女性癲癇患者的用藥課件

女性癲癇患者的循證治療雖然癲癇的發(fā)病率在性別上沒(méi)有明顯區(qū)別，但是對(duì)于不同年齡段女性癲癇患者怎么選擇最合適的抗癲癇藥成為臨床醫(yī)生頭痛的問(wèn)題。女性特有的特點(diǎn)：代謝和生育健康激素母乳喂養(yǎng)月經(jīng)周期出現(xiàn)與停經(jīng)口服激素避孕藥多囊卵巢、多囊卵巢綜合征與癲癇骨骼與癲癇前言絕大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組出現(xiàn)率為1％相比，女孩癲癇患者出現(xiàn)智力缺損為1.4－6％。雖然引起認(rèn)知功能障礙有很多原因，如患者母親也患癲癇，但目前認(rèn)為不同AEDs為主要的危險(xiǎn)因素。AEDS對(duì)患者后代神經(jīng)發(fā)育的不同風(fēng)險(xiǎn)

MeadorKJ,etal.CleveClinJMed2004;71(suppl.2):S38–41.UK的一個(gè)隨訪研究結(jié)果：與一般人群或其他AEDs相比，子宮內(nèi)暴露于VPA語(yǔ)言IQ下降10－14分。其他影響語(yǔ)言IQ因素：母親的IQ驚厥發(fā)作次數(shù)>5次妊娠期癲癇發(fā)作次數(shù)>

5次。AdabN,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:1575－83.VintenJ,etal.Neurology2005;64:949–54.AEDs是常見(jiàn)的致畸源，AEDs易導(dǎo)致抗驚厥綜合征

MCM（majorcongenitalmalformation）微小異常宮內(nèi)發(fā)育遲緩認(rèn)知功能障礙小頭畸形胎兒死亡既往研究已明確抗癲癇綜合征出現(xiàn)的頻率：多藥治療>單藥治療。最近研究顯示不同AED單藥治療出現(xiàn)MCM機(jī)率不同。

妊娠期AEDs的使用ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Practiceparameter:managementissuesforwomenwithepilepsy(summarystatement).Neurology1998;51:944–8.TheNorthAmericanAEDPregnancyRegistry

北美抗癲癇藥物妊娠登記

MCM出現(xiàn)率95％CIPB5/77（6.5％）2.1－14.5％VPA16/149(10.7%)6.3-16.9%HolmesLB,etal.ArchNeurol2004;61:673–8.WyszynskiDF,etal.Neurology2005;64:961–5.TheUKEpilepsyandPregnancyRegister

（3607case）英國(guó)癲癇與妊娠登記MCM發(fā)生率％

OR95％CI單藥3.71.831.31–4.70多藥

6.0非藥物治療3.51.8–6.8%*

*指單藥組與非藥物治療組相比較的可信區(qū)間MorrowJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2006;77:193–8.TheInternationalLTGPregnancyRegisty

國(guó)際拉莫三嗪妊娠登記

(From1992，1246pregnancies)

MCM發(fā)生率％95％CILTGmonotherapy2.81.8–4.4LTGPolytherapyincludingVPA11.76.6–19.5LTGpolytherapynotincludingVPA2.71.0–6.6IsojarviJIetal.Epilepsia2005;46(suppl.6):110.TheAustralianPregnancyRegistry

澳大利亞妊娠登記

（800women）

VPAOtherAEDsWithoutAEDsMCM發(fā)生率％17.12.42.5VPAPHTCBZLTGMCM發(fā)生隨劑量增加率%>304.74.55.6

