原發(fā)乳腺的淋巴瘤的診斷和治療進展課件

天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科張翼鷟原發(fā)乳腺的淋巴瘤的診斷和治療進展P-MAR-2015.06-055ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士使用聲明本幻燈片代表個人觀點。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥物說明書。原發(fā)乳腺淋巴瘤一例病例診斷：非霍奇金淋巴瘤

PS：彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤

AnnArbor分期：IEB期（發(fā)熱）治療：

2008.7-2009.2先后給予8周期CHOP分案化療CTX

1.0gd1E-ADM

90mg

d1VCR

2mgd1曲安西龍80mgd1-5治療經(jīng)過8周期化療后復(fù)查PET-CTPET/CT示：雙乳乳腺腺體增厚，PET顯示多發(fā)結(jié)節(jié)樣異常放射性濃聚（SUV值6.7）；肝臟彌漫PET顯示異常放射性濃聚（

SUV值6.5）；脾臟增大，可見異常放射性濃聚（

SUV值6.0）；頸椎、胸椎、腰椎、鎖骨、肩胛骨、雙側(cè)髂骨、恥骨、坐骨、雙側(cè)尺橈骨、脛腓骨等全身諸骨可見放射性濃聚（

SUV值6.8）；腹膜后門腔靜脈間淋巴結(jié)腫大，可見放射性濃聚（

SUV值6.0）；雙側(cè)鼻甲肥厚，放射性濃聚（

SUV值7.3）。B超示：腹、盆部未見明顯腫物，雙頸部，腋下未見明顯腫大淋巴結(jié)，右乳外側(cè)片狀低回聲區(qū)-考慮增生改變或術(shù)后瘢痕可能性大骨髓涂片示：原幼淋占82%，考慮淋巴瘤骨髓侵犯合并白血病，建議免疫組化更進一步分型。腦脊液涂片示：未見異性細(xì)胞病理科會診：免疫組化

CD2020%(+),CD10(+),Bcl－6（＋），Mum－1（＋）

TdT(+)診斷：非霍奇金淋巴瘤

PS:淋巴母細(xì)胞淋巴瘤AnnArbor分期：ⅣB期（肝、脾、骨髓、乳腺）2009.3（我科）行VDLP方案化療1周期IV骨髓抑制2009.4（我科）行MAOP方案化療1周期高熱，IV度骨髓抑制進展后治療2009.6（我科）MTX4g化療1周期2009.7（我科）MA：MTX2gd1

Arac1.5gq12hd2-32009.9行無關(guān)供者相合的異基因血干細(xì)胞移植術(shù)來自華西醫(yī)科大學(xué)的報道：對中國南部6382例淋巴瘤患者數(shù)據(jù)分析顯示，結(jié)外淋巴瘤最易受侵的解剖學(xué)部位依次為：Waldeyer’s環(huán)、胃腸道、鼻腔鼻竇部及皮膚。Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77結(jié)外NHL發(fā)病率逐年增加乳腺的淋巴瘤包括：原發(fā)乳腺的淋巴瘤（primarybreastlymphomaPBL）PBL指原發(fā)部位為乳腺的淋巴瘤，或在大部分病例中，乳腺是唯一的病灶部位的淋巴瘤繼發(fā)乳腺的淋巴瘤（secondarybreastlymphomaSBL）SBL是乳腺有受累，但主要表現(xiàn)其他部位的淋巴瘤

有時區(qū)別PBL和SBL是非常困難的

1.JenningsWCBR,AnnSurg.2007;245:784-789概述--定義

概述--定義

14中位發(fā)病年齡64歲（30-89）絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為單側(cè)病變占全部乳腺腫瘤的0.1~0.5%NHL的1%結(jié)外淋巴瘤的

0.85~2.2%絕大多數(shù)患者為女性，男性僅占2%左右5-20%表現(xiàn)在雙側(cè)，特別是妊娠期的患者0-20%中位OS8.0年中位PFS5.5年流行病學(xué)概述

相關(guān)機制仍不清楚PBL的發(fā)病機理目前仍不清楚，但一些研究發(fā)現(xiàn)可能的原因如下：DLBCL的亞類型：PBL中non-GCB亞型較GCB亞型的發(fā)病率高，但預(yù)后與GCB亞型無明顯差異（來自2012年仍存活的102例樣本）[1.2].右圖：原發(fā)乳腺的DLBCL(GCB和non-GCB)的生存比較：A:PFS;B:OS1.LenzGNEnglJMed2008359:2313-23232.HansCPBlood2004103:275-283.概述

