MD-HPV-HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題課件

HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題王麗鴿2015.3.13No.MD-HPV-20150304-01內(nèi)容提綱HPV與宮頸癌背景介紹案例分享HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題123已被證實(shí)導(dǎo)致子宮頸癌的病因

——人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭狀瘤病毒被證實(shí)是導(dǎo)致子宮頸癌的病因（哈拉爾德-豪森）HPV的型別有100多種WHO確認(rèn)的與子宮頸癌相關(guān)的高危型HPV有14種：HPV16,18,

31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,682008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)HPV和子宮頸癌的關(guān)系宮頸癌是威脅中國(guó)婦女健康和生命的主要?dú)⑹?/p>

新發(fā)病例

宮頸癌死亡病例130，000/年20，000-30，000/年中國(guó)宮頸癌的發(fā)病率

宮頸癌發(fā)病有明顯的年輕化趨勢(shì)宮頸癌（CC）是感染性疾病

是可以預(yù)防

是可以治療、治愈和消滅的致癌病毒是人乳頭瘤病毒（HPV）

是人類癌瘤發(fā)病中

唯一可以完全確認(rèn)的致癌病毒

高位HPV的持續(xù)感染才可能誘發(fā)宮頸癌預(yù)防HPV

infection就可以預(yù)防CC沒有HPV

infection就可以不罹患CCHPV在宮頸癌防治中的重要地位SIL=Squamousintraepitheliallesion-CIN:Cervicalintraepithelialneoplasia內(nèi)容提綱HPV與宮頸癌背景介紹案例分享HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題123篩查項(xiàng)目-cobasHPV檢測(cè)：HPV檢測(cè)結(jié)果：HPV18(-)，HPV16(+)，其它HPV12種(-)篩查項(xiàng)目-陰道鏡活檢結(jié)果：陰道鏡活檢結(jié)果：（宮頸）CIN2-3累及腺體綜合分析與診斷：CIN3累及腺體治療：建議行宮頸錐切術(shù)患者于2014.09.26行宮頸錐切術(shù)，錐切組織送活檢錐切組織活檢結(jié)果：“子宮頸”原位癌，累及腺體術(shù)后管理：治療：抗炎對(duì)癥治療管理：密切隨訪，6月后進(jìn)行HPV+TCT聯(lián)合篩查內(nèi)容提綱HPV與宮頸癌背景介紹案例分享HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題123一過性HPV感染(+)(-)HSIL&CCLSILHPV檢測(cè)方法需要有判定標(biāo)準(zhǔn)（cut-off)HPV檢測(cè)的目的：發(fā)現(xiàn)真正有高風(fēng)險(xiǎn)的人群，而非檢測(cè)單純的HPV感染者(FromLangJH,WangS)HPV檢測(cè)方法---必須平衡臨床敏感度和特異度不需要檢測(cè)出每一個(gè)高危型HPV（hrHPV)陽(yáng)性的婦女HPV檢測(cè)目的是：發(fā)現(xiàn)當(dāng)前有CIN2+病變或未來(lái)有可能發(fā)展為CIN2+風(fēng)險(xiǎn)的人群什么是臨床驗(yàn)證？應(yīng)具備什么條件？HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題2007年，ASCCP指南要求：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該只使用經(jīng)過臨床驗(yàn)證的HPV檢測(cè)方法，亦即該檢測(cè)方法需具有可接受的重復(fù)性、臨床敏感性、特異性、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值的。HPV檢測(cè)方法所應(yīng)具備的條件：臨床驗(yàn)證

