支氣管哮喘的診斷和治療55課件

支氣管哮喘的診斷和治療

陳嘉林

北京協(xié)和醫(yī)院支氣管哮喘的診斷和治療陳嘉林

北京協(xié)和醫(yī)院病例一：Ｆ４５歲經(jīng)商反復(fù)咳嗽，打噴涕１０年，多在有異味或刺激性氣體發(fā)作，可自行緩解．近２年咳嗽加重，有時伴氣短，到戶外空氣新鮮或離開異味環(huán)境３０分鐘可緩解．咳嗽、氣短加重，伴喘憋３天來診．病例一：Ｆ４５歲經(jīng)商可能的診斷？支氣管哮喘問診注意的問題

過敏史，環(huán)境（工作生活等）周期性

反復(fù)發(fā)作夜間加重季節(jié)性和家族史

可能的診斷？支氣管哮喘體征和實驗室檢查雙肺哮鳴音特點：呼氣期為主的高調(diào)音，呼氣相延長。實驗室檢查（目的）血常規(guī)胸部X線肺功能體征和實驗室檢查雙肺哮鳴音幾個概念

FVC-用力肺活量VC-肺活量FEV1-1秒量第1秒鐘用力呼氣容積FEV1/FVC：1秒率TLC-肺總量RV殘氣量幾個概念

FVC-用力肺活量哮喘評價-肺功能FEV1/FVC≤70％（正?！?5％）PEFR-晨間和晚間值，日夜間變異率>20%，診斷哮喘的標(biāo)準(zhǔn)哮喘評價-肺功能FEV1/FVC≤70％（正常≥75％）峰值流速（PEF）圖GlobalInitiativeforAsthma(1995)60040020000123456時間(days)PEF(L)afterbdbeforebduncontrolledasthmawithwithinandbetween-dayvariationnoteresponseofareducedmorningPEFtoabronchodilator(bd)峰值流速（PEF）圖GlobalInitiativefo診斷哮喘-肺功能

直接評價氣流受限（發(fā)作期）

-支氣管舒張可逆試驗

-峰值流速變異率間接評價氣道高反應(yīng)性（間期）-氣道激發(fā)試驗

-運動激發(fā)的氣道反應(yīng)性（兒童）GlobalInitiativeforAsthma診斷哮喘-肺功能直接評價氣流受限（發(fā)作期）

-支氣管舒張哮喘的診斷肺功能檢查

診斷哮喘哮喘評價氣流受阻導(dǎo)致各種癥狀GlobalInitiativeforAsthma哮喘的診斷肺功能檢查診斷哮喘哮喘評價Global鑒別診斷慢性支氣管炎和肺氣腫心源性哮喘肺癌自發(fā)性氣胸肺間質(zhì)病高通氣綜合征鑒別診斷慢性支氣管炎和肺氣腫哮喘嚴(yán)重程度分級間斷發(fā)作輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)GlobalInitiativeforAsthma哮喘嚴(yán)重程度分級間斷發(fā)作輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)Global

哮喘長期管理嚴(yán)重度分級

癥狀 夜間癥狀PEF

四級 連續(xù)有癥狀頻繁<=預(yù)計值的60%嚴(yán)重持續(xù)體力活動受限 變異率>30%三級 每日有癥狀 >1次/周 >預(yù)計值的60%中度持續(xù)每日應(yīng)用b2激動劑 <預(yù)計值的80% 發(fā)作時影響活動 變異率>30%

二級 ≥1次/周 >2次/月>=預(yù)計值的80%輕度持續(xù)但<1次/日 變異率20-30%一級 ≤1次/周 ≤2次/月>=預(yù)計值的80%間歇發(fā)作發(fā)作間歇無癥狀，PEF正常,變異率<20%病人出現(xiàn)任何一個嚴(yán)重度的征象，就足夠?qū)⒉∪藲w入該一級內(nèi)哮喘長期管理嚴(yán)重度分級 癥狀 夜間癥狀哮喘-治療哮喘-治療

