合成原料藥DMF起草大綱

合成原料藥DMF起草綱領(lǐng)DMF第I類的DMF文件建議由位于美國之外的人供給，以幫助FDA對他們的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行現(xiàn)場檢查。DMF應(yīng)描繪生產(chǎn)場所、設(shè)備能力、生產(chǎn)流程圖等。第一類的DMF文件對美國國內(nèi)設(shè)備平常不需要，除非該設(shè)備沒有登記并按期接受檢查。場所的描繪應(yīng)包括面積、實質(zhì)地點以及表示該場所與近來城市距離的地圖。供給該場地的俯視圖和平面圖。主要生產(chǎn)和加工地區(qū)的平面圖對于理解整個生產(chǎn)布局會有幫助。應(yīng)當(dāng)描繪主要設(shè)備的生產(chǎn)能力、用途和地點。平常不用描繪設(shè)備的制造商和型號，除非特別新或獨到的設(shè)備。企業(yè)主要的組成部門構(gòu)造圖，包括總企業(yè)和生產(chǎn)場所的要點生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證崗位。1properties有關(guān)法例要求對原料藥的物理和化學(xué)特色做出詳細(xì)描繪。該要求能夠經(jīng)過供給以下信息來知足：名稱（通用名、化學(xué)名、編碼等）、化學(xué)綱領(lǐng)服務(wù)（CAS）編碼、性狀描繪（如：外觀、顏色、物理狀態(tài)）、分子式和分子量、構(gòu)造式（包括離子狀態(tài)）、立體化學(xué)（找出手性中心、順-反式異構(gòu)體等）、對映體比率（如：外消旋物、規(guī)定的異構(gòu)體、對映體和固態(tài)形式的混淆物）、溶解度大體（水溶性的或非水溶性的）、分派系數(shù)、溶液pH值、解離常數(shù)、熔點或沸點、折射率、比重。對于蛋白質(zhì)原料藥，拜會：“CRC生物化學(xué)和分子生物學(xué)手冊”“酶學(xué)方法”和有關(guān)描繪蛋白質(zhì)特色的專論。其實不是全部的遞交都要求上述信息，額外的信息也可能需要，特別是隨著生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性的增加。2Structure應(yīng)當(dāng)依據(jù)合適的物理和化學(xué)檢測結(jié)果來對構(gòu)造進(jìn)行說明（如：有關(guān)數(shù)據(jù)和其解釋）。這些檢測包括以下內(nèi)容：元素解析、質(zhì)譜（MS）、核磁共振（NMR）、紫外UV）和紅外（IR）光譜、分子量測定、立體化學(xué)和構(gòu)象解析（如光學(xué)和幾何學(xué)異構(gòu)體）、X射線解析、降解解析（如：氨基酸排序和解析）、色譜解析，其他測試（如官能團(tuán)解析、衍生作用、絡(luò)合形式等）。同樣，其實不是全部以上條目都是必然的或合用于全部情況，所列條目也是不圓滿的（工藝過程更為復(fù)雜和新原料藥需要時，或許需要作出更多的解析）。實質(zhì)數(shù)據(jù)及其解說的詳細(xì)信息應(yīng)當(dāng)放在“參照標(biāo)準(zhǔn)”章節(jié)（參加II.F.2，和3）。有關(guān)法例要求對原料藥的牢固性做全面的描繪。詳細(xì)要求，拜會“對于提交人用藥品和生物制品牢固性文件的指南”。1Controlproceduresforstartingmaterials應(yīng)當(dāng)列出初步原料。應(yīng)當(dāng)供給其許諾的標(biāo)準(zhǔn)和用來判斷其特色、質(zhì)量和純度的查驗方法。應(yīng)當(dāng)簡要描繪解析查驗方法，平常無需說明原料的根源，但有時會需要。對初步資料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行鑒識和含量測定解析。在某些情況下，當(dāng)雜質(zhì)（如芬芳化合物的異構(gòu)體）混入原料藥時，應(yīng)供給純度檔案（如包括雜質(zhì)的定量和定性色譜圖）。