相關(guān)機制仍不清楚組織親和力和“歸巢”：很多報道顯示PBL包括各種病理類型，復(fù)發(fā)后乳腺受累的比率為23%-62%[3-4]，國際結(jié)外淋巴瘤研究組（IELSG）研究示42%節(jié)外淋巴瘤復(fù)發(fā)部位為乳腺[5],反應(yīng)淋巴瘤細(xì)胞對乳腺組織的選擇性和“歸巢”作用，可能與細(xì)胞受體及CXCL12或CXCL13作用軸相關(guān)性激素相關(guān):PBL女性患者多見，男性PBL罕有報道，性別顯著差異提示PBL可能與性激素有關(guān)，研究提示雌激素受體（ER）在B淋巴細(xì)胞上選擇性表達，ERα和ERβ的不同表達。在原發(fā)乳腺的HL和Burkitt淋巴瘤中可檢測ERβ的表達也提示PBL的發(fā)生于性激素有關(guān)。1.Jeanneret-SozziW.BMCCancer2008;8:86-92.2.LinYCTC.LeukLymphoma2009:50:918-924.3.NiitsuN.LeukRes200832:1837-1841.

性激素相關(guān)流行病學(xué)研究和體外研究顯示該病與雌激素（ER）和孕激素（PR）相關(guān)一項關(guān)于11例PBL患者研究發(fā)現(xiàn)ER染色陽性率為0/11另一項研究顯示2例PBL患者ER染色陽性所以PBL是否與ER表達相關(guān)仍不確定相關(guān)機制仍不清楚胃部淋巴瘤

PBL的主要臨床表現(xiàn)為乳腺無痛性腫塊(25%左右會出現(xiàn)疼痛），多數(shù)患者因體檢發(fā)現(xiàn)腫塊或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊而就診，可出現(xiàn)或不出現(xiàn)腋下淋巴結(jié)腫大不常見癥狀包括乳頭內(nèi)陷，乳頭溢液，皮膚增厚水腫等類似炎癥表現(xiàn)；PBL發(fā)生于一側(cè)、二側(cè)乳腺的機會基本相同，多數(shù)患者為早期孤立性病變，可伴有腋下淋巴結(jié)腫大（有報道，其發(fā)生率為29%）；約8%-31%患者可出現(xiàn)B組癥狀臨床表現(xiàn)胃部淋巴瘤病灶特點：一般為單個結(jié)節(jié)的乳腺腫塊，亦可在一側(cè)乳腺同時發(fā)生多個結(jié)節(jié)；乳腺腫塊一般質(zhì)地中等，可活動，與皮膚無明顯黏連；少數(shù)乳腺腫塊呈現(xiàn)彌漫性腫大，需與炎性乳腺癌鑒別，可伴有同側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大。臨床表現(xiàn)胃部淋巴瘤臨床表現(xiàn)表1.104例原發(fā)乳腺淋巴瘤的臨床特點分析診斷

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乳腺淋巴瘤的診斷主要是通過病理診斷，同時結(jié)合影像學(xué)檢查,病理診斷是最終診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。胃部淋巴瘤乳腺淋巴瘤的病理表現(xiàn)：A:乳腺淋巴瘤的IHC(*130);B:乳腺淋巴瘤中大量血管生成；C:乳腺淋巴瘤血管中可見大量淋巴細(xì)胞；D:乳腺淋巴瘤血管中淋巴細(xì)胞CD20+

診斷--病理SCClungvs.cervix發(fā)生于眼、腦、睪丸的DLBCL治療為以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案,預(yù)后與胃腸道DLBCL相似(最常見結(jié)外部位的淋巴瘤)5.5年約有37%患者進展16%在同側(cè)或?qū)?cè)乳腺5%放生在CNS14%結(jié)外部位.以上的特征提示考慮PBL為一種獨立亞型

PBL是否是一種獨立亞型?

