抗慢性心功能不全藥理學演示文稿

抗慢性心功能不全藥理學演示文稿第一頁，共三十七頁。優(yōu)選抗慢性心功能不全藥理學第二頁，共三十七頁。

病因

各種原因引起的心臟負荷加重和心肌病變都可導致慢性心功能不全。第三頁，共三十七頁。影響心功能的幾種因素：

1.收縮性收縮性由興奮—收縮偶聯(lián)決定，關鍵物質(zhì)是鈣。心肌細胞內(nèi)鈣增多，收縮性增強，相反則減弱。收縮性反映在收縮時心肌的張力和肌纖維縮短的速率上。

心功能不全時，心肌的收縮性下降。第四頁，共三十七頁。影響心功能的幾種因素：

2.心率

每分輸出量是每搏輸出量與心率的乘積。心率加快在一定范圍內(nèi)能增加每分輸出量，但超過一定限度，如超過120次/分，反而使每分輸出量減少。

心功能不全時，心率是加快的。第五頁，共三十七頁。影響心功能的幾種因素：

3.前負荷

肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長的狀態(tài)，在一定的初長度下進入收縮。

心肌的初長度取決于收縮前進入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的側壓力。

心功能不全時，前負荷增加。第六頁，共三十七頁。影響心功能的幾種因素：

4.后負荷

是肌纖維在收縮時所遇到的負荷或阻力，后負荷能阻礙肌肉收縮時的縮短。對心室肌而言，后負荷是主動脈壓或全身血管阻力。

心功能不全時，后負荷常有所增加。第七頁，共三十七頁。心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）

CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)第八頁，共三十七頁。治療CHF藥物的分類作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物－血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥卡托普利等－血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦、纈沙坦等強心苷類地高辛等利尿藥噻嗪類受體阻斷藥美托洛爾等血管擴張藥

硝普鈉等第九頁，共三十七頁。治療CHF藥物的分類其他治療CHF藥

受體激動藥：多巴酚丁胺多巴胺類：異波帕明

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯藥：氨氯地平

第十頁，共三十七頁。強心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第十一頁，共三十七頁。甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強度和時間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構型。否則苷元失去強心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第十二頁，共三十七頁。不同強心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過程比較表藥物羥基

吸收率

蛋白結合肝腸循環(huán)生物轉化腎排出血漿

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h

毛花苷丙多個20~405少極少90~10033h毒毛花苷K

多個2~55少090~10012~19h強心苷[體內(nèi)過程]第十三頁，共三十七頁?！綞ffectandMechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第十四頁，共三十七頁。

①Positiveinotropicaction:

心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑

。（2）↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分數(shù)↑。特點：（1）直接↑心肌收縮性；（2）對正常及CHF心臟均有作用；（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。

1.對心臟的作用第十五頁，共三十七頁。心室功能曲線第十六頁，共三十七頁。 強心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease第十七頁，共三十七頁。第十八頁，共三十七頁。1.對心臟的作用②Negativechronotropicaction：特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結狀N節(jié)及SAN對ACh敏感性。大量直接抑制竇房結意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。第十九頁，共三十七頁。1.對心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧影響心肌氧耗量的主要因素：

心室壁肌張力(或心室容積)

心肌收縮力心率心室容積變化最重要。第二十頁，共三十七頁。1.對心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積

↓→室壁張力↓→耗氧量↓;（3）負性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；第二十一頁，共三十七頁。④對心肌電生理特性的影響↓竇房結自律性↓房室傳導↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）1.對心臟的作用與增加迷走神經(jīng)活性有關第二十二頁，共三十七頁?！九R床應用】一、治療CHF：各型藥理學基礎：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強心苷第二十三頁，共三十七頁。強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風濕活動期，效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床應用】強心苷第二十四頁，共三十七頁。

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導↓→房室結隱匿性傳導↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)強心苷【臨床應用】房撲房顫fff第二十五頁，共三十七頁。不良反應與注意事項強心甙安全范圍小，治療量接近中毒量的60％，容易引起中毒，發(fā)生率高達20％。第二十六頁，共三十七頁。不良反應與注意事項胃腸道反應：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復視等，停藥指征）心臟反應：各種心律失常，危險?。。】焖傩托穆墒С＃菏以?、二聯(lián)律

(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導阻滯。第二十七頁，共三十七頁?！仓卸揪戎巍惩Ｋ帲?！

①補鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結合；②苯妥英鈉：強心苷引起的室性心動過速。使與強心苷結合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴重中毒。第二十八頁，共三十七頁。

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼丁：90%患者血藥濃度提高一倍—合用時減少地高辛用量

30-50%。

排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補鉀；

鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓?！局卸绢A防措施】第二十九頁，共三十七頁。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素轉化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦、纈沙坦等三、醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯第三十頁，共三十七頁。一、血管緊張素轉化酶Ⅰ抑制藥（ACEI）

[抗CHF的作用機制]抑制AngI轉化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉心肌肥厚及心室重構第三十一頁，共三十七頁。ACEI逆轉重構肥厚的機制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調(diào)控。1、ACEIAngII細胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達細胞生長增殖

第三十二頁，共三十七頁。二、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非

ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三十三頁，共三十七頁。第三節(jié)減輕心臟負荷藥

一、利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前負荷

②血管