經(jīng)過不定期的核查與考證來評估原料供給商供給的產(chǎn)品是牢固的，供給商供給的質(zhì)量保障聲明應(yīng)包括有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果以及用于檢測的解析方法。2、試劑、溶媒和輔料控制Reagents，solvents，andauxiliarymaterialscontrols應(yīng)列出全部合成原料、溶媒，并表示以上原料、溶媒的規(guī)格和查驗方法，并應(yīng)該供給有關(guān)的質(zhì)量聲明。遞交者應(yīng)注明詳細(xì)的查驗方法（除非忽略這種查驗可被認(rèn)為是正當(dāng)?shù)模２徽撌窃瞎┙o商仍是遞交者，進(jìn)行額外查驗時，應(yīng)當(dāng)依據(jù)該化學(xué)成分在合成中的作用進(jìn)行。比方，對于用來中和合成反響混淆物中節(jié)余的酸用的堿時（如氫氧化鈉），平常不需要純度檢測。用于要點環(huán)節(jié)的光學(xué)活性的有機(jī)酸（如：某酸的對映體），怎需要這樣的額外檢測。3遞交者應(yīng)供給圓滿的合成信息，從初步物想到最后成品原料藥。有關(guān)描繪應(yīng)當(dāng)包括整個合成過程的流程圖以及每一合成步驟的說明。1）合成流程圖Flowchartofthesynthesis合成的流程圖應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：1）反響物和產(chǎn)品的化學(xué)構(gòu)造（如：初步原料、中間體，以及引入到構(gòu)造中的分子）2）立體化學(xué)構(gòu)造，倘如有立體化學(xué)構(gòu)型3）中間體（未分其他或已分其他）4）溶媒、催化劑和試劑反響所產(chǎn)生的產(chǎn)品與副產(chǎn)品的混淆比率（如：兩個或更多異構(gòu)體）應(yīng)當(dāng)顯示在流程圖上。重要的副產(chǎn)品和雜質(zhì)，特別是那些攪亂解析過程或有毒性的，應(yīng)當(dāng)被分別表示出來（拜會：第II.D.2.c.和II.F.3.2)合成描繪Descriptionofthesynthesis

）每一個合成步驟的書面描繪以及更詳細(xì)的最后加工步驟的描繪應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：1）用于反響的典型設(shè)備2）反響物（本步驟所使用的初步原料或中間體，包括化學(xué)名稱和數(shù)量）；3）溶媒、催化劑和試劑（注明化學(xué)名稱和數(shù)量）；4）反響條件（溫度，pH值，時間，壓力等）；5）反響達(dá)成的檢測，倘如有的話；6）分其他程序；7）原料藥和中間體的純化過程，倘如有；8）收率范圍（粗品和/或精制品的重量和百分比）。應(yīng)當(dāng)供給原料藥最后合成、分別和提純的詳細(xì)信息。（拜會第II.D.2.c部分對于原料藥提純的內(nèi)容）。除了供給合成的書面描繪，還包括經(jīng)過確認(rèn)的操作參數(shù)范圍（拜會第II節(jié)-E[工藝控制]和第IV節(jié)[CGMP]）以及預(yù)期收率，遞交者同時要供給實質(zhì)操作的書面實例（BPR），明確指出它是供批閱官參照。這個例證不應(yīng)當(dāng)可是是批記錄的拷貝，它應(yīng)當(dāng)包括更詳細(xì)的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)描繪所采用的取代舉措（如：取代初步原料、反響物、溶媒、條件、催化劑、分析和提純過程）。應(yīng)當(dāng)供給每一不同樣合成方法所生產(chǎn)的原料的比較性解析數(shù)據(jù)。3）原料藥的純化應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描繪原料藥粗品的純化情況和其從最后反響混淆物中分其他情況。