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文檔簡介
關(guān)于心力衰竭心肌能量代謝第1頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三任何減少能量消耗的心力衰竭療法,如β受體阻滯劑,ACEI,ARB均可以改善心衰患者的預(yù)后。增加能量消耗的藥物,如正性肌力藥物,則增加心衰的死亡率?!八ソ叩男呐K是一臺缺乏燃料的發(fā)動機”能量缺乏可能是心衰的重要發(fā)病機制NeubauerS.NEnglJMed,2007,356:1140-1151.心肌能量代謝受到關(guān)注的主要原因調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的新策略第2頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望第3頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
心臟是一個高耗能的器官正常心臟搏動約10萬次;泵出10噸左右的血液
300mgATP(每次搏動)每天消耗30kgATP;1年為11000kgATP;一生約為880000kgATP
成人心臟能量來源60-70%脂肪酸代謝30-40%葡萄糖代謝乙酰CoA三羧酸循環(huán)胚胎時心臟的能量代謝以葡萄糖代謝為主心肌線粒體ATP第4頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心肌能量代謝途徑示意圖1.項志敏.中國循環(huán)雜志.2001;16(4):310-311.2.李佳蓓,心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2009;18(1):85-88.
3.莊海舟等.心血管病學(xué)進展.2004;25(6):466-470.
4.NeubauerS.Thefailingheart--anengineoutoffuel.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51.
5能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.第5頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三正常心肌的能量代謝過程(一):底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脫氫酶(PDH)有氧狀態(tài)脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循環(huán)CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)第6頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三葡萄糖游離脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代謝乳酸有氧氧化有氧氧化產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6糖酵解第7頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三正常心肌的能量代謝過程(二):氧化磷酸化線粒體外膜線粒體內(nèi)膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH+HNAD+FADH2FAD三羧酸循環(huán)游離脂肪酸β氧化Mitochondria第8頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三正常心肌的能量代謝過程(三):ATP的轉(zhuǎn)移和利用心臟收縮肌酸激酶能量穿梭機制
MitochondriacytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸(Cr)
磷酸肌酸(PCr)肌纖維肌酸激酶ADP+
磷酸肌酸(PCr)+肌酸(Cr)ATP第9頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三正常心肌能量代謝-受不同因素調(diào)節(jié)不同途徑的代謝率是由動脈底物的濃度、激素、冠脈流量、收縮力的狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況所決定。心肌能量代謝受發(fā)育、飲食、病生狀態(tài)等的動力調(diào)節(jié)。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2004,95:568-578.第10頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望第11頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心肌代謝重構(gòu)(metabolicremodeling)2004年,VanBilsen等提出心肌代謝重構(gòu)的概念。
由心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變,導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。線粒體機能障礙
心肌高能磷酸鹽減少主要表現(xiàn):心臟底物利用變化
VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226第12頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三慢性心力衰竭代謝重構(gòu)1.營養(yǎng)物質(zhì)的攝取及利用2.氧化磷酸化,通過呼吸鏈產(chǎn)生ATP3.ATP的轉(zhuǎn)運及利用Pcr↓、Pcr/ATP↓ATP↓、ADP↑脂肪酸代謝↓葡萄糖代謝123?第13頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三脂肪酸氧化作用受損,主要的心肌能量來源從脂肪酸β氧化變?yōu)樘墙徒?。重?gòu)過程至失代償狀態(tài),心肌能量缺乏。RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.1心肌底物利用變化衰竭心肌的能量代謝FFA氧化率正?;蛟黾?,葡萄糖攝取和糖酵解可能加速,心肌細胞處于代償狀態(tài)。
心衰早期
心衰晚期
第14頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三ATP產(chǎn)生2
