論返工與重新加工的GMP管理

論返工與重新加工的 GMP管理作者王素敏 梁毅摘要目的：對藥品生產(chǎn)企業(yè)返工和重新加工等相關(guān)問題提出處理原則和解決方案。方法：對返工和重新加工的涵義進行辨析和界定，對兩者如何進行管理及其規(guī)范管理的深層次含義進行探討。結(jié)論與結(jié)論：返工與重新加工在實際生產(chǎn)過程中會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，必須納入GMP，進行規(guī)范化管理。關(guān)鍵詞返工重新加工GMP質(zhì)量管理在藥品的生產(chǎn)過程中，返工與重新加工等情況時有發(fā)生。如何區(qū)分返工reprocessing）與重新加工（reworking），如何進行規(guī)范的返工與重新加工，確保藥品質(zhì)量，降低產(chǎn)品質(zhì)量風險，獲得藥品監(jiān)督管理部門和客戶的認可，是擺在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)面前一個重要且緊迫的問題。再者，我國現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年版）》中對此也沒有直接的標準要求，這就給藥品生產(chǎn)企業(yè)處理相關(guān)問題帶來一定的難度和困惑。本文就此問題進行相應的探討。返工和重新加工的涵義辨析長期以來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對返工、重新加工等的內(nèi)涵一直存在著不同的看法和爭議。在發(fā)達國家或有影響力的有關(guān)國際組織的 GMP中，或多或少地有返工或重新加工的內(nèi)容。比較有權(quán)威的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（以下簡稱ICH）在其技術(shù)要求類文件Q7A（活性藥物成分（API）的GMP指南）中，對于返工（reprocessing）的定義是：將不符合標準或規(guī)格的一個中間產(chǎn)品或原料藥返回生產(chǎn)工段，按規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一步驟或其它適當?shù)幕瘜W或物理處理步驟（如結(jié)晶、蒸餾、過濾、層析、研磨等）重新處理；對于重新加工的定義則是：將不符合規(guī)定標準的中間產(chǎn)品或原料藥采用不同于規(guī)定生產(chǎn)工藝的一個或幾個步驟進行處理，以得到質(zhì)量可接受的中間產(chǎn)品或原料藥(如使用不同的溶劑再結(jié)晶)。比較發(fā)現(xiàn)，以上兩個定義的區(qū)別在于，對不合格中間體或原料藥的再加工，這一過程“是否不同于規(guī)定的生產(chǎn)工藝”，一個或者數(shù)個生產(chǎn)工藝規(guī)程范圍內(nèi)的加工工藝過程被重復用于一批中間產(chǎn)品或者原料藥的加工，那么返工就發(fā)生了（工藝規(guī)程規(guī)定的重復除外）；如果對不合格品采取的加工措施不在工藝規(guī)程的規(guī)定之內(nèi)，就應該被視為重新加工。對于藥品制劑生產(chǎn)，美國的 cGMP關(guān)于制劑產(chǎn)品的規(guī)定中，沒有提及重新加工，只闡明了對返工的要求；歐盟制劑 GMP也極少提及重新加工，而對返工做了較大篇幅的論述，且相關(guān)條款在涉及到此類問題時，大多從質(zhì)量風險管理角度出發(fā)進行論述并做出要求。制劑的生產(chǎn)與原料藥和中間體的生產(chǎn)相比較，允許發(fā)生偏差的范圍更小，質(zhì)量的風險更大。因此，不難看出發(fā)達國家和有關(guān)國際組織的 GMP區(qū)別對待返工和重新加工的目的是辨別、防止藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風險，區(qū)分標準是藥品生產(chǎn)過程與規(guī)定的生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏離程度，偏離程度越大，潛在的質(zhì)量風險就越大。一般來說，重新加工的偏離程度要大于返工，其質(zhì)量風險也大于返工。工藝驗證與返工和重新加工工藝驗證用于證實某一工藝過程能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品，其目的是考查藥品生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性；工藝參數(shù)設計的合理性、準確性；生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；設施、設備與物料的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性［1］。按照其與正式生產(chǎn)的先后順序，驗證可分為前驗證、同步驗證、回顧驗證和再驗證，各國或地區(qū)、組織的GMP都規(guī)定，用于藥品生產(chǎn)的工藝需要經(jīng)過嚴格規(guī)范的工藝驗證，因為工藝驗證不僅能證明生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)線結(jié)合良好且能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，而且完善的工藝驗證是良好的評估和控制風險的手段。