哮喘管理計劃-6部分教育評價和監(jiān)護(hù)哮喘避免誘因急性發(fā)作的治療計劃規(guī)律隨訪GlobalInitiativeforAsthma建立個人診治計劃哮喘管理計劃-6部分教育評價和監(jiān)避免誘因急性發(fā)作規(guī)律隨

四級哮喘治療原則

四級：分級治療一級:間斷發(fā)作二級:輕度持續(xù)三級:中度持續(xù)四級:嚴(yán)重持續(xù)初治適級治療如控制不滿意則升級治療癥狀控制至少三個月后降級治療GlobalInitiativeforAsthma(1995)四級哮喘治療原則四級：分級治療GlobalIni哮喘治療目標(biāo)控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀使哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少，甚至不發(fā)作FEV1和PEF接近正?；騊EF變異率<20%吸入Beta2激動劑用量減至最少，乃至不用活動不受限制，與正常人一樣生活、工作、學(xué)習(xí)所用藥物副作用最小，乃至沒有GlobalInitiativeforAsthma哮喘治療目標(biāo)控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥哮喘用藥原則支氣管擴(kuò)張劑-不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性

－用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物

－糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥

GlobalInitiativeforAsthma哮喘用藥原則支氣管擴(kuò)張劑-不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高哮喘長期管理的階梯療法--快速緩解藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑三級：中度持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

但不能超過3－4次/天二級：輕度持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

不超過3－4次/天一級：間歇發(fā)作短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

但不超過1次/周哮喘長期管理的階梯療法--快速緩解藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物一級：間歇發(fā)作：強(qiáng)調(diào)預(yù)防：按需給藥，短效β2受體激動劑。（運動前、接觸過敏原等）哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物一級：間歇發(fā)作：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物二級：輕度持續(xù)：每日用藥治療：

吸入型糖皮質(zhì)激素200－500微克

色甘酸鈉或Nedocromil或緩釋茶堿，

可以考慮用抗白三烯藥物，但它在治療中的地位還未完全確定。哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物二級：輕度持續(xù)：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物三級：中度持續(xù)每日用藥治療：*吸入型皮質(zhì)激素>=500微克或以上以及*長效支氣管擴(kuò)張劑：

長效吸入型b2激動劑，緩釋茶堿

長效b2激動劑片劑或糖漿

在低－中劑量的激素治療時加用長效吸入型b2激動劑比單純增加激素劑量時效果更好。

*考慮加用抗白三烯藥物，尤其對阿斯匹林敏感的病人以及對運動誘發(fā)支氣管痙攣的預(yù)防。哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物三級：中度持續(xù)哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)每日用藥治療：

