GMP體系在原料藥生產(chǎn)過程中的實施

GMP體系在原料藥生產(chǎn)過程中的實施摘要：原料藥質量的優(yōu)劣直接影響成品質量的優(yōu)劣，原料藥生產(chǎn)過程步驟多、周期較長、過程復雜，在藥品生產(chǎn)過程中必須嚴格執(zhí)行GMP管理，以保證產(chǎn)品的質量。關鍵詞：原料藥GMP管理在市場經(jīng)濟日益活躍的今天，高質量的產(chǎn)品是一個企業(yè)在競爭中站穩(wěn)腳跟的最有力支柱，生產(chǎn)質量管理工作應是企業(yè)管理工作中最基本、最重要的內(nèi)容。藥品是用于治療、預防和診斷疾病的特殊商品，與人們生命健康息息相關。只有使用質量合格的藥品，才能發(fā)揮應有的療效，才能保證患者用藥安全。原料藥質量的優(yōu)劣直接影響成品質量的優(yōu)劣，原料藥生產(chǎn)過程步驟多、周期較長、過程復雜，在藥品生產(chǎn)過程中加強GMP管理，以保證產(chǎn)品的質量。一、 原料藥生產(chǎn)過程的GMP管理體系的構建生產(chǎn)過程是藥品制造全過程中決定藥品質量的最關鍵和最復雜的環(huán)境之一。藥品生產(chǎn)過程實際上包含兩種同時發(fā)生的過程，既是產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，又是文件記錄的傳遞過程。原料藥的生產(chǎn)一般為：生產(chǎn)前準備（原材料領發(fā)料、設備設施檢查等），投料，化學反應，提取（分離），純化（結晶、干燥），過程控制，包裝，待驗直至檢驗合格后入庫，清場。是物料投入，目標產(chǎn)物的生成以及后續(xù)處理的過程；文件記錄傳遞過程是指由生產(chǎn)部門發(fā)出批生產(chǎn)指令，確定批號和簽發(fā)批生產(chǎn)記錄（由質量管理部門或者授權生產(chǎn)部門來進行），并在生產(chǎn)過程中由操作人員完成各種批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄以及其他輔助記錄（設備使用記錄、清潔記錄等），中間體檢驗人員完成檢驗記錄，原料藥檢驗人員完成成品檢驗記錄。該記錄經(jīng)部門負責人或者授權人員審核并歸檔。質量管理人員對這些記錄審核，作為批放行的一部分［1］。二、 原料藥生產(chǎn)流程的管理控制1、做好生產(chǎn)前的準備工作相關人員在生產(chǎn)前首先對人員、物料、設備設施檢查和清場進行確認。通常包括：批生產(chǎn)指令的下達；生產(chǎn)批記錄的發(fā)放；設備設施檢查和清場的確認；人員準備、健康和衛(wèi)生狀況、勝任情況；物料領用及暫存；文件檢查（含操作規(guī)程和相關操作記錄）等。并且，應當明確原料藥生產(chǎn)流程和關鍵點的把握。原料藥生產(chǎn)流程和關鍵點如圖所示：2、原料藥生產(chǎn)投料控制投料是物料開始進入到生產(chǎn)的過程，投錯料、投料量錯誤將會造成較大的經(jīng)濟損失和質量風險。物料（固體和液體）的稱量或量取應按照操作規(guī)程，確保準確投料，并避免交叉污染。投料過程中需要注意的事項如下：（1） 物料的稱量或者量取應指定受控的區(qū)域。（2） 應記錄該區(qū)域的使用和清潔情況，有相對應的清潔規(guī)程。所使用的記錄應包含有區(qū)域名稱、使用日期/時間、物料的名稱和批號、操作人和復核人的簽名等信息。（3） 對于非連續(xù)生產(chǎn)工藝，應建立程序來確保用于不同工序的物料不會被同時發(fā)放或者投料。（4） 在暴露的條件下投料，應根據(jù)物料的特性和檢驗需要，采取不同的保護措施，比如使用排風系統(tǒng)來控制粉塵或者溶劑的散發(fā)。（5） 稱量和量取裝置的量程和精度應合適，確保稱量操作的準確性。（6） 液體可使用流量計，固體可使用傳送帶稱重進料器，以便于進料或監(jiān)控連續(xù)的生產(chǎn)過程。關鍵的稱量和量取裝置應適當?shù)匦?，并且能夠追溯到?jīng)過認證的上級標準器。標準應該有記錄并且定期進行，根據(jù)風險的原則制定合適的校準頻率。操作人員應該對電子稱、天平等稱量設備進行日常校準，以確保其能正常地使用。日常校準的記錄通常包括校準日期/時間、標準砝碼編號、標稱重量、實際結果、允許范圍、校準結論、校準人和復核人。