藥理學(xué)12鎮(zhèn)靜催眠藥課件

鎮(zhèn)靜催眠藥

SedativesandHypnotics

概述鎮(zhèn)靜藥（Sedatives)：是一類能減少運動、緩和激動、安定情緒的藥物。催眠藥（Hypnotics）：是一類能引發(fā)睡意、促進和維持近似生理性睡眠、并易被喚醒的藥物。鎮(zhèn)靜藥和催眠藥均有鎮(zhèn)靜作用和催眠作用,兩者之間沒有本質(zhì)的區(qū)別，隨劑量的增加，依次出現(xiàn)：安定或思睡(鎮(zhèn)靜)

→

睡眠(藥物性催眠)→

意識喪失→昏迷→外科麻醉→致命性呼吸循環(huán)抑制(死亡)。

因此統(tǒng)稱鎮(zhèn)靜催眠藥。覺醒、睡眠時相電活動記錄發(fā)展簡史古代酒、阿片酊等被用來引導(dǎo)睡眠；19世紀(jì)中葉，溴化物作為第一個特異性的催眠藥用于治療；其后，水合氯醛、副醛、烏拉坦等用于臨床；1903，巴比妥被發(fā)現(xiàn)，1912苯巴比妥被應(yīng)用；2500種巴比妥類被合成和試驗，50種上市，1960年以前，巴比妥風(fēng)靡世界。1961，氯氮卓的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了鎮(zhèn)靜催眠藥的苯二氮卓類新時代?，F(xiàn)在常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可分為三類:

苯二氮卓類、巴比妥類和其他類第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)7位-吸電子基團(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基4位-甲基(氟馬西尼)分類:

長效類:地西泮、氯氮卓、氟西泮。T1/2>24h中效類：硝西泮、艾司唑侖。T1/2:6-24h

短效類：三唑侖、奧沙西泮，T1/2<6h

地西泮（安定）diazepam

[體內(nèi)過程]脂溶性高,易透過血腦屏障和胎盤屏障;主要代謝產(chǎn)物去甲西泮、奧沙西泮和替馬西泮具有藥理活性；可通過胎盤或乳汁，胎兒或新生兒出現(xiàn)肌無力、低血壓、低體溫及呼吸抑制等，產(chǎn)前及哺乳期禁用。二、鎮(zhèn)靜催眠作用隨著劑量加大，地西泮產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。特點一：縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。特點二：主要延長NREMS第2期，明顯縮短慢波睡眠期（減少夜驚和夜游癥）。對REMS影響不明顯。特點三：安全范圍大、反跳輕、不影響肝藥酶、依賴性和戒斷癥狀輕。目前此類藥物已取代了巴比妥類，成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。四、中樞性肌肉松弛作用有較強的肌肉松弛作用。可緩解動物的去大腦僵直，或人類大腦損傷所致的肌肉僵直。既可用于腦血管意外、脊髓損傷所致的中樞性肌肉僵直，也可腰肌勞損等局部病變所致的肌肉痙攣。特點一：肌松而不影響正?；顒印Ｌ攸c二：小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對γ神經(jīng)元的易化作用；大劑量增強脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射?！咀饔脵C制】GABA受體學(xué)說：認(rèn)為主要是通過作用于GABAA受體、增強γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用來實現(xiàn)的?？菇箲]:杏仁核和海馬的受體鎮(zhèn)靜催眠:腦干核內(nèi)的受體GABAA受體是一個大分子復(fù)合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個結(jié)合位點（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）。GABAA受體有α、β、γ、δ、ε、π、θ七種亞單位，每個亞單位有四個跨膜域。其中α、β、γ的集合是產(chǎn)生對BDZ高親和力的基本需要，α、β集合可產(chǎn)生GABAA功能受體，但只對巴比妥有反應(yīng)，而對BDZ沒有反應(yīng)。GABAA受體興奮→細(xì)胞膜對Cl-通透性↑→Cl-大量進入細(xì)胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓.BDZ：①促進GABA與GABAA受體結(jié)合②增加Cl-通道開放的頻率增強GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABA【不良反應(yīng)】1、治療量連續(xù)用藥出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力等反應(yīng)，影響技巧性操作和駕駛安全。2、過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范圍大，嚴(yán)重后果少。3、靜脈注射過快可抑制心血管，口服無此作用,酒后尤其嚴(yán)重。4、長期應(yīng)用產(chǎn)生耐受性和依賴性。避免長期服用和突然停藥。

依賴性：精神和身體依賴性：戒斷癥狀:焦慮、失眠、興奮、心悸、嘔吐、出汗、震顫、驚厥，或感冒樣癥狀苯二氮卓藥物中毒特異解毒劑

急性中毒時用氟馬西尼（flumazenil）解毒，是選擇性、中樞性苯二氮卓拮抗藥。急性中毒：i.v.0.3mg,如60s內(nèi)未蘇醒，可重復(fù)注射，直至總量達(dá)2mg.

第二節(jié)巴比妥類

長效類：苯巴比妥、巴比妥.維持6-8h中效類：戊巴比妥、異戊巴比妥,3-6h短效類：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效類：硫噴妥鈉,<2h【體內(nèi)過程】特點:

1.易吸收、易分布，與藥物脂溶性成正比。硫噴妥鈉i.v.可立即奏效，但很快出現(xiàn)“再分布”。2.脂溶性高的在肝臟代謝，持續(xù)時間短；脂溶性低的以原形從腎臟排泄。3.苯巴比妥等中毒時可堿化尿液促進其排泄。較大劑量-抗驚厥、抗癲癇：

臨床用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎及中樞興奮藥引起的驚厥。

苯巴比妥主要用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，麻醉和麻醉前給藥：短效和超短效巴比妥類，如環(huán)己巴比妥、美索巴比妥和硫噴妥用于靜脈麻醉。增強中樞抑制藥作用：與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，加強后者的鎮(zhèn)痛作用等。【作用機制】

1、中樞作用與其模擬GABA功能、激活GABAA受體有關(guān)。與苯二氮卓類藥物不同，巴比妥類主要延長CI-通道的開放時間（而不是增加Cl-通道開放的頻率）。

2、

還能減弱谷氨酸引起的受體后去極化

3.長期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴性

對REMS影響大，停藥后快動眼睡眠代償性反跳引起夢厴增多，造成停藥困難。導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀。4.影響呼吸系統(tǒng)

對呼吸功能不全者（嚴(yán)重的肺氣腫和哮喘）顯著降低每分鐘呼吸量和動脈血氧飽和量。大劑量明顯抑制呼吸中樞，抑制程度和劑量成正比。靜脈注射速度過快治療量也可引起呼吸抑制?！局卸竞徒饩取恐卸?10倍于催眠劑量→中毒15～20倍→嚴(yán)重中毒

表現(xiàn)：深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克、腎功能衰竭。中毒解救：維持呼吸循環(huán)功能、清除毒物、堿化尿液、強迫利尿、對癥處理、血液透析等?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。與中、短效巴比妥類、雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、避孕藥、強心苷、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素合用時注意。褪黑素（melatonin):是松果體分泌的主要激素，化學(xué)