其中應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）原料藥粗品的收率范圍（2）任何用于確立粗品純度的檢測（拜會下面第6條）3）詳細(xì)的分別和純化過程的記錄/描繪（如：對于重結(jié)晶過程：所使用的溶媒，與粗品有關(guān)的溶媒的數(shù)量，溶媒能否經(jīng)過熱過濾，能否使用了脫色劑，冷卻速率和最后溫度，母液的使用和再使用，溶媒能否進(jìn)行了二次回收。（4）取代的提純步驟（拜會II.D.2.b.中的最后一段；拜會II.G）（5）提純產(chǎn)品的收率范圍（重量和百分比）6）證明提純過程提高產(chǎn)品純度的有關(guān)憑證，比方色譜法的前后比較。當(dāng)提純工藝被考證后，只需供給最初產(chǎn)品批次的查驗有關(guān)信息。4）合成的變化Changesinthesynthesis有關(guān)合成的變化應(yīng)看作為以下文件來遞交：已贊同NDA的補充，或作為IND、DMF或不決NDA的修正。為改變新藥物遞交（NDA）中已經(jīng)贊同的有關(guān)原料藥的合成方法，制劑遞交者也需要提交一個贊同的補充文件，這包括有關(guān)溶媒的改變。當(dāng)合成路線發(fā)生改變時（如：反響和中間體與新藥遞交[NDA]所贊同的有關(guān)內(nèi)容不同樣時），應(yīng)當(dāng)供給每一合成路線的比較解析數(shù)據(jù)（如：圓滿的純度檔案數(shù)據(jù)）。下面我們將討論有關(guān)變化旨在從頭定義初步原料的情況。當(dāng)用于原料藥最后結(jié)晶的溶媒發(fā)生改變時，應(yīng)當(dāng)檢測原料藥有關(guān)晶形和溶劑化物的變化；拜會II.G。原料藥必然符合有關(guān)晶形和溶劑化物的原定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其他反響步驟或提純的溶媒的改變也需要提交一份補充資料，遞交的補充資料中應(yīng)當(dāng)供給該改變能夠產(chǎn)生同樣質(zhì)量和純度的產(chǎn)品（化合物或中間體）的憑證，可是無需考慮形態(tài)學(xué)識題。假如遞交者想縮短新藥遞交（NDA）中贊同的合成方法或經(jīng)過從頭定義初步原料來改善合成方法時，則需要遞交一個補充文件（21CFR314.70(b)(1)）。該初步原料是一種可從商業(yè)渠道獲得的用于合成的化合物，該化合物必然是新藥遞交中（NDA）贊同的中間體，而且，必然知足初步物料“b”和“c”標(biāo)準(zhǔn)要求。在達(dá)成原料藥的合成以前，該化合物最少在兩個圓滿的合成階段前使用（必然在最后的中間體以前）。依據(jù)所引用的參照文件（應(yīng)當(dāng)供給有關(guān)拷貝）的充分性，需要供給初步原料的純度和特色等額外信息，這包括足夠的文件資料（如供給的復(fù)印件）。對于學(xué)術(shù)期刊所引用的化合物，詳細(xì)的第一版資料就夠了（如：有關(guān)雜質(zhì)查驗的額外信息）。在有關(guān)專利中所規(guī)定的化合物，需要供給其圓滿的特色和純度信息。應(yīng)當(dāng)描繪用于查驗每一批新初步原料的解析檢測程序。成立一個通用的查驗方案平常就能夠了。遞交者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過直接的比較（如：經(jīng)過解析和使用）證明該化合物與用于合成臨床試驗用新原料藥的原料等效。同時應(yīng)當(dāng)證明該化合物的許諾的測試和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是合適的。使用最少是試驗性規(guī)模（如：要大于實驗室規(guī)模）。應(yīng)當(dāng)供給用該原料所生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品的圓滿查驗結(jié)果。該查驗的廣度和深度要和用于檢測一個新的參照標(biāo)準(zhǔn)品的同樣。