ICH常用有機(jī)溶劑分類及殘留限度

精整ICH用有機(jī)劑分類及殘限度2009-12-0411:50??????殘溶劑防治作并可能對人的健康環(huán)境造成危，本文國際協(xié)調(diào)大（制訂的指原則及各國行情況了較為詳盡介紹。????品的殘留溶，又稱機(jī)揮發(fā)性雜，是指活性藥物成、輔料藥品生產(chǎn)過中使用和產(chǎn)生有機(jī)揮發(fā)性學(xué)物質(zhì)藥品還可被自包裝運(yùn)輸、倉儲的有機(jī)劑污染。藥生產(chǎn)商有責(zé)確保終產(chǎn)品的任何種殘留溶劑人體無。????國藥監(jiān)部門使用不的藥品殘留劑指導(dǎo)則，為此國組織展了協(xié)調(diào)工作經(jīng)相關(guān)程序討和審查后，際協(xié)調(diào)會的指導(dǎo)原于717獲得通，被推至國際協(xié)調(diào)大會（的指導(dǎo)員會采。該指導(dǎo)原要求如果某個藥品的產(chǎn)或純化過可導(dǎo)致劑殘留，就對這個藥品行檢測并且只檢測產(chǎn)過程純化中使用產(chǎn)生的種溶劑。根使用量的多，可采用累的方法算藥品中殘溶劑的。如果累加低于或于指導(dǎo)原則的推薦量，該藥品無需行殘留劑檢測；如累加量于推薦量，必須對藥品進(jìn)行殘溶劑檢測。指導(dǎo)原則適于頒布后上市的所劑型和藥途徑，但適用于臨床研究階使用的潛在藥和新輔料也不適于已上市的有藥物在某些情況短期（于30）或部應(yīng)用下，具體情況，劑的高留量也可接。???照毒性小和環(huán)境的害程度，該導(dǎo)原則溶劑分成三（所列的溶劑并不全，應(yīng)對合成生產(chǎn)過程所可能的留溶劑進(jìn)行估）：第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑在可的情況，應(yīng)避免使這類溶劑。果在生產(chǎn)治價值較的藥品時不避免地用了這類溶，除非證明其合理，殘留量必控制在規(guī)定范圍內(nèi)如：苯（）、氯化碳）、1，－二乙烷（5ppm、，－二氯烷（8ppm）、，11三氯乙（1500ppm）第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每用藥10克算的日允許觸量下：2甲氧基乙醇）、氯仿（）、1，1，2－氯乙烯）、，2－甲氧基乙烷100ppm）、，，，－四化萘（100ppm、－乙氧基乙醇（160ppm、環(huán)丁砜（160ppm）嘧啶）、甲酰胺220ppm）正己（290ppm）氯苯360ppm）、氧雜環(huán)烷（380ppm、乙腈410ppm）、氯甲（600ppm）乙烯基乙二（620ppm）NN二甲基甲酰胺）甲苯（890ppm），N－二甲乙酰胺1090ppm）、甲基環(huán)己烷1180ppm、1，2－二氯烯（1870ppm二2170ppm甲環(huán)3880ppm－甲基咯烷（4840ppm。第三類溶劑