氧化磷酸化受損線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量改變電子傳遞鏈活性降低ATP合酶效能降低解偶聯(lián)蛋白表達增強IdeT,etal.CircRes,2001,88:529-35.QuigleyAF,etal.JCardFail,2000,6:47-55.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代謝第15頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三3ATP轉(zhuǎn)移和利用受損線粒體內(nèi)膜ANT蛋白表達下降cytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸(Cr)
磷酸肌酸(PCr)衰竭心肌的能量代謝X第16頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三莊海舟等。心血管病學(xué)進展。2004;25(6):466-470線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生的能量,是源源不斷轉(zhuǎn)運到心肌,并以磷酸肌酸(PCr)的形式儲存。磷酸肌酸和肌酸總含量在早期階段則以較大幅度下降(下降30%~70%),使ATP代謝發(fā)生紊亂。能量儲備指數(shù)PCr/ATP比值降低轉(zhuǎn)運到心臟的能量消耗心肌細胞ATPADP肌酸磷酸ATP游離磷酸ADP收縮線粒體3ATP轉(zhuǎn)移和利用受損第17頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三Braunwald’sHeartDisease,8ed2008
能量饑餓與心肌細胞壞死密切相關(guān)Braunwald’sHeartDisease,8thed,P558左室重構(gòu)進行性擴張凋亡壞死心肌牽拉不良適應(yīng)性肥厚生長因子細胞外基質(zhì)變性ATP合成減少能耗增加能量饑餓第18頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三探索心力衰竭進程中心肌代謝代償和失代償?shù)年P(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)成為心力衰竭研究的熱點心衰的不同時期心肌能量代謝的改變并不完全相同。代償性心肌代謝改變是維持受損心肌功能的重要方式。在心力衰竭進展過程中往往是由于心肌代謝失代償或代償不良所致。第19頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
Schematicoftheexperimentalstrategies
AorticBandingModels
hypertrophy
第20頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三正常心肌超微結(jié)構(gòu)肥厚心肌超微結(jié)構(gòu)藥物干預(yù)超微結(jié)構(gòu)正常組心肌細胞線粒體豐富,形態(tài)正常,嵴可見,外膜清晰。透射電鏡下心肌細胞線粒體超微結(jié)構(gòu)變化代償性肥厚組線粒體異常,大小不均勻,包膜模糊,多數(shù)線粒體嵴排列紊亂,部分線粒體呈空泡化。改善心肌代謝藥物治療組線粒體豐富,大小均勻,包膜和嵴漸清晰,空泡化現(xiàn)象得以改善。提示:心肌代謝藥物干預(yù)后穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu),改善線粒體功能,從而補充心肌能量供應(yīng)第21頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
Results-Proteins
identifiedbyMALDI-TOF差異表達的蛋白質(zhì)經(jīng)質(zhì)譜鑒定,共確定36個蛋白質(zhì),主要是參與能量代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)(酶)。第22頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三HeartfailureQi-Li心力衰竭治療的新靶點—能量代謝雙向電泳結(jié)果:有一半與能量代謝相關(guān)。其中兩個蛋白長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A的表達在心衰組顯著降低,表明在心力衰竭時脂肪酸β的氧化和三羧酸循環(huán)過程減弱。西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授第23頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心肌細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生異常后
相應(yīng)能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.心力衰竭患者心肌線粒體脫氧核糖核酸損傷與衰竭心肌線粒體酶活性的關(guān)系袁祖貽;劉治全;馬愛群;楊鼎頤《中國循環(huán)雜志》2000.10.24;15(5):285-286慢性心力衰竭患者淋巴細胞線粒體膜磷脂細胞化學(xué)定位研究馬愛群劉治全中華心血管病雜志《中華心血管病雜志》1994年第22卷第4期第24頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三能量代謝障礙的對心臟的影響1、葡萄糖能被氧化,這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要。2、心衰時交感激活,脂肪動員,血中脂肪酸濃度升高但心肌細胞對脂肪酸攝取和利用下降,將導(dǎo)致脂肪酸濃度進一步升高,研究已經(jīng)證實升高的脂肪酸濃度將進一步惡化受損的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加,脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性;加速心肌細胞凋亡、加重心衰。這些代謝模式轉(zhuǎn)變的負效應(yīng)成為促進心衰進展的主要原因,最終形成心肌肥厚-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán),進一步損害心功能。第25頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6葡萄糖有氧氧化是一個更高效的產(chǎn)能途徑,即產(chǎn)生同樣多的能量,葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧氣,這對于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的。