診斷--影像一位74歲左乳腺原發(fā)大B細(xì)胞淋巴瘤女患。a鉬靶照相示左乳腺中部邊界不清的高密度不規(guī)則腫物；b超聲顯示低回聲腫物伴有周圍高回聲影；cPET/CT顯示兩個區(qū)域的等密度高代謝活性腫塊影

診斷--影像PET-CT在乳腺淋巴瘤的診斷和分期中具有一定價值一位45歲患有左乳腺原發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤女患。a鉬靶照相示左乳腺中部邊界不清的高密度不規(guī)則腫物；b超聲顯示低回聲腫物伴有周圍高回聲影；cPET/CT顯示等密度高代謝活性腫塊影胃部淋巴瘤-常規(guī)檢查實驗室檢查：血常規(guī)、HIV檢測、肝腎功能檢測、血清學(xué)檢測、乳酸脫氫酶（LDH）檢測；乙型肝炎和丙型肝炎的血清學(xué)檢測影像學(xué)檢查：增強CT掃描，胸、腹、盆腔的PET-CT掃描用以評估疾病的遠(yuǎn)處情況骨髓檢查:所有患者均應(yīng)該進行骨髓穿刺和活檢中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查：頭顱CT,腦脊液檢查

常規(guī)檢查胃部淋巴瘤-常規(guī)檢查

PBL分期特點AnnArbor分期系統(tǒng)Cotswold修訂（1989）Wiseman-Liao定義PBL臨床分期為IE期或IIE期，或“早期”，IE期和IIE期差別很大:IE期5年OS為78%-83%VSIIE期5年OS為20%-57%[1]雙側(cè)PBL比較少見，但雙側(cè)PBL分期目前存在爭議，至今關(guān)于PB-DLBCL研究報道中將雙側(cè)乳腺PBL分為IV期，而其他報道也有將其定位為IE期或II期[2]；目前為了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)雙側(cè)PBL的較差的預(yù)后，將其定為IV期[3]1.ZhaoSClinLymphomaMyelomaLeuk2011；33-372.FukuharaSEurJHaematol2011;434-440.3.WongWWJSurgOncol2002;19-25.

預(yù)后分層PBL的預(yù)后評估是基于IPI基礎(chǔ)之上國際預(yù)后指數(shù)（IPI）年齡>60歲血清LDH>1*正常值一般狀態(tài)評分2-4III期或IV期結(jié)外受累部位>1個經(jīng)年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）患者<60歲：III或IV期血清LDH>1*正常值一般狀態(tài)評分2-4影響PBL的預(yù)后因素：微血管密度越高，預(yù)后越差結(jié)外多發(fā)病變（MED）較結(jié)外單發(fā)病變（OED）預(yù)后差研究表明腫瘤直徑>4-5cm患者預(yù)后差其他不良預(yù)后包括：Ann-Arbor分期>IE體能狀態(tài)差血清LDH水平（以上均包括在aaIPI內(nèi)）目前新的分子預(yù)后指標(biāo)在PBL中尚未深入開展

預(yù)后評估左圖：30例原發(fā)乳腺DLBCL的5年OS為87%，和5年P(guān)FS為77%NozomiNiitsu.LeukemaResearch.32(2008)1837-1841

預(yù)后評估圖原發(fā)乳腺DLBCL和原發(fā)淋巴結(jié)DLBCL的PFS和OS比較均無明顯差別Ho-YoungYhim.InternationalJournalofCancer.131(2012).235-243.

治療乳腺淋巴瘤治療的總體策略？A手術(shù)、放療的地位？C依生物學(xué)標(biāo)志設(shè)計治療方案？EASCT一線鞏固治療的地位？R-CHOP以外的方案？B中樞系統(tǒng)預(yù)防治療的作用？FD胃部淋巴瘤-常規(guī)檢查

治療--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244治療--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244初診PB-DLBCL的治療建議治療--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244續(xù)上圖胃部淋巴瘤-常規(guī)檢查