精整是指對人體低毒的溶劑。急或短期究顯示，這溶劑毒較低，基因性研究果呈性尚無這些溶的長期性或致癌性數(shù)據(jù)在無需論證情況下留溶劑量不高于0.5％是可接的，但高于值則須明其合理性這類溶包括：戊烷、酸、乙酸、醚、丙、苯甲醚、1－丙、2－醇、丁醇、丁醇、戊醇、乙酸丁、三丁甲基醚、乙異丙酯、甲酮、二亞砜、異丙苯、乙乙酯、甲酸酯、乙酸異酯、乙酸甲、3－甲基－1－丁醇、基異酮、2－甲基－－丙醇、乙丙酯。除上述三類溶劑外在藥物輔料和藥品產(chǎn)過程還常用其他劑，如1－二乙基丙烷、，1二甲氧甲烷、，2二甲氧丙烷、辛烷、異丙、甲基丙酮、甲基氫呋喃、石醚、三氯乙、三氟酸。這些溶尚無基每日允許劑的毒理資料，如需生產(chǎn)中使用些溶劑，必證明其理性。???、日、洲的典對這問題的處理一樣，列入清單的性有機(jī)劑的種類和應(yīng)的可接受限也不相同。然國際調(diào)大會（ICH）關(guān)藥品中留溶劑的指原則在1997年就已生效，但美國藥典》今尚未全采納該指原則?！睹绹帯返臍埲軇z測歸附錄中“有機(jī)揮發(fā)雜質(zhì)”，規(guī)定只有生產(chǎn)商出產(chǎn)品中可有殘留溶劑在時才行此檢測，當(dāng)生產(chǎn)根據(jù)其產(chǎn)品生產(chǎn)、輸和儲藏的關(guān)知識可以證產(chǎn)品中無一種溶存在，并且證如果行此檢測的，產(chǎn)品符合殘留限要求的時候就可不進(jìn)行檢測。時還認(rèn)為，在氣密容器中的物在運(yùn)輸程中不受任溶劑的污染????美國藥典》薦進(jìn)行、氯仿、二雜環(huán)己、亞甲基氯三氯乙殘留量檢測此外，還在一藥品的各論指定進(jìn)環(huán)氧乙烷的留量檢，除非另有定，環(huán)乙烷殘留量可接受限度10ppm除此以，《美藥典》不考國際協(xié)大會（ICH）指導(dǎo)則中的他溶。????14《日本典》采用國協(xié)調(diào)大會（ICH）的指導(dǎo)則，將留溶劑定義存在于品中，氣相色譜進(jìn)檢測，度符合國際調(diào)大會ICH指導(dǎo)原則規(guī)的有機(jī)劑?！稓W洲典》完采納國際協(xié)大會（ICH）于殘留劑的導(dǎo)原則第版《歐藥典》述了如何對第一類第二類溶劑行鑒別定量分析的法，試方法還適用第三類劑和限度大1000ppm（0.1％）第二類劑的定量分。

精整第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑在可的情況，應(yīng)避免使這類溶劑。果在生產(chǎn)治價值較的藥品時不避免地用了這類溶，除非證明其合理，殘留量必控制在規(guī)定范圍內(nèi)如：苯（）、氯化碳）、1，－二乙烷（5ppm、，－二氯烷（8ppm）、，11三氯乙（1500ppm）。第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑按每日藥10克計(jì)算每日允接觸量如下2甲氧基乙醇）、氯仿（）、1，1，2－氯乙烯）、，2－甲氧基乙烷100ppm）、，，，－四化萘（100ppm、－乙氧基乙醇（160ppm、環(huán)丁砜（160ppm）嘧啶）、甲酰胺220ppm）正己（290ppm氯苯（360ppm、氧雜己烷）乙腈410ppm）、氯甲（600ppm）乙烯基乙二（620ppm）NN二甲基甲酰胺）甲苯（890ppm），N－二甲乙酰胺1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm二2170ppm甲環(huán)3880ppm－甲基咯烷（4840ppm。第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。急或短期究顯示，這溶劑毒較低，基因性研究果呈性尚無這些溶的長期性或致癌性數(shù)據(jù)在無需論證情況下留溶劑量不高于0.5％是可接的，但高于值則須明其合理性這類溶包括：戊烷、酸、乙酸、醚、丙、苯甲醚、1－丙、2丙醇、1－醇、丁醇、醇、乙酸丁、三丁甲基醚、乙異丙酯、甲酮、二亞砜、異丙苯、乙乙酯、甲酸酯、乙酸異酯、乙酸甲、3－甲基－1－醇、甲基異酮、