HPV檢測(cè)方法所應(yīng)具備的條件RequirementofaHPVTest-Saslowetal.(2012)thesensitivityofHPVtestingforCIN3+andCIN2+shouldbegreaterthanorequalto90%Laboratory-developedtests(LDTs),whicharecurrentlyexemptfromregulatoryoversightbytheFDA,rarelyhaveundergonethenecessaryevaluationusingclinicalendpointsofCIN3andCIN2inproperlydesignedstudies.Therefore,werecommendagainsttheuseofLDTsforcervicalcancerscreeningHPVrefersonlytohigh-riskHPV.OtherHPVtypesareunrelatedtocervicalcancerandshouldnotbeusedincervicalcancerscreening.Testingforlow-riskHPVtypeshasnoclinicalroleincervicalcancerscreeningortheevaluationofwomenwithabnormalcytology2012年，ASCCP/ACS/ASCP強(qiáng)調(diào)：對(duì)于HPV檢測(cè)方法的評(píng)估，應(yīng)以CIN2和CIN3作為研究判定終點(diǎn)HPV檢測(cè)CIN2+和CIN3+的敏感度應(yīng)該大于等于90%沒有獲得FDA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室自行開發(fā)的HPV檢測(cè)，很少能夠以CIN2+和CIN3+作為判定終點(diǎn)進(jìn)行必要的臨床驗(yàn)證。因此，我們建議不要將這些未經(jīng)臨床驗(yàn)證的HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查。美國(guó)FDA要求：HPV檢測(cè)的臨床驗(yàn)證需大規(guī)模研究評(píng)審一種HPV檢測(cè)在ASC-US管理中的應(yīng)用，臨床試驗(yàn)需包含70例經(jīng)病理確認(rèn)的CIN2+，入組總?cè)藬?shù)需達(dá)到1700人被檢測(cè)的樣本必須是“預(yù)期使用樣本”，而不是陰道鏡檢查中獲得的樣本評(píng)審一種HPV檢測(cè)用于聯(lián)合篩查，臨床試驗(yàn)對(duì)象需包含7000例細(xì)胞學(xué)正常的婦女，所有HPV陽(yáng)性者皆需陰道鏡檢，且隨訪3年HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題如何分型？分多少型別？HPV16/18基因分型的意義中國(guó)宮頸癌及宮頸高度病變HPV亞型分布

中國(guó)宮頸癌HPV亞型分布：2004-2006期間，中國(guó)各個(gè)區(qū)域共計(jì)1244例宮頸癌病例~85%的宮頸癌確診病例是因?yàn)楦腥綡PV16和18%%%%%%%AllRegionsNorthCentralNorthEastNorthWestSouthWestEastSouthHPVTypeHPVType%~不同區(qū)域?qū)m頸癌都是以感染HPV16和18為主HPV亞型感染在不同區(qū)域的宮頸癌中無(wú)地域性差異Chenwetal.HPVtype-distributionincervicalcancerinChina:theimportanceofHPV16and18.CancerCausesControl.2009Nov;20(9):1705-13.HPV16/18基因分型的意義ACS/ASCCP/ASCP觀點(diǎn)HPV持續(xù)感染的女性有很大的危險(xiǎn)發(fā)展為癌前病變1～2年的HPV持續(xù)感染，特別是HPV16，在隨后的幾年極有可能被診斷為CIN3甚至更嚴(yán)重HPV16持續(xù)感染1～2年有20%～30%的風(fēng)險(xiǎn)在5年之后診斷出CIN3+Womenwhoseinfectionspersistareatsignificantriskofdevelopingprecancerouslesions.One-yearand2-yearHPVpersistence,especiallybyHPV16,stronglypredictCIN3ormoreseverediagnoses(CIN3t)inthesubsequentyears(eg,a20%-30%riskofCIN3tover5yearsforone-yearor2-yearpersistentHPV16).不同型別hrHPV陽(yáng)性時(shí)≥CIN2病變的10年累積發(fā)病率KhanMJ,etal.JNatlCancerInst2005;97:1072–1079.*Nohistologicalevidenceofcervicaldiseaseatbaseline;

95%confidenceintervalsareshowninparentheses.Follow-uptime(months)Otherhigh-riskHPV+HPV18+High-riskHPV–HPV16+Cumulativeincidencerate

of≥CIN3(%)17.2%(11.5–22.9)13.6%(3.6–23.7)3.0%(1.9–4.2)0.8%(0.6–1.1)4.51527395163758799119.5111020151050感染HPV16/18的女性，不論是近期，還是遠(yuǎn)期進(jìn)展為高度宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它HPV型別陽(yáng)性2013年ASCCP篩查流程更新

對(duì)≥30歲女性，細(xì)胞學(xué)（-）HPV（+）的婦女進(jìn)行HPV16/18基因分型檢測(cè)只需針對(duì)HPV16/18基因分型Cytology

