：59%35%?SUMMIT試驗的緩解率總緩解率：35%35%?SUMMIT延伸試驗的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認為可繼續(xù)治療獲益的患者進入SUMMIT延伸試驗，隨訪23個月

Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9SUMMIT延伸試驗的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認為可繼續(xù)治療獲益的患者進SUMMIT及其延伸試驗的結(jié)論萬珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗單藥Ⅱ期試驗結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審批程序僅4個月即批準了萬珂上市！緩解率（n=193）：總緩解率35％1

生存數(shù)據(jù)（隨訪~23個月的生存分析）2中位DOR:12.7個月

有效患者中位OS:>23個月1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-26172.Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9RRMM：復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤SUMMIT及其延伸試驗的結(jié)論1.Richardsone萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗萬珂Ⅲ期APEX臨床試驗APEX:迄今規(guī)模最大的復發(fā)MM患者臨床試驗治療時間273天治療時間280天1.3mg/m2

靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2

靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服

第1–4,9–12,17–20天,5周一療程40mg口服第1–4天,4周一療程誘導維持隨機分組硼替佐米地塞米松n=669Richardsonetal.ASH2004;Abstract336.5.APEX:迄今規(guī)模最大的復發(fā)MM患者臨床試驗治療時間273APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38％vs.18%,6.2個月vs.3.5個月），試驗被提前中止>62％的HDD組患者交叉換組到萬珂組（最終分析時仍劃為HDD組），以接受更好的治療萬珂是目前唯一有證據(jù)證明：顯著延長復發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs傳統(tǒng)標準化療）萬珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(29.8個月vs.23.7個月，P=0.0002

)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP起效迅速，中位顯效時間2個療程有效患者中86%

在4個療程之內(nèi)獲得緩解，故判斷是否繼續(xù)萬珂治療，需要至少4個療程APEX中萬珂顯效時間34例

(25%)49例

(36%)13例

(10%)19例(14%)20例

(15%)Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005萬珂的顯效時間起效迅速，中位顯效時間2個療程APEX中萬珂顯效時間34最初的療效不一定是最大的療效56%(76/135)的萬珂初始顯效者在其后的6周治療中，療效進一步改善20例從MR/PR到CR56例從MR到PR 療程延長，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長，緩解持續(xù)改善

Richardsonetal.療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80％的有效患者在8個療程內(nèi)獲得最大療效仍然有20％患者在8個療程后獲得最大療效Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機會獲到緩解萬珂起效迅速，中位顯效時間2個療程有效患者中，86％的患者在4個療程內(nèi)顯效緩解質(zhì)量更高隨著療程延長，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升緩解持續(xù)時間更長緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時間顯著長于PR患者萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機會獲到緩解萬珂8個療程*的充分治療帶來

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長的緩解持續(xù)時間——使患者生存更佳*初次判定CR的患者，在6周后再次確認CR，然后鞏固兩個療程萬珂8個療程*的充分治療帶來

高的緩解率

高質(zhì)量的緩解

更長APEX試驗的亞組分析——首次復發(fā)與多次復發(fā)患者的療效對比Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005APEX試驗的亞組分析——首次復發(fā)與多次復發(fā)患者的療效對比萬珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1次既往治療患者比例(%)6266732232113020406080100萬珂地塞米松萬珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P<0.00010.5nCRPRnCRCRSonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬珂二線治療緩解率更高(vs二線以上治療)1次既往治療>1Sonneveldetal.Haematologica2005;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW2005萬珂二線治療OS更長(vs二線以上治療)在美國和歐洲，萬珂均被批準用于MM二線治療1009080706050403020100患者(%)036912151821242730333639月萬珂二線治療,n=132,32%事件發(fā)生萬珂三線治療,n=200,48%事件發(fā)生中位OS在35個月時尚未達到萬珂二線治療中位OS=23個月萬珂三線以上治療Sonneveldetal.Haematologica萬珂的安全性探討

—可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)萬珂的安全性探討

—可預見、可控制、可逆轉(zhuǎn)II期臨床試驗1.3mg/m2

劑量組按級別分類的不良反應（N=228）*所有報告的不良事件,與藥物有關(guān)或無關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.N=2281-2級?3級?4級?惡心58%6%0%腹瀉43%7%<1%食欲減退或厭食41%3%0%便秘40%2%0%嘔吐29%7%<1%血小板減少13%27%3%貧血23%9%0%衰弱（疲勞,不適,虛弱）46%18%<1%周圍神經(jīng)病變23%14%0%發(fā)熱水腫32%25%4%3%0%0%SUMMIT和CREST試驗安全性資料匯總*1

II期臨床試驗1.3mg/m2劑量組按級別分類的不良反應主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗安全性資料匯總*1

導致中止或退出治療的％周圍神經(jīng)病變 6％血小板減少 4％胃腸道事件 5％衰弱 2％*所有報告的不良事件,與藥物有關(guān)或無關(guān)。?NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST試驗安全性AE:血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù)(109/L)N=255Lonialetal.ASH2003,Abstract1632.AE:血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù)(109/血小板減少：發(fā)生機制獨特對巨核細胞及其祖細胞無直接細胞毒性作用與常規(guī)化療藥物不同血小板減少時，骨髓中巨核細胞形態(tài)正常對巨核細胞的功能產(chǎn)生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細胞釋放血小板的過程在治療休息期間血小板計數(shù)完全迅速恢復，無累積毒性BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106,NUMBER12血小板減少：發(fā)生機制獨特對巨核細胞及其祖細胞無直接細胞毒性作血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析總發(fā)生率 * 43%3級(25-50x109/L) 27%4級(<25x109/L)

3%基線:20~70x109/L16%(6/37)基線>70x109/L

<1%(1/187)停藥 4%*NCICTC,Version2.0MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=182x103/μL需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)=65.5x103/μL胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報告86%14%需要血小板輸注的患者比例不需要血小板輸注的患者比例Lonialetal.EHA2004,Abstract371.輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中血小板減少的處理密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測，防止低于20,000/L，必要時輸注血小板觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等出現(xiàn)4級血小板減少(<25,000/L)時需要暫停治療，毒性反應解決后，可從較低劑量再次開始治療在及時、充足的血小板輸注支持下，患者一般不需要停止治療MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1DECEMBER2005VOLUME106血小板減少的處理密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.藥物感覺性運動性沙立度胺212-47%29%長春新堿3,475%19%鉑類5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin?PrescribingInformation2001.6.PaceAetal.JClinOncol.2003;21:927.AE:周圍神經(jīng)病變特點多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因：疾病相關(guān)（大約33%患者）1

治療相關(guān)類型：

軸突型感覺運動或感覺性，與萬珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺性足部>手部感覺異常，燒灼感，感覺遲鈍，麻木感1.RopperAHetal.NEnglJMPN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#3665cycles8cycles01020304050605個周期8個周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100期臨床試驗中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37％，3級以上發(fā)生率為8％周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在5～6個周期時達到平臺PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間SanMiguelJ,eta密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案

可有效降低3級以上PN發(fā)生率

PN期臨床（n=256)期臨床（n=331)總發(fā)生率 35%37％3*級 13%7％4*級 <1%<1％因事件中止治療 6%8％基線有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368