*吸入型皮質(zhì)激素800-2000微克或以上以及*長效支氣管擴(kuò)張劑：

長效吸入型b2激動劑

緩釋茶堿

長效b2激動劑片劑或糖漿

*長期服用皮質(zhì)激素片劑或糖漿哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)常用藥物簡介常用藥物簡介β2受體激動劑舒張氣管平滑肌。增加粘液纖毛清除功能,降低血管通透性調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放短效β2激動劑，如沙丁胺醇（舒喘寧），通過ＭDI或干粉劑吸入，通常5～10分鐘即可見效，療效維持4～8小時。全身不良反應(yīng)（心悸、骨骼肌震、低血鉀）較輕可用于治療輕度哮喘急性發(fā)作預(yù)防運動性哮喘，應(yīng)按需間歇使用。輕度以上哮喘性發(fā)作，每天使用短效激動劑的次數(shù)、劑量需增加方能控制病情，提示哮喘加重，此時切忌過分或盲目地增加β2激動劑的次數(shù)β2受體激動劑舒張氣管平滑肌。增加粘液纖毛清除功能,降低血β2受體激動劑過量可引起危及生命的心律紊亂。需要合用糖皮質(zhì)激素。新一代長效β2激動劑（salmeterol和formoterol）吸入后藥物作用持續(xù)８～12個小時，適用于防治夜間和清晨哮喘發(fā)作和加劇者。哮喘急性發(fā)作患者因呼吸困難不能有效地使用ＭDI時可將0.5％沙丁胺醇溶液１～２ml用生理鹽水稀釋為0.1％的溶液，以壓縮空氣（時給O2）或壓縮O2為動力吸入給藥（0.1-0.2ml/mim）。β2受體激動劑過量可引起危及生命的心律紊亂。需要合用糖皮質(zhì)激口服β2受體激動劑服藥后15～30分鐘起效。沙丁胺醇或叔定喘寧，一般用量0.1～0.25mg，每日３次，療效維持4～6小時心悸、骨賂肌震顫等不良反應(yīng)較多β2激動劑的緩釋型及控釋型制劑療效維持時間較長用于防治反復(fù)發(fā)作性哮喘和夜間哮喘。長期應(yīng)用β2激動劑（包括吸入和口服）可造成β2受體功能下調(diào)，藥物療效下降?？诜?受體激動劑服藥后15～30分鐘起效。沙丁胺醇或叔定喘口服β2受體激動劑--注射用藥哮喘嚴(yán)重發(fā)作時由于氣道阻塞，吸入用藥效果較差可以通過肌肉注射或靜脈注射途徑緊急給藥，如沙丁胺醇，一次用量一般為0.5mg，滴速2～8ug/min全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故盡量少用。口服β2受體激動劑--注射用藥哮喘嚴(yán)重發(fā)作時由于氣道阻塞，吸

抗炎藥使用原則早期用藥長期用藥

－阻斷氣道炎癥的發(fā)展控制癥狀改善肺功能降低氣道的反應(yīng)性聯(lián)合用藥GlobalInitiativeforAsthma抗炎藥使用原則早期用藥GlobalInitiativ糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素系最有效的抗炎藥物主要作用機(jī)制－多環(huán)節(jié)炎癥抑制干擾花生四烯酸代謝減少微血管滲漏；抑制細(xì)胞因子生成；抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化；增加氣道平滑肌對B2激動劑反應(yīng)性。對白三烯的合成影響不大糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素系最有效的抗炎藥物吸入糖皮質(zhì)激素：

丙酸倍氯松和丁地去炎松較強(qiáng)的呼吸道局部抗炎作用連續(xù)、規(guī)則吸入，1周后方能奏效哮喘急性發(fā)作時應(yīng)與吸入β2激動劑或茶堿類合用，先吸入β2激動劑，10分鐘后再吸入糖皮質(zhì)激素中度以上哮喘需要長期吸入糖皮質(zhì)激素用于哮喘的預(yù)防,用于季節(jié)性哮喘發(fā)作者，在預(yù)計發(fā)作前2～4周開始，連續(xù)、規(guī)則吸入糖皮質(zhì)激素。吸入糖皮質(zhì)激素：

丙酸倍氯松和丁地去炎松吸入糖皮質(zhì)激素：長期口服糖皮質(zhì)激素的依賴性患者，吸入治療可減少口服劑量，甚至代替口服治療吸入藥主要作用于呼吸道局部，劑量較小，藥物在肝臟滅活，全身性不良反應(yīng)較少局部不良反應(yīng):口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞或上呼吸道不適噴藥后清水漱口可減輕局部反應(yīng)和胃腸吸收大劑量吸入治療（>600ug/日）可提高療效長期應(yīng)用可能對腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生輕度抑制

