2022年醫(yī)學(xué)專題-肺部真菌的診治

肺部真菌病的診治(zhěnzhì)華中科技大學(xué)附屬(fùshǔ)協(xié)和醫(yī)院呼吸科賀新良第一頁，共六十八頁。常xx,男，35歲常xx,男，35歲，住院號895810持續(xù)(chíxù)高熱2周，無咳嗽、無咯痰、無咯血第二頁，共六十八頁。常xx體溫(tǐwēn)第三頁，共六十八頁。常xx血清(xuèqīng)免疫球蛋白第四頁，共六十八頁。常xx胸CT片第五頁，共六十八頁。常xx胸CT片第六頁，共六十八頁。如何(rúhé)進(jìn)一步處理？纖維支氣管鏡－周圍型病變，不易診斷經(jīng)皮肺穿刺活檢(huójiǎn)－距胸壁遠(yuǎn)，氣胸風(fēng)險大痰檢－無痰，沒法檢查診斷性治療：抗癆？抗Gram(+)菌？抗Gram(-)菌？－當(dāng)?shù)蒯t(yī)院(yīyuàn)抗癆2周無效－夫烯地酸無效－美羅培南無效第七頁，共六十八頁。Day0Day10Day3侵襲(qīnxí)性肺曲霉菌的CT影像演變CaillotDetal,JClinOncol2001;19:253-9第八頁，共六十八頁。結(jié)節(jié)(jiéjié)伴隨暈輪征是肺曲霉菌病的早期征象HerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408-415.第九頁，共六十八頁。

暈輪征的病理學(xué)基礎(chǔ)(jīchǔ)凝固性壞死急性滲血第十頁，共六十八頁。曲霉菌感染(gǎnrǎn)類型與宿主的免疫力關(guān)系免疫(miǎnyì)功能低下Frequencyofaspergillosis過敏(guòmǐn)FrequencyofaspergillosisAcuteIASubacuteIACNPAAspergillomaChroniccavitaryChronicfibrosingABPAAllergicsinusitisIA=invasiveaspergillosisCNPA=ChronicnecrotizingpulmonaryaspergillosisABPA=allergicbronchopulmonaryaspergillosis第十一頁，共六十八頁。腐生性(shēngxìng)曲菌病(曲霉腫)aircrescentsign空氣(kōngqì)新月征第十二頁，共六十八頁。Allergicbronchopulmonaryaspergillosis第十三頁，共六十八頁。2monthslater第十四頁，共六十八頁。Semi-invasive(Chronic

Necrotizing)Aspergillosis第十五頁，共六十八頁。Airway-invasiveAspergillosis第十六頁，共六十八頁。Bronchopneumoniaaspergillosis第十七頁，共六十八頁。常xx胸CT:暈輪征第十八頁，共六十八頁。常xx體溫(tǐwēn)變化與藥物治療伊曲康唑ALT793天后(tiānhòu)，ALT122改伏立康唑0.2Bid伏立康唑4天后(tiānhòu)，ALT66第十九頁，共六十八頁。常xx抗真菌治療(zhìliáo)9天后第二十頁，共六十八頁。常xx抗真菌治療(zhìliáo)9天后第二十一頁，共六十八頁。彭xx，喉癌(hóuái)術(shù)后第二十二頁，共六十八頁。彭xx，喉癌(hóuái)術(shù)后，痰檢找到曲霉菌絲第二十三頁，共六十八頁。彭xx，喉癌(hóuái)術(shù)后，兩性霉素治療25d后第二十四頁，共六十八頁。彭xx，喉癌(hóuái)術(shù)后，兩性霉素治療25d后第二十五頁，共六十八頁。兩性霉素的優(yōu)缺點便宜(biànyí)抗真菌譜廣毒性大往往需要激素減毒，有加重感染的危險療程長第二十六頁，共六十八頁。真菌(zhēnjūn)感染當(dāng)前的趨勢和困惑深部真菌感染在增加(zēngjiā)！念珠菌感染在增加？白念感染比例下降非白念感染比例在增加！霉菌(非酵母菌)感染在增加？第二十七頁，共六十八頁。武漢某大學(xué)醫(yī)院1993年3月～1995年12月