NILM1.214hrHPV–0.814hrHPV+6.112hrHPV+4.6HPV18+7.0HPV16+13.6細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常的人群中

不同高危型別HPV感染發(fā)生≥CIN2病變的風(fēng)險(xiǎn)WrightTCJr,etal.AmJClinPathol2011;136:578–586.Estimatedabsoluterisk(%)05101520細(xì)胞學(xué)陰性但HPV16陽(yáng)性的女性，其發(fā)生CIN2以上病變的風(fēng)險(xiǎn)為13.6%，亦即平均每8個(gè)人中就有1個(gè)存在≥CIN2的高度病變小結(jié)：1.HPV16/18分型可以更好地對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理及時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)正常結(jié)果中患CIN的高危人群及時(shí)發(fā)現(xiàn)ASCUS結(jié)果中需要更密切隨訪的人群2.其它12種hr-HPV，近期發(fā)生CIN2以上病變的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，無(wú)需進(jìn)行基因分型ASCCP指南中明確指出，不應(yīng)對(duì)16/18之外的HPV進(jìn)行基因分型shouldnotbetestedforindividualHPVgenotypesotherthanHPV16andHPV18.HPV16/18基因分型的意義HPV16和

HPV18在鱗癌和腺癌中的感染率deSanjoseS,etal.LancetOncol2010;11:10481056.其它hrHPV型別HPV18(8%)HPV16(50%)HPV18(32%)其它hrHPV型別020406080100SCCADCPrevalence(%)82%70%HPV16(62%)大多數(shù)腺癌和HPV18感染相關(guān)總結(jié)：用于篩查的HPV檢測(cè)應(yīng)具備的重要特質(zhì)MeijerC,etal.IntJCancer.2009;124:516-520.

中國(guó)：HPV和子宮頸癌篩查策略研討會(huì)2014.5.18專家共識(shí)中國(guó)人口眾多、缺乏有力的細(xì)胞學(xué)閱片體系，因此，對(duì)以人群為基礎(chǔ)的篩查，HPV檢測(cè)更適用于一線初篩；對(duì)有經(jīng)濟(jì)能力的個(gè)體篩查，HPV和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合檢測(cè)仍是最佳選擇采用HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)CIN2+的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)檢測(cè)方法的臨床敏感度進(jìn)行臨床驗(yàn)證（cutoff值）至關(guān)重要HPV16/18分型包含在HPV初篩中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層的管理意義重大HPV分型比HPV負(fù)荷更為重要，病毒載量跟疾病的嚴(yán)重程度沒有平行關(guān)系，不是宮頸病變或癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，感染的HPV型別尤其是HPV16/18，與宮頸病變的相關(guān)性更為密切HPV?LBCPap（-）≥

ASC-UShrHPV

HPVTest4531333935515256585966681618其它12種

hrHPV（+）陰道鏡陰道鏡161812個(gè)月后隨訪常規(guī)篩查新的篩查策略意見

先用16/18分型的HPV檢測(cè)初篩，再用細(xì)胞學(xué)分流并非所有的HPV檢測(cè)方法都可用于一線初篩，基于ATHENA嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袛?shù)據(jù)，cobasHPV是目前國(guó)際第一個(gè)、也是唯一被批準(zhǔn)可用于一線初篩的檢測(cè)方法2015ASCCP/SGO過渡期篩查指南解讀

ASCCP/SGO聯(lián)合更新宮頸癌篩查指南2015.01.08

hrHPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩/About-ASCCP/News-AnnouncementsASCCP（美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)）官方新聞稿SGO（婦科腫瘤學(xué)會(huì)）官方新聞稿/newsroom/news-releases/medical-societies-recommend-consideration-of-primary-hpv-testing-for-cervical-cancer-screening/ASCCP/SGO聯(lián)合更新宮頸癌篩查指南2015.01.08

hrHPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩hrHPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩：過渡期臨床指南過渡期指南同時(shí)發(fā)表于：婦科腫瘤學(xué)（GynecologicOncology）下生殖道疾?。╰heJournalofLowerGenitalTractDisease）婦產(chǎn)科雜志（Obstetrics&Gynecology）過渡期指南更新要點(diǎn)hrHPV初篩起始年齡為25歲；hrH