返工所采用的工藝過程必定是經(jīng)過事前的工藝驗證的，是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工藝，從企業(yè)具體生產(chǎn)實際來看，一般情況下沒有經(jīng)過事前的工藝驗證，而是在生產(chǎn)過程中臨時做出的，沒有非常充分的證據(jù)證明該處理方法確實能夠始終如一地生產(chǎn)出品質(zhì)穩(wěn)定的合格的產(chǎn)品。從質(zhì)量管理的原理出發(fā)，沒有經(jīng)過規(guī)范驗證的工藝過程產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風險的概率是比較高的，這也是歐美的制劑GMP慎言重新加工的原因。從發(fā)達國家藥品生產(chǎn)企業(yè)和國內(nèi)外資藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)實際來看，對于原料藥或中間產(chǎn)品，多數(shù)批次的產(chǎn)品所經(jīng)歷的工藝與生產(chǎn)工藝規(guī)程相符，少數(shù)批次需要經(jīng)歷工藝規(guī)程列明范圍內(nèi)的返工工藝，極少數(shù)批次發(fā)生較大偏差，而需要臨時制訂個別處理方案，進行重新加工。對于制劑，對不合格產(chǎn)品、退貨和尾料的首選處理措施是銷毀，而不是重新加工，即使是進行重新加工也只限于更換外包裝工序［2］。規(guī)范處理返工和重新加工的原則隨著醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，醫(yī)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝上也向著多樣、復雜、多變等方向發(fā)展，不同的原料藥、不同的制劑產(chǎn)品的質(zhì)量特性也千差萬別，現(xiàn)實生產(chǎn)中返工和重新1加工發(fā)生時的情況多種多樣。返工與重新加工存在的理由就是降低成本，節(jié)約資源和減少浪費，但對于藥品生產(chǎn)而言，確保產(chǎn)品質(zhì)量，盡可能降低質(zhì)量風險是第一位的，為此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在處理返工與重新加工問題時應遵循以下原則。3.1預防在先無論是進行返工還是重新加工，都是因為之前的操作環(huán)節(jié)相對于生產(chǎn)工藝運行的正常結(jié)果發(fā)生了偏差，這樣會帶來產(chǎn)品的質(zhì)量風險，而且處理這類問題會給企業(yè)造成生產(chǎn)成本的上升，因此應該首先考慮防范措施。引起這類偏差的原因可以分為三種：一是與生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的硬件水平有關(guān)，這主要是受到設施設備及其系統(tǒng)本身性能、生產(chǎn)線內(nèi)在的穩(wěn)定性的限制。設備選型不夠恰當、日常維護不當、性能參數(shù)漂移嚴重等原因都有可能導致企業(yè)的返工或重新加工的發(fā)生率超出正常的范圍。針對問題原因，應做好設備的設計確認、安裝確認、性能確認和運行確認，規(guī)范設備設施的日常保養(yǎng)維護。二是與工藝規(guī)程本身的優(yōu)良程度有關(guān)。工藝開發(fā)階段應同時進行前驗證，前驗證應該達到改進工藝的目的，正式生產(chǎn)之初應該進行同步驗證，同步驗證意在全面考查工藝與生產(chǎn)線結(jié)合的情況。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)部分獲批品種沒有嚴格經(jīng)歷這兩步過程，加之正式生產(chǎn)后回顧性驗證又不充分，所以這些企業(yè)對自己產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性掌控不足，沒有返工和重新加工正常發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。對于這種情況，企業(yè)應該盡快健全和規(guī)范相關(guān)的驗證工作，改進生產(chǎn)工藝。三是與生產(chǎn)企業(yè)日常操作的規(guī)范性有關(guān)。員工的質(zhì)量意識淡漠，接受的培訓不充分，日常操作隨意性強，質(zhì)量管理部門不認真履行監(jiān)督職能，最終都會增加返工和重新加工的發(fā)生率。對此，企業(yè)應該多向員工灌輸質(zhì)量意識，做好監(jiān)督工作。3.2制定相應文件GMP文件是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理的依據(jù)和管理結(jié)果的規(guī)范化體現(xiàn)，它應該涵蓋企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量活動的各個方面，返工和重新加工既然作為企業(yè)生產(chǎn)活動的一部分，就應該對其進行標準的規(guī)范化管理。針對具體產(chǎn)品的具體工藝，制定涉及到此類問題的管理文件，它至少應考慮到以下問題：針對該產(chǎn)品的返工或者重新加工的可能有哪些？某個工藝步驟在什么情況下可以進行返工或者重新加工？返工或者重新加工過程中有沒有增加控制或檢驗措施？進行返工和重新加工后的產(chǎn)品按照哪個標準檢驗或者控制，這個標準是否能夠全面地體現(xiàn)內(nèi)在的質(zhì)量？返工或重新加工有記錄嗎？以上這些問題必須形成標準化的管理規(guī)程和相應的記錄，便于質(zhì)量改進和追溯。