對于依據(jù)聯(lián)邦法例21CFR314.70（c）（3）所做的改變種類，只需有對合成過程的充分描繪文件，就能夠。對新原料藥生產(chǎn)場所的改變不需要FDA的早先贊同就能夠履行。4、參照標(biāo)準(zhǔn)品ReferenceStandard原始遞交的申報文件應(yīng)當(dāng)包括任何所使用的參照標(biāo)準(zhǔn)品的制備過程的描繪，包括對提純步驟的描繪，拜會II.F.3.II.D.4.1IntermediatesandIn-processcontrols有關(guān)法例要求在合成過程中選擇一些中間環(huán)節(jié)實行控制（檢測項目與參數(shù)要求），以保證合成和提純工序順利進(jìn)行，并保證檢測后的中間體合適于此后的加工。申請者能夠根據(jù)對整個合成工藝的開發(fā)和確認(rèn)的經(jīng)驗，自行決定對那些中間體和加工環(huán)節(jié)進(jìn)行檢測及進(jìn)行那些檢測項目。在早期的開發(fā)階段，每一個步驟平常都進(jìn)行了查驗（最少是對反響進(jìn)度），每一其中間體最少都進(jìn)行了與純度有關(guān)參數(shù)的測定，包括純度的估計。隨著合成經(jīng)驗的積累，應(yīng)選擇要點的反響步驟和中間體進(jìn)行監(jiān)控。在遞交新藥申請（NDA）時，生產(chǎn)過程的控制點應(yīng)當(dāng)已經(jīng)選定，有關(guān)控制參數(shù)和查驗方法也已確立，以知足法例要求。這里描繪的整個操作都是合成工藝考證的一部分。應(yīng)當(dāng)解說選擇有關(guān)控制點和中間體的依據(jù)。應(yīng)當(dāng)證明控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法對合成過程的控制是充分的。應(yīng)當(dāng)依據(jù)有關(guān)控制點（控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）來選擇合成的書面描繪中控制參數(shù)的范圍。平常，較寬的參數(shù)范圍需要更嚴(yán)格的控制（拜會：II.E.b[回收和再加工]）。在新藥申請NDA）被贊同后，隨著經(jīng)驗的累積，可能需要改正生產(chǎn)過程的控制程序。該控制程序的改變需要額外的考證（參見：IV）。設(shè)計控制目的是：a）證明已獲得了想要生產(chǎn)的產(chǎn)品。b）確立要點的物理特色（如：熔點、旋光度等）c）確立中間體的純度和雜質(zhì)d）確立收率是限制在平常的操作范圍之內(nèi)在某些情況下，對中間體的控制是不能行的（如：它們處于溶液狀態(tài)或直接加工成下一個化合物）。如有可能，檢測也可僅限于對合成過程的監(jiān)控（如反響能否完成）。上面所列的部分或全部生產(chǎn)過程中的控制在每一盒控制點都應(yīng)當(dāng)符合控制檢測的要求。要點、核心和最后的中間體（拜會：術(shù)語表）平常最少應(yīng)當(dāng)符合以上所列過程控制的要求。為減少最后的大規(guī)模除掉，從第一其中間體到原料藥自己，中間體的純度應(yīng)當(dāng)漸漸提高。2、要點中間體（見術(shù)語表）Pivotalintermediate應(yīng)當(dāng)用充分詳細(xì)的描繪任何要點的中間體（如詳細(xì)描繪其特色），并作為控制標(biāo)準(zhǔn)和查驗的一部分，對其進(jìn)行嚴(yán)格的檢查，其中還包括圓滿的色譜解析，以防備忽略由取代合成方法產(chǎn)生的雜質(zhì)。這些嚴(yán)格的檢測無需經(jīng)常進(jìn)行，可是當(dāng)供給商和合成發(fā)生改變時，要做以上檢測。當(dāng)要點中間體湊近最后中間體時，對其進(jìn)行的檢測程度和純度要求也應(yīng)當(dāng)增加。