治療--化療

大部分研究顯示DLBCL,以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療，其中最常用CHOP方案能使PBL患者獲益，甚至病灶局限的患者利妥昔單抗在PB-DLBCL治療中的作用？在一項初診32例新診斷PB-DLBCL患者的前瞻性研究中比較加大劑量化療與低計量組比較，無生存獲益，但CNS無復(fù)發(fā)，相對于既往無利妥昔單抗治療組的CNS復(fù)發(fā)率為11%[1]；最近一些數(shù)據(jù)也提示利妥昔單抗可以減低DLBCL的CNS復(fù)發(fā)，特別是早期，低危PB-DLBCL患者[2]總之，最近研究顯示至少4周期以蒽環(huán)類為主的治療，特別是IE期，利妥昔單抗并未明顯改善PBL的預(yù)后，但是可能明顯減低CNS的復(fù)發(fā)率[3]1.AvilesA.Haematologica20071147-11482.VillaD.AnnOncol20101046-1052.3.SchmitzN.AnnOncol20121267-1273.TreatmentCHOP是最常用的治療方案(至少4個周期)即使是局部病灶，系統(tǒng)的治療仍然是有益的Addingchemotherapytosurgery:I期:40.3%to57.2%II期:分別是25%to47%利妥昔單抗對DFS和OS無影響[Aviles2007報道32例病人研究結(jié)果]可能會降低CNS發(fā)生率(0%vs11%)因為樣本量小，很難得到一個確切的結(jié)論大量研究顯示放射治療（RT）有益,手術(shù)效果有限，limitedsurgeryandchemowasinthepreRituximab/pre-PETera

治療--化療胃部淋巴瘤-常規(guī)檢查

治療--放療放療在PB-DLBCL預(yù)后中起到積極的作用，特別對于無腋前線淋巴結(jié)侵犯的病人（IE期）[1]美羅華出現(xiàn)后，放療對于DLBCL的治療作用不確定[2]但放療在PBL的治療中仍值得推薦的，尤其聯(lián)合免疫化學(xué)治療局限PBL,但是我們目前仍不能提供合適的放射劑量和治療范圍[3]1.PerskyDO.JClinOncol.2008.26:2258-2263.2.NgAK.JClinOncol.2007.25:757-759.3.dosSantosLV,BMCCancer2012,12:288.

治療--手術(shù)外科手術(shù)僅用于診斷，務(wù)必力求最小創(chuàng)傷，僅行局部腫瘤切除術(shù)患者復(fù)發(fā)率高，所以外科不作為治療模式考慮。如果因為誤診為乳腺癌而行外科手術(shù)，仍需繼續(xù)行系統(tǒng)的化療。

治療--中樞預(yù)防

治療--中樞預(yù)防

治療--中樞預(yù)防

治療--中樞預(yù)防是否PB-DLBCL需要CNS預(yù)防治療？兩項關(guān)于PB-DLBCL的臨床研究報道顯示CNS的復(fù)發(fā)率為11.5%-13.3%[1]；一項930例患者的大型研究顯示大約5%-10%的PB-DLBCL患者出現(xiàn)CNS的復(fù)發(fā)，考慮PB-DLBCL在DLBCL發(fā)病率為3%-5%，我們介于PB-DLBCL的較高CNS復(fù)發(fā)率，推薦所有PB-DLBCL的患者行CNS的預(yù)防。仍有大量報道提示中樞預(yù)防治療可能是無效的[2]一些數(shù)據(jù)支持加用美羅華能夠降低CNS的復(fù)發(fā)率1.SalzbergMPMJ.AtlantaGA2012.2.ParkYH.LeukLymphoma.2004;45:327-330.

治療--中樞預(yù)防

治療--中樞預(yù)防

總結(jié)盡管PB-DLBCL有特殊的特征，但因其發(fā)病率低，不能歸為一類特殊類型；PB-DLBCL的預(yù)后與原發(fā)淋巴結(jié)的DLBCL相似PB-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以蒽環(huán)類為主的免疫化學(xué)治療，也可以考慮放射治療，尤其在IE期患者PB-DLBCL患者具有CNS高的復(fù)發(fā)率，該類疾病需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)防1.RyanG,etal.;AnnOncol19;233-41;2008Feb2.AvivA,TadmorT,PolliackA;AnnOncol24;2236-44;2013Sep3.BiermanPJ,VillanuevaML,ArmitageJO;AnnOncol19;201-2;2008Feb4.HoseinPJ,etal.;BrJHaematol165;358-63;2014May5.LokeshKN,etal.;IndianJSurgOncol4;368-73;2013Dec

我們的工作回顧性分析我院1992年9月---2006年5月收治的37例PBL患者的臨床病理特征、治療經(jīng)過及預(yù)后因素，探討更好的治療模式。我們的工作臨床特點：37例均為女性中位年齡45歲（29-82歲）根據(jù)AnnArbor分期標(biāo)準(zhǔn)：IE期16例，IIE期12例，