2022平衡動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過(guò)程和探究歷程(全文)

2022平衡動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過(guò)程和探究歷程(全文)動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病(ASCVD)的主要病因,是一種慢性炎癥性疾病,由動(dòng)脈壁中含有膽固醇的低密度脂蛋白顆粒的積聚引起[1]?動(dòng)脈粥樣硬化治療的金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)靶向可改變的危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防心血管事件,并通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)重新建立動(dòng)脈血流[2-3]?過(guò)去三十年來(lái),通過(guò)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低機(jī)制和針對(duì)高血壓?吸煙?糖尿病和肥胖等心血管疾病的其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的治療,心血管死亡率大幅降低[4]?然而,針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素的總體效益停滯不前,全球心血管疾病的巨大負(fù)擔(dān)依然存在?炎癥和免疫與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性已引起人們關(guān)注,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈壁慢性炎癥性疾病,其特征是在大?中型動(dòng)脈內(nèi)膜形成含有脂質(zhì)?結(jié)締組織和免疫細(xì)胞的斑塊?如何通過(guò)平衡動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過(guò)程,尋找與炎癥相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷標(biāo)志物,開發(fā)出與炎癥相關(guān)靶向治療ASCVD藥物已成為熱點(diǎn)和希望?炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病相關(guān)性探究的歷程炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中作用的證據(jù)在過(guò)去35年逐漸積累和完善?Maseri等[5-6](1935–2021)是最早預(yù)見(jiàn)炎癥作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病機(jī)制組成部分的重要性的研究者之一?健康個(gè)體和疾病患者的動(dòng)脈壁由各種免疫細(xì)胞填充[7-8]?固有免疫系統(tǒng)是抵御入侵病原體的第一道防線,固有免疫反應(yīng)通常由模式識(shí)別受體啟動(dòng),包括Toll樣受體(TLR)[9-10]?固有免疫反應(yīng)誘導(dǎo)抗原呈單核細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的激活,介導(dǎo)抗原呈遞增,免疫突觸中的協(xié)同刺激和細(xì)胞因子產(chǎn)生觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)?適應(yīng)性免疫反應(yīng)涉及B細(xì)胞和T細(xì)胞,與先天免疫反應(yīng)相比,其速度較慢,但更為特異,壽命更長(zhǎng)?動(dòng)脈粥樣硬化炎癥涉及固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活,兩者之間存在固有聯(lián)系[11]?由于持續(xù)的炎癥刺激或炎癥消退失敗,動(dòng)脈中的免疫細(xì)胞被激活,從而導(dǎo)致慢性炎癥,這是心血管疾病的一個(gè)特征[12]?為了了解動(dòng)脈粥樣硬化的形成,必須考慮細(xì)胞免疫和脂質(zhì)保留之間的相互作用[13],以及免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間和內(nèi)部的復(fù)雜關(guān)系?將動(dòng)脈粥樣硬化與其他慢性炎癥疾病區(qū)分開來(lái)的一個(gè)獨(dú)特方面是脂質(zhì)顆粒在誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成中的關(guān)鍵作用?修飾脂蛋白,如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),通過(guò)一種獨(dú)特的性質(zhì)觸發(fā)免疫反應(yīng),這些顆粒既可以作為抗原激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)[14],也可以作為佐劑分子模式激活固有免疫反應(yīng)[15-16]?