2022平衡動脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過程和探究歷程(全文)

2022平衡動脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過程和探究歷程(全文)動脈粥樣硬化是心血管疾病(ASCVD)的主要病因,是一種慢性炎癥性疾病,由動脈壁中含有膽固醇的低密度脂蛋白顆粒的積聚引起[1]?動脈粥樣硬化治療的金標準是通過靶向可改變的危險因素來預防心血管事件,并通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈搭橋手術(CABG)重新建立動脈血流[2-3]?過去三十年來,通過低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低機制和針對高血壓?吸煙?糖尿病和肥胖等心血管疾病的其他傳統(tǒng)危險因素的治療,心血管死亡率大幅降低[4]?然而,針對這些風險因素的總體效益停滯不前,全球心血管疾病的巨大負擔依然存在?炎癥和免疫與動脈粥樣硬化的相關性已引起人們關注,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),動脈粥樣硬化是一種動脈壁慢性炎癥性疾病,其特征是在大?中型動脈內(nèi)膜形成含有脂質(zhì)?結(jié)締組織和免疫細胞的斑塊?如何通過平衡動脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過程,尋找與炎癥相關的動脈粥樣硬化早期診斷標志物,開發(fā)出與炎癥相關靶向治療ASCVD藥物已成為熱點和希望?炎癥與動脈粥樣硬化發(fā)病相關性探究的歷程炎癥在動脈粥樣硬化中作用的證據(jù)在過去35年逐漸積累和完善?Maseri等[5-6](1935–2021)是最早預見炎癥作為急性冠狀動脈綜合征發(fā)病機制組成部分的重要性的研究者之一?健康個體和疾病患者的動脈壁由各種免疫細胞填充[7-8]?固有免疫系統(tǒng)是抵御入侵病原體的第一道防線,固有免疫反應通常由模式識別受體啟動,包括Toll樣受體(TLR)[9-10]?固有免疫反應誘導抗原呈單核細胞(如巨噬細胞和樹突狀細胞)的激活,介導抗原呈遞增,免疫突觸中的協(xié)同刺激和細胞因子產(chǎn)生觸發(fā)適應性免疫反應?適應性免疫反應涉及B細胞和T細胞,與先天免疫反應相比,其速度較慢,但更為特異,壽命更長?動脈粥樣硬化炎癥涉及固有免疫反應和適應性免疫反應的激活,兩者之間存在固有聯(lián)系[11]?由于持續(xù)的炎癥刺激或炎癥消退失敗,動脈中的免疫細胞被激活,從而導致慢性炎癥,這是心血管疾病的一個特征[12]?為了了解動脈粥樣硬化的形成,必須考慮細胞免疫和脂質(zhì)保留之間的相互作用[13],以及免疫細胞和非免疫細胞之間和內(nèi)部的復雜關系?將動脈粥樣硬化與其他慢性炎癥疾病區(qū)分開來的一個獨特方面是脂質(zhì)顆粒在誘導動脈粥樣硬化形成中的關鍵作用?修飾脂蛋白,如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),通過一種獨特的性質(zhì)觸發(fā)免疫反應,這些顆粒既可以作為抗原激活適應性免疫反應[14],也可以作為佐劑分子模式激活固有免疫反應[15-16]?在晚期動脈粥樣硬化中,復雜的慢性炎癥過程會導致斑塊形成,斑塊上有一層薄薄的纖維帽和一個大的壞死核,或者導致斑塊侵蝕或其他斑塊形態(tài),這些斑塊形態(tài)與臨床易破裂性相關,從而導致缺血性事件[17]?人類和小鼠的單細胞研究表明動脈粥樣硬化病變中血管白細胞的高度異質(zhì)性[18-27],強調(diào)了動脈粥樣硬化炎癥的復雜性?這種異質(zhì)性強調(diào)了靶向特定細胞亞群以抑制動脈粥樣硬化進展,同時保持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要性?疊加小鼠和人類動脈粥樣硬化斑塊中白細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜將有助于識別可用于研究人類疾病的動物模型中的不同途徑?基因或細胞?此外,新的證據(jù)表明,動脈粥樣硬化是一個多器官過程,有骨髓和脾臟等器官的參與[28-29]?特別是,存在不確定潛能克隆造血(CHIP),一種與年齡相關的過程,即骨髓祖細胞中的某些體細胞突變具有競爭優(yōu)勢,從而導致特定細胞克隆的擴大,已被認為是心血管疾病的危險因素[30-31]?2017年CANTOS試驗首次證明了靶向炎癥在人類心血管疾病中的益處[32],該試驗表明,與服用安慰劑的患者相比,接受抗白介素1β(IL-1β)抗體(卡那基努單抗)治療的心肌梗死患者的臨床結(jié)局有所改善?緊接著這一發(fā)現(xiàn),2019年和2020年發(fā)表的兩項臨床試驗的證據(jù)顯示,秋水仙堿治療的抗炎作用降低了近期患有心肌梗死[33]或冠狀動脈疾病[34]的患者的心血管事件風險?炎癥在心血管疾病中的作用的證據(jù)也在其他疾病環(huán)境中描述?與健康對照組相比,患有狼瘡或類風濕關節(jié)炎(RA)等慢性炎癥性疾病的患者患心血管疾病的風險增加(分別是健康對照組的10倍2倍),并且這種風險與全身炎癥的程度顯著相關[35]?