3.3 區(qū)別對待根據(jù)目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的水平和條件，完全避免返工和重新加工幾乎是不可能的。產(chǎn)品進行返工和重新加工帶來的質(zhì)量風險是不同的，再者，即使返工產(chǎn)品是通過原工藝路線，也和正常產(chǎn)品一次性通過工藝路線存在差別，質(zhì)量風險也是不一樣的。企業(yè)2在制訂此類GMP文件的時候，應該充分關(guān)注具體產(chǎn)品的質(zhì)量特性、具體產(chǎn)品經(jīng)歷的加工過程的特點，必要的時候按照風險標準對企業(yè)內(nèi)部進行的返工和重新加工進行分級，每級適用于不同的風險控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工應當由生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門對其方案進行評估，必要時還要進行詳盡的同步驗證、回顧性驗證和再驗證，在此基礎上分別建立返工和重新加工規(guī)程。在實施的過程中，應當有針對性地采取控制措施；對于經(jīng)歷了返工和重新加工的產(chǎn)品，應該有針對性地增加檢驗項目，格外關(guān)注雜質(zhì)和穩(wěn)定性的情況。此外，必要時對問題批次前后批次的質(zhì)量狀況也應該予以調(diào)查和關(guān)注。尾料和退貨的處理尾料和退貨是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中遇到較多的與返工和重新加工相關(guān)的兩個問題。尾料是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項中間控制質(zhì)量標準的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品， 如壓片機料斗內(nèi)少量的剩余顆粒，如繼續(xù)壓片，則片重和片重差異無法控制在規(guī)定限度內(nèi)［2］。藥品生產(chǎn)企業(yè)的退貨指下游加工者、經(jīng)銷者或使用者由于各種原因退回的產(chǎn)品（也有可能是半成品）。處理好這兩類問題對藥品生產(chǎn)企業(yè)相當重要。4.1 尾料的處理對于原料藥企業(yè)，尾料一般是以該企業(yè)最終產(chǎn)品的形式存在。在我國，由于不少醫(yī)藥中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)在廠房設施和設備建設過程中就沒有經(jīng)過準確測算和驗證，再加上產(chǎn)品不斷更換，批的定義混亂，各個工藝環(huán)節(jié)硬件的生產(chǎn)能力不能很好匹配，導致混批操作過多，各步驟尾料出現(xiàn)頻繁。對于尾料的處理，我國的GMP沒有規(guī)定，Q7A允許多個批次形成的尾料混合在一起作為新的一批產(chǎn)品，但是前提是每一批產(chǎn)品都是合格的，且不能將尾料簡單地合并成一個批，而是必須按制定的工藝規(guī)程返回“總混”工序進行返工，尾料混合形成的批次的有效期以最早生產(chǎn)的一批為準。而對于制劑的生產(chǎn)，以成品形式存在的尾料可以做“合箱”處理，但要建立“合箱”規(guī)程與記錄。以中間產(chǎn)品存在的尾料，如壓片機料斗余料較少時，不能保證片重差異合格，通常希望放入下一批次進行返工。鑒于制劑生產(chǎn)的復雜性，如果要進行返工應注意以下幾個問題：一是這些尾料務必符合中間產(chǎn)品的控制標準；二是前一批次的物料生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準；三是被工藝驗證證明是可行的；四是這些尾料進入返工前的儲存狀態(tài)應該受到控制并達到標準。如果不能滿足這些條件，尾料應作銷毀處理。34.2 退貨的處理退貨相對于尾料出現(xiàn)的情況較少，但是一旦遇到退貨，企業(yè)可能承受較大的損失，即便如此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在對待此類問題時也應該謹慎客觀。原料藥企業(yè)遇到退貨時，首先應該以儲存合格產(chǎn)品的條件把退貨產(chǎn)品封存起來，然后對其在離開本企業(yè)后到被封存之前這段時間內(nèi)的儲存和運輸狀況進行調(diào)查，如果客觀認定期間的儲存和運輸會對產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量造成負面影響，則作銷毀處理；如果根據(jù)調(diào)查的結(jié)果確認沒有受到負面影響，而且有足夠證據(jù)證明對退貨產(chǎn)品在一定范圍內(nèi)實施返工或者重新加工（如純度不夠，可以再返回精制工序）不會對質(zhì)量產(chǎn)生負面的影響，則可以考慮返工或者重新加工。對于制劑產(chǎn)品，如確認被退回時無內(nèi)在質(zhì)量問題，除重新銷售之外，可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。結(jié)語通過以上的討論可以看出，返工與重新加工有共性也有差別，兩者在一定程度上都是對正常生產(chǎn)工藝的偏離，這種“偏離”的出現(xiàn)都源于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程中的偏差。實行返工和重新加工需要根據(jù)潛在風險的大小增加充足的評估和控制措施。實際情況中，藥品生產(chǎn)企業(yè)遇到的相關(guān)情況千差萬別，一方面需要遵循一定