抗癲癇、抗中樞退行性變課件

抗癲癇藥AntiepilepticDrugs楊芝春中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系癲癇：慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)，

表現(xiàn)為抽搐、感覺、意識(shí)、行為或植物神經(jīng)方面的異常原因腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并向周圍擴(kuò)散原發(fā)性癲癇：“隱原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起病；致病原因不明，可能與生理或環(huán)境改變及遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性癲癇:由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。復(fù)雜部分性發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（Psychomotorseizures）：

以精神癥狀為特征。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維記憶障礙：似曾相識(shí)、故地重游情感障礙：哭笑無常、恐懼自動(dòng)癥：舔舌、摸索、夢游癥、神游癥朦朧狀態(tài)：意識(shí)混濁、粗暴行為全身性發(fā)作全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作大發(fā)作（Grandmal）：以意識(shí)障礙和全身抽搐為特征先兆期強(qiáng)直期陣攣期昏睡期（恢復(fù)期）失神發(fā)作：以短暫的意識(shí)障礙為特征，突發(fā)突止，發(fā)作時(shí)正在進(jìn)行的活動(dòng)中斷（行走時(shí)突然呆立不動(dòng)，說話時(shí)突然停止或減慢速度，進(jìn)食時(shí)食物就停放在嘴邊）雙目凝視，眼球短暫上翻，持續(xù)幾秒鐘后突然消失。?？砂檩p微的陣攣，失張力，強(qiáng)直，自動(dòng)癥，也可單純地表現(xiàn)為意識(shí)障礙。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不停或暫停后意識(shí)尚未恢復(fù)又發(fā)作。抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（1938）丙戊酸（1964）抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致的神經(jīng)元反復(fù)持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能（使氯離子電導(dǎo)增加，膜超級(jí)化，興奮性降低）。抑制電壓依賴性的T型鈣通道（乙琥胺）。苯巴比妥，丙戊酸鈉體內(nèi)過程強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～10天達(dá)有效血藥濃度肝藥酶代謝，消除速度與血藥濃度有關(guān)個(gè)體化差異大，安全范圍小。不良反應(yīng)與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：小腦-前庭功能失調(diào)（藥量過大）（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制葉酸吸收與代謝（4）過敏反應(yīng)（5）骨骼系統(tǒng)：加速維生素D代謝（6）其它：致畸等乙琥胺（ethosuximide)副作用：

胃腸反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變機(jī)制阻斷丘腦神經(jīng)元T-Ca2+通道臨床應(yīng)用治療小發(fā)作首選丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百痙depakine）藥理作用抑制電壓敏感性Na+通道 抑制GABA代謝酶臨床應(yīng)用可治療各型癲癇不良反應(yīng)較輕，偶見肝損害；孕婦禁用。 卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作用 與苯妥英鈉相似，阻滯Na+通道臨床應(yīng)用 對(duì)大發(fā)作和部分性發(fā)作治療效果好 治療中樞性疼痛 苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機(jī)制與苯妥英鈉相似可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇

苯二氮卓類

地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

DrugsusedforNeurodegenerative

DiseasesofCNS中南大學(xué)藥學(xué)院楊芝春抗帕金森病藥DrugsfortheTreatmentofParkinson’sDisease帕金森病:

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說

DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對(duì)增強(qiáng)DA功能減弱治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline多方面增強(qiáng)DA功能金剛烷胺Amantadine（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對(duì)DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE“DATATOP”方案L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重?cái)z取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周激動(dòng)DA受體

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用；腎臟排泄。

【藥動(dòng)學(xué)】1.左旋多巴levodopa（L-dopa）外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用臨床應(yīng)用各類型PD病人特點(diǎn)

1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差

2）肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙好，肌震顫差

3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，

1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

僅及少量左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應(yīng)L-多巴治療的缺點(diǎn)：長期應(yīng)用→中樞癥狀外周DA大量形成（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮。

體位性低血壓（30%）、心律失常機(jī)理：DA激動(dòng)DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應(yīng):不良反應(yīng)長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)(involuntarymovements)：舞蹈癥(chorea):肢體及頭面部快速、不規(guī)則、粗大的不自主動(dòng)作。隨意運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)加重，安靜時(shí)減輕睡眠時(shí)消失。見于小舞蹈病等。手足徐動(dòng)癥:肢體遠(yuǎn)端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動(dòng)，伴過伸過屈?？砂楫惓Ｉ噙\(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。機(jī)制：DA受體過度興奮

服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”“開

-關(guān)現(xiàn)象”：患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動(dòng)。機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動(dòng)藥；