對于某些中間體，將會是濕品或溶液的形式，直接參與下一步反應，每批的重量/體積都會不同。這種情況下，不容易在批生產(chǎn)指令中規(guī)定其他反應物料具體的重量或者體積，可采用檢驗中間體的含量，折純的方式來計算其他物料的使用量，也可以根據(jù)上一步反應物料的投料來計算，投料數(shù)量的計算方式應有中小試的數(shù)據(jù)做支持并具有足夠的科學性。3、 嚴格控制物料的分裝和暫存3.1物料的分裝用的容器應與物料具有良好的兼容性，不分解或者釋放出干擾物質，需要有材質證明來評估對物料的影響，尤其是用于溶劑分裝的容器。如適用于固體分裝的內(nèi)包容器有塑料袋、帶有硬質襯里的塑料袋、大宗固體物料使用的裝料斗；液體物料的容器有不銹鋼桶、塑料桶、鐵桶、高位槽、儲罐、計量罐。3.2物料的暫存從倉庫領到車間的物料，包括投料剩余物料，在車間物料暫存區(qū)存放。該區(qū)域的物料管理，包括賬物卡、存儲條件、有效期和蟲害控制等應同企業(yè)倉庫一樣，遵從相同的管理規(guī)定。4、 完善關鍵操作和做好第二人復核工作4.1關鍵操作是指對質量有較大影響，實施后就無法返回的操作。企業(yè)應當以關鍵工藝參數(shù)為基礎，來確定需要復核的關鍵操作。復核可以通過不同的方式來實現(xiàn)，不一定非要第二人現(xiàn)場復核。關鍵的稱量。量取或分裝操作，這些過程應經(jīng)第二人現(xiàn)場復核或遵照類似的控制手段［2］。4.2企業(yè)應決定除了稱量和配料以外的哪些操作是關鍵的，這些操作應被復核或者采取等效的控制手段，比如投料或者出料時的稱量操作、關鍵物料的投料、關鍵參數(shù)比如反應溫度，時間，壓力，攪拌速度等的控制、多晶型原料藥的結晶點控制、中間控制結果或者結論的核實、關鍵中間體的檢驗。5、 做好預期收率和實際收率記錄收率上的變化可能表示工藝沒有按照預期進行。所以，對規(guī)定的工藝步驟的收率波動的調(diào)查不僅是控制生產(chǎn)的波動，而且要提高工藝的重現(xiàn)性，保證產(chǎn)品質量的一致性。預期收率的來源包括產(chǎn)品開發(fā)數(shù)據(jù)、工藝驗證結果、產(chǎn)品年度回顧數(shù)據(jù)等。6、 做好生產(chǎn)偏差的記錄、報告和調(diào)查生產(chǎn)記錄中應記錄所有偏離規(guī)定的工藝步驟的偏差。可在生產(chǎn)記錄中設計偏差記錄的附頁紙，便于記錄意外事項或偏離標準的偏差。生產(chǎn)人員或者現(xiàn)場QA發(fā)現(xiàn)偏差后應及時報告主管，主管按照調(diào)查流程進行調(diào)查并采取必要的措施。質量部門應該參與其中，確保偏差得到記錄和調(diào)查。關鍵偏差是指相對于之前規(guī)定的關鍵參數(shù)的變化或對于標準操作的重大偏離，這些偏差可能會影響中間體或原料藥的質量。關鍵偏差一定要進行調(diào)查并確定整改措施。當偏差反復出現(xiàn)時，應該考慮再驗證設備、再培訓操作人員、重新定義工藝參數(shù)或采取其他適當?shù)男袆印７磸统霈F(xiàn)的偏差很大一部分原因是管理人員和/或質量部門未盡職責。7、 做好生產(chǎn)過程狀態(tài)標識工藝中的設備，物料的正確標識，可以防止差錯和混淆。確定設備的過程狀態(tài)有助于操作人員和管理者能夠正確地控制操作過程，并避免設備的錯用。對于需要返工或重新加工的物料可以使用相應的有顏色和編碼的標簽標識。質量部門應該明確規(guī)定哪些物料可以重出來或重加工，確保有對應的經(jīng)批準的規(guī)程。需要返工或重新加工的物料可以通過隔離、電腦控制、專門的標簽、封存設備或其他適當?shù)氖侄慰刂啤MP體系是藥品生產(chǎn)全面質量管理的一個重要組成部分，是制藥企業(yè)進行藥品生產(chǎn)管理行之有效的制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立行之有效的GMP體系，加強管理，增強產(chǎn)品在市場的競爭力，以獲得最佳的經(jīng)濟效益和社會效益。參考文獻：［1］ 孫學^U.GMP體系在質量管理方面的實施［J］.神州,2017(18):277-277.［2］ 張雪梅，董旭，周海洋.新版GMP認證實施后制藥企業(yè)的質量管理［J］.中國醫(yī)藥技術經(jīng)濟與管理,2013(3):66-67.[3]國家食品