婦產(chǎn)科醫(yī)師醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師例分析專題報告（反復(fù)流產(chǎn)）

婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報告單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2022年**月**日反復(fù)流產(chǎn)患者，24歲，因“3次自然流產(chǎn)史，要求明確病因”來上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科門診就診。初次就診我院時間為2019年10月?，F(xiàn)病史：患者婚后性生活正常，妊娠相關(guān)情況如下：第一次懷孕：2014年自然妊娠，孕48天有胚芽無胎心，行藥物流產(chǎn)，未做胚胎染色體檢查，孕期保胎用藥：孕酮及HCG針劑。第二次懷孕：2017年自然妊娠，孕55天胎心消失，行人工流產(chǎn)，未做胚胎染色體檢查。孕期保胎用藥：孕酮及HCG針劑。第三次懷孕：2019年9月自然妊娠，孕76天胎心消失，行藥物流產(chǎn)，絨毛芯片送檢，結(jié)果提示：7號染色體長臂(q31.33q36.3)存在約33.6Mb缺失，15號染色體長臂部分(q21.3q26.3)存在約47Mb重復(fù)。孕期保胎用藥：孕酮、肝素及保胎丸。三次懷孕孕期均無有毒有害物質(zhì)及放射線接觸史。目前擬繼續(xù)自然備孕，但外院檢查沒有發(fā)現(xiàn)明確病因，患者本人懼怕再次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險，要求來我院進(jìn)一步明確診治方案。月經(jīng)史：14歲初潮，8/28-30天，無痛經(jīng)史，2012年以后自覺月經(jīng)量較前減少50%?；橛罚悍墙诮Y(jié)婚，0-0-3-0既往史：2+年前外院診斷為甲減，優(yōu)甲樂治療中，自訴近期甲功正常；否認(rèn)其他慢性病及傳染病史，否認(rèn)手術(shù)史、過敏史，否認(rèn)遺傳病家族史等。家族史：母親高血壓，余無特殊家族史。體格檢查：身高：157cm，體重75kg，BMI:30.42kg/m2婦科檢查：無殊。輔助檢查：遺傳因素：女方：46，XX；男方：46,XY解剖因素：2019年10月TCT+HPV均正常，婦科超聲未見異常免疫因素：淋巴細(xì)胞亞群正常、自身抗體正常、lgG/A/M均正常

血凝因素：

同型半胱氨酸6.6umol/l、

D二聚體

0.40mg/l

、血小板聚集：60.75%內(nèi)分泌因素：促甲狀腺素:3.849mIU/L、抗甲狀腺過氧化物酶抗體39.3IU/ml;胰島素釋放：10.11-43.99-95.6-52.41-62.52uIU/mL;OGTT：4.8-9.6-10.8-8.7-7.7mmol/l其他：25OHVD：21.1nmol/l

↓、VB12：159pg/ml↓,葉酸：10.79ng/ml,甘油三脂1.84mmol/l↑、總膽固醇5.27mmol/l初步診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)-3、肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常、維生素缺乏初步治療方案：1、告知不能排除夫妻染色體異常可能，建議夫妻雙方染色體重新進(jìn)行高分辨率核型分析；2、飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，增肌減脂運(yùn)動，控制體重，多曬太陽。3、用藥：①改善胰島素抵抗及血糖：二甲雙胍500Mg，早中晚各一粒，隨餐口服。②改善維生素缺乏狀態(tài)：鈣片600mg