3、核心中間體（見術(shù)語表）Keyintermediate對核心中間體，應(yīng)制定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證能生產(chǎn)出所需的分子構(gòu)造和純度的最終產(chǎn)品。檢測程序應(yīng)當(dāng)能夠表示所需要的變換（如：手性的引入或立體定向反應(yīng)）已經(jīng)按照猜想的方式發(fā)生，并在預(yù)期的收率范圍內(nèi)，同時經(jīng)過定量解析表示，不需要的物質(zhì)已經(jīng)限制在既定限度之內(nèi)。4、最后中間體（見術(shù)語表）Finalintermediate對于最后中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和查驗應(yīng)湊近于原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測的廣度和嚴(yán)格性。由于這是最后反響前的最后監(jiān)控純度和雜質(zhì)的機(jī)會。5、返工Reprocessing對不符合中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體，能夠依據(jù)新藥申請（NDA）中所描繪的提純方法進(jìn)前進(jìn)一步提純。當(dāng)采用取代的提純方法時，獲得的產(chǎn)品應(yīng)像第一次同樣，接受最后加工操作與查驗。FDA認(rèn)識到，有時操作條件（如時間和溫度）會偏離新藥申請（NDA）中的描述。應(yīng)當(dāng)制定一個方案，規(guī)定當(dāng)反響條件和操作控制參數(shù)高出平常的范圍時（如偏離或較小的背離），應(yīng)當(dāng)采用什么樣的程序，以使該批中間體或原料藥符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該方案應(yīng)描繪保證該批產(chǎn)品合格所使用的額外解析檢測方法。這樣的查驗應(yīng)當(dāng)比平常要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和查驗范圍更廣，如需要，能夠使用特別規(guī)解析方法。比方，對高出正常條件的新原料藥批產(chǎn)品（如：反響條件高出正常范圍），應(yīng)當(dāng)按使用解析標(biāo)準(zhǔn)參照品能否合格的程序來進(jìn)行查驗。對于母液的辦理和二次回收應(yīng)當(dāng)制定控制程序并進(jìn)行描繪，拜會II.D.3.。誠然使用母液和二次回收是常有的并由CGMP所接受的，當(dāng)雜質(zhì)含量累積時，它其實不圓滿被接受。同時，其實不激勵寬泛的回收母液或頻頻回收，拜會：CGMP第IV節(jié)和“對于大宗藥用化學(xué)物制造的現(xiàn)場檢查指南”。母液的回收程序應(yīng)當(dāng)包括在批生產(chǎn)記錄中。新藥申請（NDA）中應(yīng)規(guī)定對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥的再加工程序，這已過程是經(jīng)過從最后溶媒中進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶來完成。不需要額外的解析查驗。不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的單調(diào)批原料藥能夠經(jīng)過合適的程序來純化，此后依據(jù)新藥申請NDA）中描繪最后提純過程來辦理，前提是，最后純化的物料純度與平常加工情況下的物料純度同樣。一些可再利用的散裝原料藥（如，累積的未使用的解析樣品，未使用的批產(chǎn)品，由客戶退回的產(chǎn)品）能夠用同樣的方法加工。這些再加工的原料藥應(yīng)當(dāng)接受如上面所描繪的（如：對稍微背叛正常加工條件下所生產(chǎn)出的原料藥）額外解析查驗。應(yīng)當(dāng)記錄再加工操作及其原因。依據(jù)當(dāng)前的法例，在沒有額外提純（經(jīng)過新藥申請（NDA）所描繪的最后提純步驟的辦理）情況下，為使不合格批可再利用而進(jìn)行的混批是不能夠接受的。