底物改變對心臟能量代謝的影響在這種轉(zhuǎn)變在缺氧狀態(tài)可以部分代償心肌的能量需要,維持心功能;在重構(gòu)過程發(fā)展至失代償期時,這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要(1摩爾葡萄糖32-36摩爾ATP;而1摩爾脂肪酸106摩爾ATP)。Theenergyyieldfromagramoffattyacidsisapproximately9Kcal(39kJ),comparedto4Kcal/g(17kJ/g)forcarbohydrates.第26頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6底物改變對心臟能量代謝的影響脂肪酸之所以被優(yōu)先利用可能的機制有:①脂肪酸氧化過程中產(chǎn)生大量檸檬酸,檸檬酸抑制糖酵解途徑主要限速酶的活性;②脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中間物乙酰輔酶A,競爭進入三羧酸循環(huán);③脂肪酸氧化時抑制心肌細胞攝取葡萄糖;④過量的乙酰輔酶A也能抑制丙酮酸的氧化脫羧反應(yīng)第27頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三底物改變對心臟能量代謝的影響供能的效率脂肪酸(動員,利用)糖酵解乳酸生成細胞內(nèi)酸中毒心力衰竭-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán),進一步損害心功能。第28頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三臨床檢測心力衰竭患者心臟能量代謝的變化和評判變化程度極為重要第29頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三Neubauer,S.etal.Circulation1997;96:2190-2196Kaplan-Meierlife-tableanalysisfortotalmortalityandmortalityfromcardiovascularcausesofDCMphosphocreatine/ATPNYHAclassLVEF第30頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三MyocardialCreatineConcentrationinVariousNYHAclassandLVEFNAKAEIetal.CircJ2005;69:711–716第31頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三彩色多普勒超聲診斷評估左心室負荷及心肌能量消耗
MEE(MyocardialEnergyExpenditure)MEE(cal/min)=左心室收縮末圓周室壁應(yīng)力(circumferentialend-systolicwallstress,cESS,kdyn/cm2)×射血時間(LVET,s)×左室每搏輸出量(LVSV,ml)×心率×4.2×10-4
=MEE(cal/systole)×心率AmHeartJ2003;145:1071-1077Metabolism1996;45:1487-92第32頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
不同NYHA心功能組間MEE相關(guān)指標比較組別CRP
(mg/L)NT-proBNP(pg/ml)l0gNT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV(ml)MEE/sys(cal/sys)心率MEE/min(cal/min)對照組(n=30)2.43±1.01151.92.03±0.3864.24±6.42136.39±31.55266.3±33.471.01±22.531.07±0.4173.40±14.0378.09±31.37Ⅱ(n=26)7.50±5.30
b8022.84±0.37
b63.63±8.68127.43±35.19271.0±34.676.97±22.321.13±0.5268.96±11.0176.62±33.07Ⅲ(n=42)9.95±6.79
be21543.31±0.51bdf44.39±9.78
bdf195.92±76.37
bdf254.1±33.969.80±25.011.41±0.67
ae80.55±14.42d110.60±50.79
bdfⅣ(n=31)16.36±11.16
bd78003.73±0.41
bd32.97±9.55
bd274.02±73.45
bd245.1±36.8c67.03±23.751.86±0.73
bd84.00±10.66ad155.88±60.83
bdP值(n=129)
<0.01—<0.01<0.01<0.010.020.453<0.01<0.01<0.01注:與對照組比較:aP<0.05,bP<0.01;與Ⅱ比較,cP<0.05,dP<0.01;
與Ⅳ比較,eP<0.05,fP<0.01中華心血管病雜志,2010,3(38):209-214.第33頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望第34頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三CHF的代謝療法及其意義慢性心功能不全的傳統(tǒng)治療能量代謝治療概念第35頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三年齡增長慢性心衰發(fā)生危險2%10%
全球心力衰竭流行病學(xué)現(xiàn)狀日益嚴峻表1.中國心衰患病情況圖1.歐美心衰患病情況項目數(shù)據(jù)35-75歲成人1%現(xiàn)患人數(shù)>420萬危險人群龐大高血壓2億心肌梗死>200萬糖尿病>9000萬肥胖6000萬第36頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心力衰竭患者的住院比例不斷遞增FangJ,etal.JAmCollCardiol2008;52:428–341st:主要診斷為心衰的患者;2nd:附加診斷為心衰的患者第37頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases1009080706050403020100生存率(%)心衰診斷后時間(年)心力衰竭患者生存率極低
女性男性0246810第38頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三調(diào)節(jié)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌活性B-受體阻斷劑ACEIAT1拮抗藥醛固酮拮抗藥改善臨床癥狀強心藥物利尿+擴血管藥物改善水腫洋地黃利尿藥心循環(huán)模式心腎模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)