醫(yī)院內(nèi)真菌(zhēnjūn)深部感染調(diào)查病原菌1725株262株真菌(zhēnjūn)構(gòu)成比韋莉萍，等.中華(Zhōnghuá)醫(yī)院感染學(xué)雜志,1998;8(1):28-30第二十八頁，共六十八頁。上海某大學(xué)醫(yī)院1997年10月～1999年12

月的醫(yī)院內(nèi)真菌(zhēnjūn)感染進(jìn)行前瞻性調(diào)查送檢細(xì)菌、真菌培養(yǎng)標(biāo)本2312份真菌842株,檢出率為36.42%細(xì)菌950株,檢出率為41.09%同時(tóngshí)檢出真菌和細(xì)菌742份,病原總檢出率為45.42%842株真菌(zhēnjūn)的構(gòu)成比尹有寬,等，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2004,14(11):1308－1320第二十九頁，共六十八頁。Oralthrush鵝口瘡Thewhitematerialaremassesoftheyeast

第三十頁，共六十八頁。氣管(qìguǎn)念珠菌病第三十一頁，共六十八頁。霉菌(非念珠菌)感染(gǎnrǎn)

真的很少嗎？第三十二頁，共六十八頁。日本：內(nèi)臟真菌(zhēnjūn)感染流行病調(diào)查方法尸檢標(biāo)本肉眼及病理(bìnglǐ)檢查真菌血癥或念珠菌血癥還參考臨床資料真菌病定義真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隱球菌、接合菌等，不包括絲狀細(xì)菌（如:足放線菌、諾卡氏菌屬、鏈霉菌屬）和卡氏肺囊蟲感染，不包括淺表真菌感染時間及樣本量：1969-1994；22,769-39,333例/年YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738第三十三頁，共六十八頁。1969年-1994年日本尸檢真菌

感染(gǎnrǎn)率(真菌感染(gǎnrǎn)/尸檢數(shù)％)和病菌構(gòu)成狀況YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738感染率％1989年中期引入氟康唑第三十四頁，共六十八頁。Distributionofcausativeagentsofmycosesbyorgan,1990-1994Japan感染類型或器官感染病原體%念珠菌n=2172曲菌n=1967隱球菌n=289結(jié)合菌n=209總計100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血癥13.74.34.85.3顱內(nèi)4.13.321.55.3口+舌2.20.30.00.0食管+胃腸35.06.81.012.5肝8.13.63.59.6咽+喉1.20.30.00.0肺+支氣管34.783.964.069.4心13.47.43.87.7泌尿系26.87.89.79.1其他19.111.518.623.9第三十五頁，共六十八頁。1989年與1994年日本(rìběn)嚴(yán)重真菌感染病因比較YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629第三十六頁，共六十八頁。德國Frankfurt/main大學(xué)醫(yī)院

1978-1992年尸檢真菌(zhēnjūn)感染趨勢感染率%/構(gòu)成(gòuchéng)比%GrollAH,etal.JInfect.1996Jul;33(1):23-32Retrospectiveanalysisofall8124autopsiesbetween1january1978and31December1992(10891patientsintotal,真菌(zhēnjūn)感染率74.6%)第三十七頁，共六十八頁。北京某大醫(yī)院1953-1993年

尸檢深部真菌(zhēnjūn)感染情況70%(60/85)存在(cúnzài)肺部真菌感染類酵母菌(包括念珠菌、隱球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)85/3447=2.47%深部真菌(zhēnjūn)感染杜斌,張海濤,陳德昌,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.1996;76(5):352-354感染率%第三十八頁，共六十八頁。美國1980–1997年間(niánjiān)