Vajdaetal.JClinNeurosci2004;11:854–8.Vajdaetal.ActaNeurolScand2005;112:137–43.目前廣泛接受的觀點(diǎn)是：癲癇婦女懷孕期補(bǔ)充葉酸很要。但是，葉酸輔助治療的益處只是建立在非癲癇的一般人群以及合并有神經(jīng)管缺陷的人群中。專門針對(duì)癲癇孕婦使用葉酸輔助治療并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)性作用。葉酸治療的益處Hernandez-Diazetal.NEnglJMed2000;343:1608–14.NambisanM,etal.BirthDefectsRes2003;67:5.VajdaFJ,etal.JClinNeurosci2003;10:543–9.抗癲癇治療時(shí)能否進(jìn)行母乳喂養(yǎng)一直沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)，美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)（TheAmericanAcademyofNeurology）支持口服AEDs的婦女給嬰兒母乳喂養(yǎng)，但是兒科專家通常要求檢測(cè)AEDs分泌到母乳的數(shù)量?？拱d癇治療時(shí)的母乳喂養(yǎng)MorrellM.Neurology1998;51:S21–7.各種AEDs分泌到乳汁中的水平ItoS.NEnglJMed2000;343:118–26.Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:776–89.圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平不穩(wěn)定并常常增高，而絕經(jīng)期雌激素水平低而穩(wěn)定?；仡櫺哉{(diào)查顯示：圍絕經(jīng)期癲癇發(fā)作頻率增加絕經(jīng)后改善。絕經(jīng)后婦女激素替代治療會(huì)增加癲癇發(fā)作頻率。停經(jīng)及其治療PriorJC.EndocrRev1998;19:397–428.HardenCL,etal.Epilepsia1999;40:1402–7.停經(jīng)及其治療Harden對(duì)不同劑量Prempro（CEE/MPA(0.625mgestrogensplusmedroxyprogesterone)）影響癲癇發(fā)作頻率的多中心、雙盲、隨機(jī)空白對(duì)照研究：WorseseizurefrequencyThemostseverseizurefrequencyincreaseComplexpartialseizurefrequencyincreaseSingle－doseCEE/MPA4/8（50%）

P*=0.008P*=0.05double－doseCEE/MPA5/7(71%)placebo1/6(17%)HardenCLetal.Epilepsia2006;inpress.*指single－dose組與另外兩組比較激素代謝對(duì)血中AEDs濃度的影響

AEDs血清濃度在妊娠期降低，AEDs主要通過(guò)葡萄糖苷酶清除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代謝加快使血漿中藥物濃度下降。LTGVPAOXC葡萄糖苷酶清除率％9030-5050-60最近一個(gè)研究顯示：22名口服LTG＋OC(口服避孕藥)，30名僅口服LTG，前者LTG血漿濃度與劑量比較后者減少>50％。另外，研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，炔雌醇影響LTG的濃度劑量比，而黃體酮無(wú)明顯影響。性激素對(duì)LTG代謝影響SabersA,etal.Neurology2003;61:570–1.ReimersA,etal.Epilepsia2005;46:1414–7.多囊卵巢（PCO）：多個(gè)（單個(gè)超聲平面>10個(gè)）直徑>2~8mm的卵巢囊腫PCO綜合征（PCOS）：PCO伴有月經(jīng)紊亂，不孕、多毛、痤瘡、肥胖、雄性激素過(guò)多，胰島素抵抗等臨床表現(xiàn)，普通人群患病率約5%PCOS與AEDs的關(guān)系已成近10多年來(lái)熱門話題多囊卵巢與多囊卵巢綜合征

PolycysticOvariesandpolycysticsyndroml多囊卵巢Isoj?rvi等（1993）回顧性研究238例女性癲癎

月經(jīng)紊亂PCOVPA29例（12%）45% 43%CBZ120例（50%）19% 22%VPA+CBZ12例（25%）25%50%

(引自Isoj?rvi:NEnglJMed1993;329:1383-8)PCOS與AEDsIsoj?rvi等（1996）

VPA22例64%有PCO、HAG或兩者

CBZ43例10%（正常婦女2%～15%）Isoj?rvi等（2001）

月經(jīng)紊亂HAG、PCOVPA 59% 70%（胖者更甚）CBZ 12%20%

（HAG:高雄性激素血癥）(引自Isoj?rviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)PCOS與AEDs2002：94例女性癲癎

VPA治療（3年）無(wú)排卵周期延長(zhǎng)者39%

未接受VPA治療無(wú)排卵周期延長(zhǎng)者22%特發(fā)性全面性癲癎VPA組38%；未接受VPA10.7%2003：222例女性癲癎，用VPA較用LTG治療者體重增加明顯，有較高的高雄性激素水平

(MorrellMJetal:AnnNeurol2002,52:704-11;EpilepsyRes2003,54:189-99)PCOS與AEDS

（Morrell,2002,2003）

VPA相關(guān)高雄性激素和多囊卵巢發(fā)生機(jī)制

與

VPA相關(guān)的體重增加肥胖

胰島素抵抗

島素分泌增加

SHBG

高胰島素血癥

IGFBP-1

生物活性的

卵巢雄性激素合成生物活性的雄激素

卵巢結(jié)構(gòu)改變IGF-1

（高雄性激素血癥）（多囊卵巢）

SHBG:性激素結(jié)合球蛋白IGFBP:胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子1

(引自Isoj?rviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)利必通治療不增加PCOS的發(fā)生率