每天一粒，口服+愛樂維

每天一粒，口服。后續(xù)診療經(jīng)過完善檢查：女方染色體結(jié)果（高分辨率核型分析）：46，XX，t(7;15)(q32;q22.1)男方染色體結(jié)果（高分辨率核型分析）：46，XY補(bǔ)充診斷：女方染色體平衡易位治療建議：遺傳咨詢后選擇備孕方式，當(dāng)前糖耐量異常和胰島素抵抗同時進(jìn)行治療隨訪?；颊呷ハ颍夯颊哌z傳咨詢后，選擇三代試管，就診于生殖中心。病例分析知識點(diǎn)1：胚胎染色體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系雖然有研究認(rèn)為，偶發(fā)自然流產(chǎn)多與胚胎染色體異常有關(guān)，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的發(fā)生率逐漸下降[\o",2016#9"1]，但胚胎染色體異常仍是早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最主要的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者自然流產(chǎn)組織檢測后高達(dá)67%的胚胎染色體異常，并且常規(guī)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W篩查，結(jié)合自然流產(chǎn)組織絨毛染色體核型分析可以解釋約90%的自然流產(chǎn)。因此，胎停后檢查胚胎染色體，可以有助于明確胎停的原因是胚胎染色體問題還是母體存在問題，對指導(dǎo)流產(chǎn)夫婦再次妊娠有重要意義。如果胚胎染色體異常，需要進(jìn)一步檢查父母雙方染色體是否存在異常。對于染色體異常的夫妻給予恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢及生育指導(dǎo)，能夠顯著改善此類患者的妊娠結(jié)局。如果胚胎染色體檢查結(jié)果正常，可能是母體自身的問題，就需要系統(tǒng)而全面篩查流產(chǎn)原因。如果前期夫妻雙方已經(jīng)明確找出病因，并進(jìn)行了積極治療，萬一還是不可避免發(fā)生流產(chǎn)、胎停，查出胚胎染色體也是正常，說明用藥時間點(diǎn)或劑量等還需重新調(diào)整，因此，再次說明每一次胎停后胚胎染色體檢查很重要，它決定著再次妊娠時醫(yī)生臨床決策的調(diào)整。2016中國年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識、2017年歐洲復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治指南，以及2020年中國自然流產(chǎn)診治中國專家共識，均建議對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦外周血及其流產(chǎn)物行染色體核型分析。據(jù)文獻(xiàn)報道有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的夫婦雙方染色體異常的發(fā)生率比一般群體高出10倍多，約占1.9%-3.5%，夫婦一方為平衡易位攜帶者是造成流產(chǎn)的重要原因之一。平衡易位是人群中最多見的一類染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1/500-1/200。這種表型正常的攜帶者，在形成配子的過程中，同源染色體片段互相配對，在第1次減數(shù)分裂期形成相互易位的四射體，在理論上可形成18種類型的配子，如與正常配子結(jié)合，則有88.9%（16/18）的胚胎為部分重復(fù)或缺失而發(fā)生早期流產(chǎn)；5.6%（1/18）為正常胚胎，5.6%（1/18）為平衡易位攜帶者，此部分胎兒出生后將來可能也會出現(xiàn)生育困難的問題。外周血染色體核型分析技術(shù)已成為細(xì)胞遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)。分子遺傳學(xué)的一些檢測手段