侵襲性真菌感染死亡率趨勢McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并愛滋病1981198619911996率/10萬人年度(niándù)0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌第三十九頁，共六十八頁。問題(wèntí)和困惑體液和分泌物的化驗?zāi)芨嬖V我們真相嗎？淺表感染和念珠菌屬易于(yìyú)檢測陽性深部侵襲性感染不易找到病原體其他的檢測技術(shù)(如半乳甘露聚糖)未能廣泛開展為什么非白念感染的比例在增加？氟康唑的選擇性壓力？檢測技術(shù)的進(jìn)步？為什么尸檢曲菌感染的比例會增加？治療失敗率高，導(dǎo)致尸檢曲菌感染比率增高？生前曲菌感染的診斷率低下第四十頁，共六十八頁。影響當(dāng)前機(jī)會性真菌感染流行(liúxíng)趨勢的因素易感宿主增加診斷真菌感染的水平提高(tígāo)移植技術(shù)的變化激素和免疫抑制劑應(yīng)用增多抗生素預(yù)防性治療增加Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6第四十一頁，共六十八頁。SporesinhaledGerminationMassofhyphae(plateauphase)HyphalelongationandbranchingAspergillusLife-cycle第四十二頁，共六十八頁。Aspergillusfumigatus

煙曲霉菌(a)High-powerphotomicrographdemonstratesconidiophoreswiththecharacteristicheadappearanceandminutespores.(b)Medium-powerphotomicrographshowsseptatehyphaebranchingatanangleofapproximately45°第四十三頁，共六十八頁。曲菌病分類(fēnlèi)呼吸道/鼻持續(xù)(chíxù)定植曲菌呼吸道/鼻吸入曲菌侵襲性曲菌病

急性(jíxìng)(<1月)亞急性/慢性壞死性(1-3月)

慢性曲菌病(>3月)

慢性空洞型肺曲菌病肺曲菌球慢性致纖維化性肺曲菌病慢性侵襲性副鼻竇炎上顎竇曲菌球

過敏性

過敏性支氣管肺曲菌病(ABPA)

外源性過敏性(支氣管)肺泡炎(EAA)

哮喘合并真菌過敏過敏性曲菌性副鼻竇炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻竇炎)第四十四頁，共六十八頁。肺部曲菌病分類(fēnlèi)腐生曲菌病(曲菌球)過敏性支氣管肺曲菌病半侵襲性曲菌病(慢性(mànxìng)壞死性曲菌病)肺侵襲性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵襲性曲菌病第四十五頁，共六十八頁。兒童和成人致病性曲菌種類(zhǒnglèi)分布Species

兒童(értóng)1

成人2

(n=26isolates) (n=256isolates)