2003年完成的一項(xiàng)開放性研究中，Betts等人在服用不同抗癲癎藥物治療的女性患者中就PCOS的發(fā)病情況進(jìn)行了調(diào)查3。這些患者都服用一種藥物治療（VPA：n＝54；LTG或CBZ：n＝51），療程1年以上。并觀察了50例健康婦女作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙戊酸治療組PCOS的發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組，而利必通?治療組與正常對(duì)照組差別不明顯。

Betts,

Seizure.200330%6%14%05101520253035VPALTG/CBZ健康對(duì)照*p=0.002vsLTG/CBZ*伴有PCOS的患者比例（％）目前尚無(wú)直接證據(jù)來(lái)證明AEDs與PCOs的聯(lián)系PCOs的病因復(fù)雜，有遺傳、代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)及環(huán)境等因素肥胖是PCOs的重要危險(xiǎn)因素當(dāng)女性癲癎患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，無(wú)排卵月經(jīng)，多毛、痤瘡等內(nèi)分泌障礙時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查排除PCO或PCOs年輕女性癲癎病人，尤其有肥胖及月經(jīng)紊亂者盡量避免使用VPA等AEDsAEDs與PCOs（小結(jié)）利必通?治療后體重?zé)o明顯改變

Morrell等人2進(jìn)行的多中心，開放性，交叉部分研究中，隨訪3個(gè)月以上。LTG單藥治療組婦女平均體重未見(jiàn)明顯改變，而丙戊酸單藥治療組平均體重整整增加了3.7kg!丙戊酸治療組(n=103)拉莫三嗪治療組(n=119)2.MorrellMJ,IsojarviJ,TaylorAE,etal.Higherandrogensandweightgainwithvalproatecomparedwithlamotrigineforepilepsy.EpilepsyRes.2003;54(2-3):189-99.)隨訪過(guò)程開始治療平均體重(kg)女性癲癎（尤其更年期）易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨軟化、骨膜炎、骨質(zhì)減少AEDs為其主因（尤其是肝酶誘導(dǎo)劑），可能與活性VitD水平降低，鈣吸收減少、甲狀旁腺素升高有關(guān)服用AEDs的女性更易出現(xiàn)身材矮小、骨形成減慢補(bǔ)充VitD和鈣劑、日光浴、戒煙及限制咖啡攝入女性骨代謝與癲癎女性伴有/不伴有癲癎骨折發(fā)生率的比較所有骨折0501001502002503003504004500-1920-4950+年齡(歲)發(fā)生率/10,000人/年髖部骨折0204060801000-1920-4950+女性癲癎患者Souvereinetal.2004UtrechtInstitute正常醫(yī)學(xué)對(duì)照*p<0.05*p<0.05發(fā)生率/10,000人/年年齡(歲)（引自Herzog，1997）骨特異性堿性磷酸酶（U/L）*P=0.007,LTGvs其它各組LTGPHTCBZVPA93例絕經(jīng)前(18～40歲)、月經(jīng)正常的癲癎婦女參與了該項(xiàng)研究5。所有婦女接受抗癲癎藥物單藥治療(卡馬西平[CBZ]；拉莫三嗪[LTG]；苯妥英[PHT]或丙戊酸[VPA])并在入選前至少服用該藥物6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣濃度在CBZ、PHT和VPA組顯著低于LTG治療組；胰島素生長(zhǎng)因子I(IGF-I)在PHT治療組顯著低于LTG（p＝0.017）；.PHT治療組骨形成指標(biāo)骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)水平明顯高于其它各組。作者認(rèn)為，PHT影響骨代謝，骨轉(zhuǎn)換增加；CBZ或VPA可能對(duì)骨代謝有長(zhǎng)期的不良影響。LTG治療組鈣水平無(wú)明顯下降，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也沒(méi)有明顯增加，提示它對(duì)骨的長(zhǎng)期不良影響小。利必通?對(duì)骨代謝影響小

5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:252-7.有可能的話，女性癲癎患者在妊娠前應(yīng)對(duì)其原先服用的抗癲癎藥物作一綜合評(píng)價(jià)(美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)

–1998

ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork–2003)正在接受丙戊酸鈉或卡馬西平治療的癲癎婦女……在考慮懷孕前應(yīng)該與其主治醫(yī)生討論抗癲癎藥物對(duì)胎兒的潛在危害

AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonGenetics–1999)