———減輕心臟負荷調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌第39頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三根據(jù)慢性心功能不全發(fā)生發(fā)展不同階段
推薦的常用治療藥物
StageA高危人群無癥狀StageB
結(jié)構(gòu)性心臟病無癥狀StageC
結(jié)構(gòu)性心臟病先前或目前癥狀StageD
難治療癥狀需要特性干預(yù)臨終關(guān)懷減少風(fēng)險因素,患者及家屬教育治療高血壓、糖尿病和血脂異常;某些患者服用ACEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑選患者服用?受體阻滯劑所有患者均服用ACEI和?受體阻滯劑食用鈉鹽的限制,利尿劑和地高辛如呈現(xiàn)束支性傳導(dǎo)阻滯,需進行心臟再同步治療.血管重建,二尖瓣手術(shù)考慮多學(xué)科綜合治療醛固酮拮抗劑,奈西立肽正性肌力藥心室輔助裝置,移植JessupM,etal.NEnglJMed2003;348:2007-18.第40頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心衰患者即使接受嚴格規(guī)范治療
1年死亡率仍高達40%
是否存在更大的改善空間???CowieMR,etal.Heart2000;83:505–510確診后的時間(月)患者例數(shù)累積生存率(%)220例新發(fā)心衰患者,從被確診開始進行規(guī)范治療,隨訪時間為24個月,觀察指標是患者生存率100908070605040220166152126102744925110369121518212481%75%70%62%57%第41頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三CHF的代謝療法慢性心功能不全的流行病學(xué)及傳統(tǒng)治療心力衰竭能量代謝治療第42頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三傳統(tǒng)的神經(jīng)體液治療外,心功能不全
治療是否存在進一步優(yōu)化的空間?減輕癥狀,改善左室功能,提高生活質(zhì)量,降低死亡率第43頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三Circulation,2004
心衰是一種代謝性疾病,心肌能量代謝異常在心衰發(fā)病機制中起重要作用。能量代謝療法有可能成為慢性心衰的全新的治療靶點。第44頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三能量代謝治療的概念能量代謝治療是在不改變心率、血壓和血流的前提下,通過改善心肌細胞的能量代謝過程,使心肌細胞獲得更多的能量,滿足細胞完整性。與傳統(tǒng)的治療方法不同,其主要是促進人體自身產(chǎn)生更多的能源,同時消除代謝產(chǎn)物的不良影響。是對傳統(tǒng)治療的補充與完善,優(yōu)化治療心力衰竭癥狀、預(yù)后。Incontrasttoclassic‘‘hemodynamic’’agents,‘‘metabolic’’agentshavenodirecthemodynamic,inotropic,orchronotropiceffectandareexpectedtodirectlyinterferewithcardiacenergymetabolism.Metabolicmodulationinheartfailureisapromisingconceptinthetreatmentinheartfailure.ThisclassofdrugsenablesthehearttofunctionmoreefficientlybyproducingmoreATPperoxygenthatiscrucialinanenergy-starvedstatesuchasheartfailure.第45頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年,Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年,極化液首次被用于治療AMI70年代初,發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有心臟保護作用1978年,曲美他嗪上市,用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護作用2006年,雷諾嗪上市,用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛心肌代謝治療——人類的探索歷程1985年,左卡尼汀被證實可能改善心絞痛發(fā)作頻率1992年,發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)動物實驗證實,谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849第46頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三三大類能量代謝治療藥物第47頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,進而活化PDH,增加葡萄糖氧化。
伴缺血的CHF患者隨訪13月不伴缺血的CHF患者隨訪13月FragassoG,etal.JAmCollCardiol,2006,48:992-998.心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增加葡萄糖氧化:曲美他嗪常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)第48頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三JACC公布2012最新Meta分析
--曲美他嗪有效改善左心功能不全JAmCollCardiol2012;59:913–22入選16項隨機對照研究,共884例慢性心力衰竭患者薈萃分析由葛均波
教授牽頭,旨在評價聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)化慢性心力衰竭治療(CHF)的作用第49頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三曲美他嗪是優(yōu)化CHF治療的新選擇