在晚期動(dòng)脈粥樣硬化中,復(fù)雜的慢性炎癥過(guò)程會(huì)導(dǎo)致斑塊形成,斑塊上有一層薄薄的纖維帽和一個(gè)大的壞死核,或者導(dǎo)致斑塊侵蝕或其他斑塊形態(tài),這些斑塊形態(tài)與臨床易破裂性相關(guān),從而導(dǎo)致缺血性事件[17]?人類和小鼠的單細(xì)胞研究表明動(dòng)脈粥樣硬化病變中血管白細(xì)胞的高度異質(zhì)性[18-27],強(qiáng)調(diào)了動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的復(fù)雜性?這種異質(zhì)性強(qiáng)調(diào)了靶向特定細(xì)胞亞群以抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,同時(shí)保持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要性?疊加小鼠和人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中白細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜將有助于識(shí)別可用于研究人類疾病的動(dòng)物模型中的不同途徑?基因或細(xì)胞?此外,新的證據(jù)表明,動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)多器官過(guò)程,有骨髓和脾臟等器官的參與[28-29]?特別是,存在不確定潛能克隆造血(CHIP),一種與年齡相關(guān)的過(guò)程,即骨髓祖細(xì)胞中的某些體細(xì)胞突變具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),從而導(dǎo)致特定細(xì)胞克隆的擴(kuò)大,已被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[30-31]?2017年CANTOS試驗(yàn)首次證明了靶向炎癥在人類心血管疾病中的益處[32],該試驗(yàn)表明,與服用安慰劑的患者相比,接受抗白介素1β(IL-1β)抗體(卡那基努單抗)治療的心肌梗死患者的臨床結(jié)局有所改善?緊接著這一發(fā)現(xiàn),2019年和2020年發(fā)表的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示,秋水仙堿治療的抗炎作用降低了近期患有心肌梗死[33]或冠狀動(dòng)脈疾病[34]的患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?炎癥在心血管疾病中的作用的證據(jù)也在其他疾病環(huán)境中描述?與健康對(duì)照組相比,患有狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等慢性炎癥性疾病的患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加(分別是健康對(duì)照組的10倍2倍),并且這種風(fēng)險(xiǎn)與全身炎癥的程度顯著相關(guān)[35]?此外,用于多種癌癥類型以改善免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤監(jiān)測(cè)的檢查點(diǎn)抑制劑治療與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),增加了心臟腫瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)[36-37],這些研究強(qiáng)調(diào)免疫療法是心血管疾病治療的下一步,它將提供一個(gè)機(jī)會(huì),超越目前對(duì)心血管疾病經(jīng)典危險(xiǎn)因素的管理所達(dá)到的上限,以解決剩余的心血管風(fēng)險(xiǎn)[38]?目前的挑戰(zhàn)在于在大量炎癥介質(zhì)中識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化特異性炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)器,同時(shí)保護(hù)宿主防御?平衡心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過(guò)程平衡心血管疾病中的免疫系統(tǒng)促炎癥和抗炎免疫過(guò)程之間的平衡對(duì)于組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和控制炎癥很重要?不能解決急性炎癥會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展,如動(dòng)脈粥樣硬化?動(dòng)脈粥樣硬化炎癥消退的關(guān)鍵機(jī)制包括胞吐和將促炎癥脂質(zhì)介質(zhì)水平重新平衡為專門的促消退介質(zhì)(SPM)?心血管疾病炎癥的非特異性靶向可能影響具有穩(wěn)態(tài)功能的免疫亞群,并誘導(dǎo)抑制內(nèi)源性斑塊分解免疫過(guò)程,如胞吐?靶向性胞吐缺陷性胞吐和缺乏免疫調(diào)節(jié)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥環(huán)境?壞死核心的形成以及凋亡細(xì)胞繼發(fā)性壞死導(dǎo)致的斑塊不穩(wěn)定[39]?