此外,用于多種癌癥類型以改善免疫系統(tǒng)對腫瘤監(jiān)測的檢查點抑制劑治療與心血管疾病風險增加相關,增加了心臟腫瘤領域的挑戰(zhàn)[36-37],這些研究強調(diào)免疫療法是心血管疾病治療的下一步,它將提供一個機會,超越目前對心血管疾病經(jīng)典危險因素的管理所達到的上限,以解決剩余的心血管風險[38]?目前的挑戰(zhàn)在于在大量炎癥介質(zhì)中識別動脈粥樣硬化特異性炎癥的關鍵效應器,同時保護宿主防御?平衡心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過程平衡心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過程之間的平衡對于組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和控制炎癥很重要?不能解決急性炎癥會導致慢性炎癥的發(fā)展,如動脈粥樣硬化?動脈粥樣硬化炎癥消退的關鍵機制包括胞吐和將促炎癥脂質(zhì)介質(zhì)水平重新平衡為專門的促消退介質(zhì)(SPM)?心血管疾病炎癥的非特異性靶向可能影響具有穩(wěn)態(tài)功能的免疫亞群,并誘導抑制內(nèi)源性斑塊分解免疫過程,如胞吐?靶向性胞吐缺陷性胞吐和缺乏免疫調(diào)節(jié)可促進動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥環(huán)境?壞死核心的形成以及凋亡細胞繼發(fā)性壞死導致的斑塊不穩(wěn)定[39]?胞吐通過吞噬受體介導,如酪氨酸蛋白激酶MER(MERTK)或LDL受體相關蛋白1(LRP1),和凋亡細胞配體[40-42]?在動脈粥樣硬化中,傳出細胞受損可歸因于傳出細胞受體的下調(diào)或裂解以及“吃我”信號的失調(diào)表達[43-44]?MERTK表達增加的動脈粥樣硬化小鼠的傳出細胞水平較高,壞死核心形成較少-/-小鼠?動脈粥樣硬化小鼠巨噬細胞或造血細胞中LRP1的缺失導致?lián)p傷面積和壞死核心尺寸增加[45],突顯了旨在增加胞吐的治療潛力?增加胞吐的一個途徑是掩蓋凋亡細胞上的“不要吃我”信號CD47?用中和抗體阻斷CD47可改善Apoe患者的胞吐和動脈粥樣硬化-/-小鼠?針對CD47的藥物(Hu5F9-G4和TTI-621)目前正在臨床研究中作為癌癥治療進行測試[46-47]?然而,在臨床環(huán)境中使用抗CD47可能會產(chǎn)生各種不利影響,因為CD47在調(diào)節(jié)其他細胞過程中發(fā)揮作用[48],例如由于CD47在造血干細胞和紅細胞上的高表達而導致貧血[49]?此外,CD47或其配體血小板反應蛋白(與炎癥反應的調(diào)節(jié)相關,而非胞外細胞增生)的完全丟失增加了小鼠壞死核心的大小[50]?因此,在將這種療法推向臨床之前,應考慮抗體的藥理學特性和靶點可及性?值得注意的是,使用抗CD47抗體治療和市售抗腫瘤壞死因子抗體(如英夫利昔單抗或依那西普)同時抑制CD47和腫瘤壞死因子(TNF),在清除小鼠凋亡細胞方面具有協(xié)同效應?抗TNF治療可降低類風濕性關節(jié)炎患者未來心血管事件的風險[51],這一觀察結(jié)果為將抗炎和促胞吐療法結(jié)合起來治療晚期動脈粥樣硬化提供了有力的理論依據(jù)?專門的促分解介質(zhì)參與動脈粥樣硬化炎癥分解的介質(zhì)包括IL-10?膜聯(lián)蛋白A1和SPM,例如分解D1?15表脂蛋白A4和分解蛋白E1?小鼠和人類動脈粥樣硬化斑塊中的慢性炎癥以SPM和促炎癥介質(zhì)(如白三烯)之間的不平衡為特征?此外,唾液中的低溶解蛋白D1與白三烯比率被認為是存在非溶解性炎癥的生物標記物[52]?在動脈粥樣硬化斑塊中,脂質(zhì)和肽SPM通過N-甲酰肽受體2(FPR2)和趨化因子樣受體1(CMKLR1)發(fā)出信號,兩者都是G蛋白偶聯(lián)受體?全身給予SPM,包括resolvinD1?15-epi-lipoxinA4?Ac2-26(annexinA1的合成類似物)和resolvineE1,可減少小鼠和家兔晚期動脈粥樣硬化模型的動脈粥樣硬化[53-56]?這些研究強調(diào),恢復促炎癥介質(zhì)和促溶解介質(zhì)的平衡以誘導炎癥消退是一種令人興奮的治療途徑,特別是考慮到臨床環(huán)境中的動脈粥樣硬化通常在斑塊和非消退炎癥形成后進行治療?ResolvinE1類似物已在治療眼部炎癥的II期試驗中進行了測試,但與安慰劑相比,并沒有改善預后[57]?然而,在進入心血管疾病的臨床環(huán)境之前,應評估免疫抑制機制激活的效果?上述大多數(shù)介質(zhì)在維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有系統(tǒng)性作用?然而,使用單核巨噬細胞靶向納米粒子特異性遞送Ac2-26可增加小鼠的斑塊穩(wěn)定性[58]?因此,動脈粥樣硬化中特定促分解或促炎癥細胞類型的選擇性靶向很可能在臨床上介導最有益的結(jié)果?小結(jié)ASCVD包括缺血性心臟病?缺血性腦血管疾病和外周血管疾病?ASCVD是目前危害人類最嚴重的一種疾病,因為心血管疾病是世界范圍內(nèi)第一大死亡原因?如何預防和消滅ASCVD已經(jīng)成為幾代人的夢想,19世紀開始,從最早的單純脂質(zhì)儲積?內(nèi)皮損傷?內(nèi)皮功能障礙?平滑肌增殖到慢性炎癥假說,各種機制互相補充,共同構(gòu)成了目前我們對動脈粥樣硬化發(fā)病機制的認