如比較基因組雜交、高通量測序等，盡管使疾病的檢測手段更加豐富，但并不能發(fā)現(xiàn)所有的遺傳問題。染色體核型分析有其不可替代的應(yīng)用領(lǐng)域。按國際標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分析外周血染色體結(jié)構(gòu)異常，染色體G顯帶需要達(dá)到500～550條帶，而在我國外周血染色體常規(guī)G顯帶標(biāo)準(zhǔn)為320～400條帶，甚至有的單位320條帶水平也達(dá)不到，在這樣顯帶標(biāo)準(zhǔn)下會造成很多染色體結(jié)構(gòu)異常的誤診和漏診。最新的研究證實(shí)分子遺傳學(xué)結(jié)合常規(guī)核型檢測可以將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者染色體異常的檢出率提高至10%左右[\o"Dong,2019#7"2]。分析點(diǎn)1：該患者3次胎停，前2次都沒有進(jìn)行胚胎染色體檢查，第3次胎停才進(jìn)行胚胎染色體的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：7號染色體長臂(q31.33q36.3)存在約33.6Mb缺失，15號染色體長臂部分(q21.3q26.3)存在約47Mb重復(fù)。非常符合染色體平衡易位的遺傳特點(diǎn)，但是既往夫妻雙方染色體核型結(jié)果是正常的，強(qiáng)烈建議患者進(jìn)行高分辨染色體核型分析，排除漏診的可能性。結(jié)果證實(shí)：女方是7號和15號染色體平衡易位，46,XX,t(7;15)(q32;q22.1)。再次提示：每次胎停后進(jìn)行胚胎遺傳學(xué)檢測的重要性，為患者再次妊娠提供明確的指導(dǎo)，避免保胎治療的盲目性。知識點(diǎn)2：肥胖與妊娠的關(guān)系肥胖的定義是BMI≥28kg/m2[\o"中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識編寫委員會,2016#1"3]，肥胖是一種全身性疾病，妊娠前肥胖是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨(dú)立危險因素，肥胖者發(fā)生早孕期流產(chǎn)的概率約是正常體質(zhì)量女性的兩倍[\o"Marcelo,2018#2"4]。妊娠前肥胖是妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病明確的獨(dú)立危險因素。妊娠前肥胖使孕婦在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險增加約1.4-5.3倍[\o"Morgan,2012#4"5]。妊娠前肥胖還容易增加胎兒先天性畸形的發(fā)生，其子代遠(yuǎn)期發(fā)生肥胖及代謝功能障礙風(fēng)險顯著增加，免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病的風(fēng)險增加。分析點(diǎn)2：該患者BMI=30.42kg/m2，可以診斷為肥胖。告知患者肥胖的危害，特別是與妊娠的關(guān)系，讓患者對肥胖有充分的認(rèn)識。即使選擇三代試管助孕，肥胖管理也應(yīng)貫穿始終，才能提高妊娠成功率。所以我們建議患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，制定減少熱卡的健康飲食計劃、主動的中高強(qiáng)度有氧運(yùn)動，體重減少5-10%以后再備孕。知識點(diǎn)3：胰島素抵抗與妊娠的關(guān)系胰島素抵抗是代謝綜合征多種疾病的中心環(huán)節(jié),

包括糖耐量異常,II型糖尿病,

高血壓,

冠心病,

中心型肥胖及脂類代謝紊亂等。近些年來，越來越多的研究表明胰島素抵抗不僅引起代謝障礙，對生殖功能也產(chǎn)生重要影響，它與女性生育力降低、流產(chǎn)風(fēng)險增高有關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，胰島素抵抗可以導(dǎo)致雄激素分泌增加，導(dǎo)致黃體功能不全，子宮內(nèi)膜異常，排卵障礙，雌孕激素紊亂，會導(dǎo)致不孕及流產(chǎn)；胰島素抵抗可以使孕早期免疫抑制性糖蛋白濃度降低，糖蛋白對胚胎具有免疫保護(hù)作用，從而削弱糖蛋白對胚胎免疫保護(hù)作用，削弱其抑制子宮內(nèi)膜對胚胎的排斥反應(yīng)作用；胰島素抵抗也可以引起纖溶酶原抑制物激活物1活性上調(diào)，導(dǎo)致低纖溶狀態(tài)，母胎界面血栓形成，影響胎盤血供，使滋養(yǎng)層發(fā)育不良[\o"Xiang,2012#10"6]；使胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1的濃度降低，不利于囊胚在母胎界面處的粘附過程,致使流產(chǎn)風(fēng)險增加；還有研究提出，胰島素抵抗可以導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，比如蛻膜和絨毛膜血管的早期損傷，會干擾胚胎的著床，高同型半胱氨酸血癥有很強(qiáng)的促凝作用可以促進(jìn)動脈管壁纖維蛋白沉積和附壁血栓的形成，影響胚胎血供；胰島素抵抗可以導(dǎo)致糖代謝紊亂，使卵母細(xì)胞中線粒體酶活性和抗氧化應(yīng)激能力低下，導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降[\o"唐露,2021#11"7]。胰島素抵抗的治療方法主要是生活方式干預(yù)及藥物治療。生活方式干預(yù)是最基礎(chǔ)治療方案，包括低脂飲食，加強(qiáng)鍛煉，減重。藥物治療是給予胰島素增敏劑二甲雙胍，以改善胰島素敏感性。分析點(diǎn)3：患者胰島素釋放：10.11-43.99-95.6-52.41-62.52uIU/mL;

OGTT：4.8-9.6-