MAO抑制藥；調(diào)整用藥方法。精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。機(jī)制：L-dopa有可能完全失效。處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療。藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用。（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對(duì)抗L-dopa的作用。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重

L-多巴的外周不良反應(yīng)。如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？2.左旋多巴的增效藥

外周氨基酸脫羧酶抑制劑:卡比多巴，芐絲肼中樞單胺氧化酶-B抑制劑:司來吉蘭COMT抑制劑:硝替卡明、托卡明、安托卡明

α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴（carbidopa）是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應(yīng)其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴(1:10)：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴司來吉蘭對(duì)腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-抑制劑，抑制紋狀體內(nèi)DA降解與L-DOPA合用增加療效，減少不良反應(yīng)，消除“開-現(xiàn)象”抗氧化劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案硝替卡朋抑制兒茶酚-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA。與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。3.多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)D2受體；不良反應(yīng)多；適用于不能用左旋多巴治療的病人。溴隱亭bromocriptine：半合成的麥角生物堿(1)可減少催乳素的釋放用于回乳、治療催乳素分泌過多癥等。(2)激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體與L-DOPA合用于帕金森病4.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

促L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)。阻斷興奮性氨基酸受體。增加DA合成、釋放；減少DA再攝取。直接激動(dòng)多巴胺受體。較弱的抗膽堿作用。二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD

最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置?？鼓憠A藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效?？鼓憠A藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善。抗膽堿藥對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效。特點(diǎn)：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差③對(duì)抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)藥及抗精神失常藥所致PD病人⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。有抗組胺和局部麻醉作用。對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀。外周副反應(yīng)輕。

從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶爾與人見面時(shí)，招呼也懶得打了，附近的麻將館和門球場也難見她的身影；家人覺得王婆婆的記性有點(diǎn)不好，比如做飯時(shí)忘記剛放了鹽，又再放鹽，經(jīng)常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；常常不注意衛(wèi)生，在外撿拾破爛視為珍寶，亂取他人之物據(jù)為己有，爭吃搶喝恰似孩童；記性也變得更壞了，吃飯不久又要求進(jìn)餐，甚至忘記了自己和家人的姓名，出門時(shí)常迷路。王婆婆的故事阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）WhatisAlzheimer'sDisease?

Firstdescribedin1906byGermanneurologist,DrAloisAlzheimer,thisdiseaseisaprogressive,degenerativedisorderthataffectsthebrain.

Alzheimer'sDisease

affects5%ofpeopleover65

affects20%ofpeopleover80老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆病理改變：彌散性腦萎縮細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)Alzheimer’sDisease：原因不明的腦退行性疾病多見于老年人65歲前后發(fā)生的癡呆臨床表現(xiàn)

早期 中期 晚期記憶障礙 + ++ +++癡呆 — + ++…人格改變 — + +其他精神癥狀— + + 社會(huì)功能減退 ? + ++…發(fā)病機(jī)制遺傳、缺血缺氧、氧化應(yīng)激“-淀粉樣蛋白聚集”學(xué)說Ach假說（中樞膽堿功能減退）：遞質(zhì)傳遞障礙、受體變性、神經(jīng)元數(shù)目減少等氨基酸興奮毒性學(xué)說：谷氨酸生成增加

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮神經(jīng)細(xì)胞凋亡、退行性改變腦組織萎縮，功能受損鈣超載治療策略

（1）中樞膽堿能增強(qiáng)藥----膽堿酯酶抑制劑：

他克林、多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏等----M1受體激動(dòng)劑：占諾美林、沙可美林（2）神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥和代謝激活藥等

N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺

促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、吡硫醇（腦復(fù)新，VitaminB6衍生物）、都可喜

對(duì)癥控制精神癥狀：氯氮平

他克林（Tacrine）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性激動(dòng)M、N受體，促進(jìn)Ach釋放

多與磷脂酰膽堿合用治AD，是目前最有效的藥物，但不良反應(yīng)大。機(jī)制【體內(nèi)過程】

脂溶性高，易通過血腦屏障；口服受食物影響較大【臨床應(yīng)用】促腦組織對(duì)葡萄糖的利用【不良反應(yīng)】肝毒性胃腸反應(yīng)大劑量可引起膽堿綜合征多奈哌齊（Donepezil）第二代可逆性AChE抑制藥，中樞選擇性好

輕、中度AD，劑量、毒性、價(jià)格低，外周不良反應(yīng)少?！倔w內(nèi)過程】口服吸收好，【臨床應(yīng)用】心血管反應(yīng)胃腸反應(yīng)膽堿綜合征流感樣全身反應(yīng)【不良反應(yīng)】【機(jī)制】艾斯能（