煙曲霉 4 171(67%)黃曲霉

17 41(16%)黑曲霉

1 14(5%)構(gòu)巢曲霉

1 2(5%)土曲霉

3 8(3%)1WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.2PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33.第四十六頁，共六十八頁。美國24所醫(yī)學(xué)中心曲菌培養(yǎng)陽性(yángxìng)調(diào)查11995.1.1to1995.12.31.根據(jù)臨床狀態(tài)分類的陽性培養(yǎng)數(shù)(%)Aspergillusspp.侵襲性（N=256）慢性壞死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)黃曲霉41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)煙曲霉171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)構(gòu)巢曲霉2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)黑曲霉14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)土曲霉8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十七頁，共六十八頁。曲霉菌培養(yǎng)陽性患者(huànzhě)曲霉病類型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十八頁，共六十八頁。曲霉菌培養(yǎng)陽性(yángxìng)患者的基礎(chǔ)疾病%PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第四十九頁，共六十八頁。侵襲(qīnxí)性曲霉菌病危險因素高危(%)同種異體BMT25/39(64)白細(xì)胞減少39/61(64)血液系統(tǒng)(xìtǒng)惡性53/106(50)中危(%)自體BMT4/14(28)營養(yǎng)不良27/99(27)皮質(zhì)激素78/381(20)HIV26/138(19)實體(shítǐ)器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基礎(chǔ)肺部疾病45/477(9)實體器官腫瘤10/126(8)低危(%)囊性纖維化1/127(0.7)結(jié)締組織疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33第五十頁，共六十八頁。器官移植后感染(gǎnrǎn)的常見順序常見(chánɡjiàn)院內(nèi)感染HSVOnsetofCMV0123546OnsetofhepatitisBorCFishmanJA,etal.NEJM.1998,338:1741-1751EBV,VZV,influenza,RSV,adenovirus細(xì)菌(xìjūn)病毒W(wǎng)ound,catheter-relatedinfections,pneumonia真菌NocardiaListeria,tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月數(shù)不常見或機(jī)會性感染社區(qū)獲得性或持續(xù)感染寄生蟲第五十一頁，共六十八頁。曲霉菌病的治療(zhìliáo)PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillus.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709AustralianGuidelinesforuseofantifungalagentsinthetreatmentofinvasiveCandidaandmouldinfections(2003)..au第五十二頁，共六十八頁。制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬伏立康唑PosaconXMP糞殼菌素CaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin#ofdrugs抗真菌藥物(yàowù)的50多年歷程第五十三頁，共六十八頁?？骨忠u(qīnxí)性真菌藥物分類多烯類兩性霉素B的各種(ɡèzhǒnɡ)劑型擬核苷類氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬凈Micafungin米卡芬凈Anidulafungin阿尼芬凈吡咯(bǐluò)類Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑第五十四頁，共六十八頁。二性霉素二性霉素-B脫氧(tuōyǎng)膽酸(DAMB)二性霉素-B脂質(zhì)體AMBcolloidaldispersion,ABCDAMBlipidcomplex,ABLCLiposomalAMB,LAMB第五十五頁，共六十八頁。吡咯(bǐluò)類抗侵襲性真菌藥KetoconazoleItraconazoleFluconazoleVericonazolePosaconazoleRavuconazole咪唑三唑類“二代三唑”第五十六頁，共六十八頁。棘球白素(棘白霉素)CaspofunginMicafunginAnidulafunginTheyhavepotentandbroad-spectrum,potentiallyfungicidalinvitroactivityagainstC.speciesandcauseseverestructuraldamagetothehyphalelementsofAspergillusspp.第五十七頁，共六十八頁。抗真菌藥物(yàowù)治療靶位細(xì)胞膜真菌主要利用麥角固醇而非膽固醇

多烯類抗真菌藥吡咯類抗真菌藥細(xì)胞壁真菌有細(xì)胞壁棘球白素

DNA合成氟胞嘧啶第五十八頁，共六十八頁。侵襲(qīnxí)性曲霉菌病伏立康唑與兩性霉素對照研究全球最大規(guī)模侵襲性曲霉菌病初始治療方案評價療效安全性耐受性前瞻性、隨機(jī)、對照研究全球95個研究中心參加如初始治療藥物(yàowù)無效或不耐受，可改用其它抗真菌藥獨立的數(shù)據(jù)審核委員會診斷和結(jié)果進(jìn)行核定HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第五十九頁，共六十八頁。第12周時的臨床(línchuánɡ)有效率53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例數(shù))HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第六十頁，共六十八頁。差異>5%的不良(bùliáng)事件不良(bùliáng)事件不良事件伏立康唑組

(N=196)

%

(n)兩性霉素B組(N=185)

%(n)視覺異常33.2(65) 4.3(8)發(fā)熱28.6(56)36.8(68)惡心23.5(46)33.0(61)嘔吐21.9(43)28.6(53)腹瀉17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系統(tǒng)疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第六十一頁，共六十八頁。不良事件伏立康唑組(N=196)

%(n)兩性霉素B(N=185)

%(n)低鉀血癥 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒戰(zhàn)4.6(9)23.2(43)血壓過低4.6(9)10.3(19)急性腎衰3.6(7)48.1(89)低鎂血癥3.6(7)11.4(21)高血糖癥2.6(5)10.3(19)

差異>5%的不良(bùliáng)事件不良(bùliáng)事件He