假如在新藥申請（NDA）中沒有提到，要經(jīng)常使用某一標(biāo)準(zhǔn)的（經(jīng)過考證的）再加工程序來辦理不合格原料藥，那么，應(yīng)當(dāng)供給這方面的補充資料。拜會“化學(xué)原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南”。當(dāng)原料藥要從制劑中回收時，應(yīng)當(dāng)拜會“對于提交制劑產(chǎn)品生產(chǎn)和控制文件的指南”。這樣的操作需要供給補充資料。有關(guān)法例要求制定治療標(biāo)準(zhǔn)和解析方法（如：新原料藥的放行控制），以幫助保證原料藥的特色、濃度、質(zhì)量和純度達(dá)到要求而且每批均一致。應(yīng)當(dāng)提交以下信息來定義這些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和查驗方法。1、抽樣SamplingCGMP條例中相對于抽樣的描繪（拜會：IV）。應(yīng)當(dāng)描繪取樣計劃并說明該計劃的依據(jù)；抽樣應(yīng)當(dāng)知足有關(guān)統(tǒng)計學(xué)的考慮。2、放行控制ReleaseControls對放行中可能使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和查驗標(biāo)準(zhǔn)，舉比以下：1）外觀/描繪2）物理特色（如消融范圍、旋光度、折射率、晶形、粒度）對于含有手性中心或其他構(gòu)造要求的原料藥，有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測應(yīng)能夠保證已生產(chǎn)出擁有有關(guān)特色或治療活性的原料藥（能否單調(diào)對映體或異構(gòu)體，外消旋體，或已知比率的異構(gòu)體）。拜會第III部分。同樣，當(dāng)新原料藥的固態(tài)特色（見II.G）如：多態(tài)性或粒度，會影響其生理學(xué)或藥理學(xué)活性（如藥物的生物利用度），則有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和查驗應(yīng)當(dāng)供給對這些特色的合適的限度（不論是獨自形式或混淆物形式）。3）鑒識檢查（如，紅外測試（IR）、核磁共振測試（NMR）、和質(zhì)譜解析法（MS））鑒識檢查應(yīng)當(dāng)能夠鑒識新原料藥和有關(guān)化合物。假如只進(jìn)行一個鑒識檢測，應(yīng)該首推紅外光譜（KBr壓片）。認(rèn)為其他鑒識檢測（如UV光譜，或光譜方法的香閨保存時間[Rf或TR值]）是確認(rèn)性的而不是專屬性的。激勵進(jìn)行額外的（確認(rèn)）檢測，但多個確認(rèn)性鑒識能夠取代一個特定性鑒識。4）雜質(zhì)大體和限度（如：對原料藥中存在的初步物料、中間體、副產(chǎn)物、降解物、溶劑、和其他雜質(zhì)的檢測、鑒識和定量，以及其他對于這些雜質(zhì)的限度）假如經(jīng)過合適的努力可達(dá)到的話，不只應(yīng)當(dāng)檢測雜質(zhì)的含量，還應(yīng)當(dāng)確認(rèn)其是什么化合物。在解析方法開發(fā)和考證中，應(yīng)當(dāng)解決下述問題1）該方法能夠檢測并溶解雜質(zhì)2）定量和線性3）雜質(zhì)特色（如：初步物料、中間體、降解產(chǎn)物）4）分類（如：主要的或次要的，毒性的或較小毒性的，已知的或未知的[如；還未被從化學(xué)上確立的]）5）雜質(zhì)的分別純化與構(gòu)造證明（如：鑒識和特色），需要時與聲威樣品進(jìn)行比較。在申請文件中，雜質(zhì)部分應(yīng)當(dāng)說明：上述各項都已考慮（新原料藥中俄雜質(zhì)檢驗是充分的，并經(jīng)過合理的努力來充分鑒識和描繪他們的特色）應(yīng)當(dāng)供給