胞吐通過(guò)吞噬受體介導(dǎo),如酪氨酸蛋白激酶MER(MERTK)或LDL受體相關(guān)蛋白1(LRP1),和凋亡細(xì)胞配體[40-42]?在動(dòng)脈粥樣硬化中,傳出細(xì)胞受損可歸因于傳出細(xì)胞受體的下調(diào)或裂解以及“吃我”信號(hào)的失調(diào)表達(dá)[43-44]?MERTK表達(dá)增加的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的傳出細(xì)胞水平較高,壞死核心形成較少-/-小鼠?動(dòng)脈粥樣硬化小鼠巨噬細(xì)胞或造血細(xì)胞中LRP1的缺失導(dǎo)致?lián)p傷面積和壞死核心尺寸增加[45],突顯了旨在增加胞吐的治療潛力?增加胞吐的一個(gè)途徑是掩蓋凋亡細(xì)胞上的“不要吃我”信號(hào)CD47?用中和抗體阻斷CD47可改善Apoe患者的胞吐和動(dòng)脈粥樣硬化-/-小鼠?針對(duì)CD47的藥物(Hu5F9-G4和TTI-621)目前正在臨床研究中作為癌癥治療進(jìn)行測(cè)試[46-47]?然而,在臨床環(huán)境中使用抗CD47可能會(huì)產(chǎn)生各種不利影響,因?yàn)镃D47在調(diào)節(jié)其他細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮作用[48],例如由于CD47在造血干細(xì)胞和紅細(xì)胞上的高表達(dá)而導(dǎo)致貧血[49]?此外,CD47或其配體血小板反應(yīng)蛋白(與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)相關(guān),而非胞外細(xì)胞增生)的完全丟失增加了小鼠壞死核心的大小[50]?因此,在將這種療法推向臨床之前,應(yīng)考慮抗體的藥理學(xué)特性和靶點(diǎn)可及性?值得注意的是,使用抗CD47抗體治療和市售抗腫瘤壞死因子抗體(如英夫利昔單抗或依那西普)同時(shí)抑制CD47和腫瘤壞死因子(TNF),在清除小鼠凋亡細(xì)胞方面具有協(xié)同效應(yīng)?抗TNF治療可降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者未來(lái)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[51],這一觀察結(jié)果為將抗炎和促胞吐療法結(jié)合起來(lái)治療晚期動(dòng)脈粥樣硬化提供了有力的理論依據(jù)?專門的促分解介質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥分解的介質(zhì)包括IL-10?膜聯(lián)蛋白A1和SPM,例如分解D1?15表脂蛋白A4和分解蛋白E1?小鼠和人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的慢性炎癥以SPM和促炎癥介質(zhì)(如白三烯)之間的不平衡為特征?此外,唾液中的低溶解蛋白D1與白三烯比率被認(rèn)為是存在非溶解性炎癥的生物標(biāo)記物[52]?在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,脂質(zhì)和肽SPM通過(guò)N-甲酰肽受體2(FPR2)和趨化因子樣受體1(CMKLR1)發(fā)出信號(hào),兩者都是G蛋白偶聯(lián)受體?全身給予SPM,包括resolvinD1?15-epi-lipoxinA4?Ac2-26(annexinA1的合成類似物)和resolvineE1,可減少小鼠和家兔晚期動(dòng)脈粥樣硬化模型的動(dòng)脈粥樣硬化[53-56]?這些研究強(qiáng)調(diào),恢復(fù)促炎癥介質(zhì)和促溶解介質(zhì)的平衡以誘導(dǎo)炎癥消退是一種令人興奮的治療途徑,特別是考慮到臨床環(huán)境中的動(dòng)脈粥樣硬化通常在斑塊和非消退炎癥形成后進(jìn)行治療?ResolvinE1類似物已在治療眼部炎癥的II期試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試,但與安慰劑相比,并沒(méi)有改善預(yù)后[57]?然而,在進(jìn)入心血管疾病的臨床環(huán)境之前,應(yīng)評(píng)估免疫抑制機(jī)制激活的效果?上述大多數(shù)介質(zhì)在維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有系統(tǒng)性作用?然而,使用單核巨噬細(xì)胞靶向納米粒子特異性遞送Ac2-26可增加小鼠的斑塊穩(wěn)定性[58]?因此,動(dòng)脈粥樣硬化中特定促分解或促炎癥細(xì)胞類型的選擇性靶向很可能在臨床上介導(dǎo)最有益的結(jié)果?小結(jié)ASCVD包括缺血性心臟病?缺血性腦血管疾病和外周血管疾病?ASCVD是目前危害人類最嚴(yán)重的一種疾病,因?yàn)樾难芗膊∈鞘澜绶秶鷥?nèi)第一大死亡原因?如何預(yù)防和消滅ASCVD已經(jīng)成為幾代人的夢(mèng)想,19世紀(jì)開始,從最早的單純脂質(zhì)儲(chǔ)積?內(nèi)皮損傷?內(nèi)皮功能障礙?平滑肌增殖到慢性炎癥假說(shuō),各種機(jī)制互相補(bǔ)充,共同構(gòu)成了目前我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)