主要組織相容性復合物及其分子

第七章主要組織相容性復合體及其分子（majorhistocompatibilitycomplexanditsmolecular）第一頁，共五十七頁。主要內(nèi)容第一節(jié)概述（重點）第二節(jié)人類MHC（HLA復合體）（掌握）第三節(jié)人類MHC編碼的分子（重點）第四節(jié)HLA的生物學功能（掌握）第五節(jié)MHC分子檢測及其應(yīng)用（了解）第二頁，共五十七頁。第一節(jié)概述輸血反應(yīng)移植排異反應(yīng)第三頁，共五十七頁。成功與否取決于：移植物和被移植物的“容忍”或“相容”程度組織相容性（histocompatibility）第四頁，共五十七頁。

首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天第五頁，共五十七頁。細胞表面的移植抗原

——生物學個體的標志移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？導致移植物排斥反應(yīng)的抗原，又叫移植抗原（transplantationantigen）組織相容性抗原——histocompatbilityantigen第六頁，共五十七頁。引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原能引起快而強的排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原——majorhistocompatibilityantigen次要組織相容性抗原——minorhistocompatibilityantigen第七頁，共五十七頁。喬治?斯內(nèi)爾（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美國遺傳學家主要組織相容性復合體移植排斥反應(yīng)性狀與近親純合體雜交雜交后代(20代)依然移植排斥同一條染色體上一組緊密連鎖的基因第八頁，共五十七頁。編碼主要組織相容性抗原（主要的移植抗原）的基因由一組緊密連鎖的基因的基因群組成是移植排斥反應(yīng)的主要決定性因素主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）

MHC抗原（MHC分子）第九頁，共五十七頁。喬治?斯內(nèi)爾（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美國遺傳學家主要組織相容性抗原編碼這些抗原的基因一組緊密連鎖的基因小鼠的MHC——H-2復合體第十頁，共五十七頁。17號染色體短臂上小鼠的MHC（H-2復合體）第十一頁，共五十七頁。血清成分讓?多塞（JeanDausset）1916.10.19—2009.6.6法國免疫學家供體白血球許多有類似的物質(zhì)主要組織相容性抗原患者產(chǎn)生凝集反應(yīng)移植排斥反應(yīng)第十二頁，共五十七頁。人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）第十三頁，共五十七頁。主要組織相容性抗原（MHC分子）人類白細胞抗原（HLA）主要組織相容性復合體（MHC）HLA復合體一組緊密連鎖的基因一組緊密連鎖的基因第二節(jié)人類MHC（HLA復合體）第十四頁，共五十七頁。一、HLA復合體的定位及結(jié)構(gòu)第十五頁，共五十七頁。人類HLA編碼基因集中在第6號染色體短臂，即HLA復合物第十六頁，共五十七頁。1、多基因性二、HLA復合體的特征多基因性（polygenic）指MHC（HLA復合體）由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第十七頁，共五十七頁。第十八頁，共五十七頁。2、多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）指一個基因座位上存在多個等位基因（allele）一個個體最多只能有某一個基因座位兩個等位基因一個群體中，同一基因座位上可以有很多個等位基因第十九頁，共五十七頁。3.單元型遺傳4.連鎖的不平衡第二十頁，共五十七頁。引起強而迅速排斥反應(yīng)的移植抗原稱為主要組織相容抗原編碼主要組織相容抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復合體（MHC）小鼠的MHC（H-2復合體）位于第17號染色體的短臂上人類的主要組織相容抗原又稱人類白細胞抗原（HLA），其相應(yīng)的主要組織相容性復合體（MHC）稱為HLA復合體人類MHC即HLA復合體位于第6號染色體的短臂上，由?、Ⅱ、Ⅲ類基因組成HLA復合體具有多基因性和多態(tài)性，以單元型為個體遺傳的基本單位“MHC和HLA復合體”小結(jié)第二十一頁，共五十七頁。第三節(jié)人類MHC編碼的分子◆二條多肽鏈：鏈（重鏈）2-微球蛋白（2m）◆非共價鍵連接的糖蛋白◆IgSF成員一、HLA-Ⅰ類分子及其結(jié)構(gòu)第二十二頁，共五十七頁?！翩湥ㄖ劓湥?40個氨基酸殘基，分子量44kDa◆

2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa15號染色體第二十三頁，共五十七頁。第二十四頁，共五十七頁。多肽結(jié)合區(qū)兩個同源片段α1、α2組成約由180個氨基酸殘基組，位于α鏈的N端。第二十五頁，共五十七頁。第二十六頁，共五十七頁。第二十七頁，共五十七頁。T細胞CD8分子結(jié)合區(qū)第二十八頁，共五十七頁。二、HLA-Ⅱ類分子及其結(jié)構(gòu)兩條異質(zhì)多肽鏈非共價鍵連接的糖蛋白，IgSF成員第二十九頁，共五十七頁。第三十頁，共五十七頁。多肽結(jié)合區(qū)由α1、β1組成各約由90個氨基酸殘基組成，位于鏈的N端。第三十一頁，共五十七頁。T細胞CD4分子結(jié)合區(qū)第三十二頁，共五十七頁。分布：有核細胞（含血小板和網(wǎng)織紅細胞）表面1.HLA-Ⅰ類抗原分布三、HLA抗原的組織分布數(shù)量：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)第三十三頁，共五十七頁。分布：（1）APC（抗原提呈細胞）（主要分布）

---樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、B細胞等（2）激活的T細胞、胸腺等上皮細胞或內(nèi)皮細胞2.HLA-Ⅱ類抗原分布第三十四頁，共五十七頁。存在形式：

膜結(jié)合

可溶性：血清、初乳和尿液等體液中I類和Ⅱ類MHC的表達都受分化的調(diào)節(jié)，是具有細胞或組織物異性的。第三十五頁，共五十七頁。HLA-?類分子由α鏈和β2組成：

α鏈——重鏈，由MHC-?類基因編碼

β2-微球蛋白——（由15號染色體基因編碼）其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由α鏈的α1和α2結(jié)構(gòu)域組成

α3結(jié)構(gòu)域與CD8分子結(jié)合

HLA-Ⅱ類分子由α鏈和β鏈組成

α鏈和β鏈——均由MHC-Ⅱ類基因編碼其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由α鏈的α1和β鏈的β1結(jié)構(gòu)域組成

β2結(jié)構(gòu)域與CD4分子結(jié)合HLA-?抗原分布于有核細胞表面HLA-Ⅱ抗原主要分布于抗原提呈細胞的表面，以及活化的T細胞和胸腺上皮細胞等的表面“人類MHC編碼的分子”小結(jié)第三十六頁，共五十七頁。第四節(jié)HLA的生物學功能喬治?斯內(nèi)爾（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美國遺傳學家巴茹?貝納塞拉夫（Baruj?Benacerraf）1920.10.29—委內(nèi)瑞拉裔美國遺傳學家第三十七頁，共五十七頁。完全相同的抗原免疫應(yīng)答強度不一樣一、免疫應(yīng)答的遺傳控制免疫應(yīng)答強度?第三十八頁，共五十七頁。喬治?斯內(nèi)爾GeorgeD.Snell1903.12.19—1996.6.6巴茹?貝納塞拉夫Baruj?Benacerraf1920.10.29—讓?多塞JeanDausset1916.10.19—2009.6.6TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980wasawardedjointlytoBarujBenacerraf,JeanDaussetandGeorgeD.Snell"fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions"

第三十九頁，共五十七頁。PeterC.Doherty（彼得·杜赫提）（1940.10.15—）澳大利亞免疫學家RolfM.Zinkernagel（洛夫?辛克納吉）（1944.01.06—）瑞士免疫學家第四十頁，共五十七頁。CD8CD4TCRCD4+T細胞CD8+T細胞TCRTc細胞/CTL細胞第四十一頁，共五十七頁。取脾細胞（含有Tc細胞）細胞不受影響H-2k型鼠（病毒感染）細胞被殺死加入到正常細胞（H-2k型）H-2b型鼠（病毒感染）取脾細胞（含有Tc細胞）加入到已受到病毒感染的細胞（H-2k型）加入到已受到病毒感染的細胞（H-2b型）細胞不受影響加入到正常細胞（H-2b型）細胞被殺死第四十二頁，共五十七頁。取脾細胞（含有Tc細胞）細胞不受影響H-2k型鼠（病毒感染）H-2b型鼠（病毒感染）取脾細胞（含有Tc細胞）加入到已受到病毒感染的細胞（H-2k型）加入到已受到病毒感染的細胞（H-2b型）細胞不受影響第四十三頁，共五十七頁。二、免疫細胞識別的限制性第四十四頁，共五十七頁。PeterC.Doherty,RolfM.ZinkernagelTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1996wasawardedjointlytoPeterC.DohertyandRolfM.Zinkernagel"fortheirdiscoveriesconcerningthespecificityofthecellmediatedimmunedefence"第四十五頁，共五十七頁。三、參與抗原的加工與提呈四、參與T細胞的成熟發(fā)育及中樞免疫耐受的建立第四十六頁，共五十七頁。第五節(jié)MHC分子檢測及其應(yīng)用一、HLA-Ⅰ分子檢測二、HLA-Ⅱ分子檢測三、基因定型法血清學方法抗原抗體反應(yīng)補體結(jié)合試驗第四十七頁，共五十七頁。移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度HLA抗原完全相同，移植器官可以長期存活1.器官移植與組織配型四、HLA檢測的應(yīng)用第四十八頁，共五十七頁。無親緣關(guān)系者親屬同胞同卵孿生兒＞＞＞第四十九頁，共五十七頁。2．HLA與法醫(yī)學鑒定HLA的多態(tài)性遠比紅細胞血型大得多——個體的特異性無血緣關(guān)系的自然人群中，HLA表型完全相同是極為罕見的案犯取證親子關(guān)系第五十頁，共五十七頁。做個HLA親子鑒定吧？第五十一頁，共五十七頁。3.HLA與疾病的關(guān)系第五十二頁，共五十七頁。第五十三頁，共五十七頁。強直性脊柱炎HLA-B27抗原第五十四頁，共五十七頁。HLA的生物學功能：——免疫應(yīng)答的遺傳控制——免疫細胞識別的限制性——參與抗原的加工與提呈——參與T細胞的發(fā)育成熟及中樞免疫耐受的建立MHC分子的檢測（了解）：——血清學方法——基因定型法MHC分子的檢測及其應(yīng)用（了解）：——器官移植與組織分型——法醫(yī)學鑒定——與疾病相關(guān)聯(lián)“MHC及其分子的生物學作用及檢測與應(yīng)用”小結(jié)第五