CHF患者聯(lián)合曲美他嗪治療不僅能夠改善臨床癥狀及左室結(jié)構(gòu)和功能,提示曲美他嗪可作為CHF的輔助治療藥物.“第50頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子,它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線粒體,促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化,使心肌能量代謝恢復(fù)正常。
心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化:
L-卡尼丁心力衰竭脂肪酸β-氧化障礙
游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積第51頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三
輔酶Q10是呼吸鏈重要組成部分,它不但是電子傳遞鏈樞紐而且在調(diào)節(jié)線粒體的氧化應(yīng)激上。心衰病人補充輔酶Q10可能增加ATP合成,對心肌有保護作用。
心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增強呼吸鏈功能:輔酶Q10第52頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三心肌能量缺乏
自由基增加莊海舟等。心血管病學(xué)進展。2004;25(6):466-470123脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性及細胞內(nèi)外環(huán)境成分自由基是導(dǎo)致心肌損傷的因子之一,攻擊肌細胞膜,生成對細胞有毒性作用的過氧化物加速心肌細胞凋亡加重心衰第53頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三1.NeubauerS.Thefailingheart--anengineoutoffuel.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51.2.李偉靜.生物技術(shù)通訊,2007,18(5):882-884.M3enkeT,GilleG,ReberF,etal.Biofactors.2003;18:65-72.線粒體基質(zhì)Q10傳遞氫給自由基,清除氧自由基減少氧自由基對細胞膜的損傷,保護心肌細胞Q10傳遞電子給CytC,從而促成ATP合成恢復(fù)心肌能量,減少鈣離子流失,維持鈣離子通道穩(wěn)定,穩(wěn)定心肌細胞輔酶Q10在身體中自然生成,輔酶Q10在線粒體中作為電子的攜帶者,生產(chǎn)能量而且是強抗氧化劑。它也是唯一人類自己身體中能產(chǎn)生的抗氧化劑
.第54頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三一項改善心衰患者生存率的新方案Newfindinginsteadofpublication:隨機雙盲實驗證實輔酶Q10可以減半心血管死亡事件的發(fā)生NewStudy第55頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三Q-SYMBIO研究設(shè)計Q-SYMBIO研究參與中心:丹麥、瑞典、奧地利、斯洛伐克、波蘭、匈牙利、印度、馬來西亞和澳大利亞主要終點:首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的時間注:MACE包括由于心臟衰竭惡化、心血管死亡、緊急心臟移植和機械循環(huán)支持而發(fā)生的意外住院治療。隨訪時間為2年第56頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三結(jié)果:輔酶Q10減半
主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險*風(fēng)險比=2;p=0.003*第57頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三結(jié)果:輔酶Q10減半
死亡發(fā)生風(fēng)險
*風(fēng)險比=2.1;p=0.01**第58頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三結(jié)論:輔酶Q10治療慢性心衰
有效安全極低的不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比(p=0.073)第59頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三2013年5月25日歐洲心臟病學(xué)心衰論壇輔酶Q10
是近十年,繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑以來,首個證實在慢性心衰領(lǐng)域可以顯著改善慢性心衰患者生存率的藥物,應(yīng)該添加到標準心力衰竭治療中去。第60頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三LOGO輔酶Q10和他汀類藥物HMG-CoA甲酸戊酸異戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯輔酶Q10(CoQ10)多醇膽固醇鯊烯HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑乙酰輔酶A+膽固醇合成途徑和他汀類藥物的作用位點第61頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三LOGO他汀類與線粒體功能異常*DePinieuxG,etal.Lipid-loweringdrugsandmitochondrialfunction:effectsofHMG-CoAreductaseinhibitorsonserumubiquinoneandbloodlactate/pyruvateratio.BrJClinPharmacol1996,42:333-337高膽固醇血癥患者(21歲-76歲,n=80)40名接受他汀類藥物治療,20名接受貝特類藥物,20名沒有藥物治療,20名健康對照者入住及試驗一周后采集血樣辛伐他汀(n=40)貝特類(n=20)未治療患者(n=20)健康對照者(n=20)辛伐他汀貝特類未治療組健康對照組e
P<0.05vs未治療組h
P<0.05vs健康對照組他汀藥物組患者的輔酶Q10水平顯著低于健康對照組Mgl-10.75e0.91h0.95h0.96第62頁,共73頁,2022年,5月20日,18點31分,星期三Mortensen說:用他汀類藥物治療的缺
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