吸入糖皮質(zhì)激素：長期口服糖皮質(zhì)激素的依賴性患者，吸入治療可減口服糖皮質(zhì)激素急性發(fā)作病情較重患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，一般使用半衰期短的糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍。用于糖皮質(zhì)激素吸入治療無效的患者可采用大劑量、短療程，病情控制后及時減量、停藥以減少全身不良反應(yīng)及發(fā)生皮質(zhì)類固醇依賴的機(jī)會口服糖皮質(zhì)激素急性發(fā)作病情較重患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，一般口服糖皮質(zhì)激素持續(xù)口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎重其他方法無效且已證實口服糖皮質(zhì)激素確能減輕病情或減少嚴(yán)重發(fā)作次數(shù)的情況下方可考慮少數(shù)患者需要較長期口服糖皮質(zhì)激素維持量者每日清晨服隔日服方式用藥以減少糖皮質(zhì)激素腦垂體—腎上腺軸的抑制作用，強(qiáng)的松的維持劑量最好<10mg/日?？诜瞧べ|(zhì)激素持續(xù)口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎重糖皮質(zhì)激素--靜脈用藥：嚴(yán)重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早通過靜脈給予琥珀酸氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍，注射后4小時才能起效，應(yīng)盡早用藥，同時給支氣管舒張劑極嚴(yán)重病例在短期內(nèi)（3-５日）較大劑量使用：琥珀酸氫化可的松和或甲基強(qiáng)的松龍（100－300mg/日）待病情控制和緩解后再逐漸減量，改為口服給藥臨床癥狀控制后再用1周左右，連續(xù)用藥2周以上者不宜驟然停藥，應(yīng)先減量維持以免復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素--靜脈用藥：嚴(yán)重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早通過靜脈給予琥珀茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用具有強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)張冠狀動脈作用興奮呼吸中樞和呼吸肌，為常用平喘藥物小劑量茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。口服常用劑型氨茶堿和控釋型茶堿，用于輕～中度哮喘，用量通常在5－10mｇ。控釋型茶堿晝夜血濃度穩(wěn)定，作用持久，適用于控制夜間哮喘發(fā)作茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用抗膽堿藥：阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支氣管收縮擴(kuò)張支氣管的作用較β2激動劑弱，起效也較緩慢,但不良反應(yīng)很少?？膳cβ2激動劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久某些哮喘患者應(yīng)用較大劑量β2激動劑不良反應(yīng)明顯，換用此類藥物，尤其適用于夜間哮喘及痰多哮喘抗膽堿藥：阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張哮喘：白三烯哮喘：白三烯白三烯受體拮抗劑的臨床評價明顯的改善哮喘癥狀明顯的改善肺功能無癥狀天數(shù)明顯增加Beta2-受體激動劑用量顯著減少哮喘發(fā)作減少白三烯受體拮抗劑的臨床評價明顯的改善哮喘癥狀哮喘用藥方法定量吸入MDI吸入干粉吸入（碟劑，都保)氣動式霧化吸入口服注射哮喘用藥方法定量吸入

哮喘治療遇到的問題

部分病人仍然控制不滿意

－持續(xù)接觸過敏原

－感染

－食道反流

－鼻竇炎

－藥物的問題哮喘治療遇到的問題部分病人仍然控制不滿意

－持續(xù)接

藥物問題

吸入劑量不足吸入方法不正確病人依從性差藥物性質(zhì)和副作用的影響藥物問題吸入劑量不足吸入劑量不足－解決辦法

適級治療，控制不滿意者升級聯(lián)合用藥通過宣教，解除醫(yī)生、患者對激素的恐懼堅持長期用藥使用霧化吸入吸入劑量不足－解決辦法適級治療，控制不滿意者升級吸入方法不正確－解決辦法

耐心培訓(xùn)患者正確使用吸入裝置使用簡便易學(xué)的裝置（如都保)使用霧化吸入吸入方法不正確－解決辦法耐心培訓(xùn)患者正確使用吸入裝置

哮喘成功治療應(yīng)該:爭取/維持控制癥狀預(yù)防發(fā)作保持正常的肺功能防止不可逆的氣流受限維持正常的活動水平（包括運動）避免藥物副作用減少死亡率GlobalInitiativeforAsthma哮喘成功治療應(yīng)該:爭取/維持控制癥狀Globa謝謝謝謝思考題支氣管哮喘的肺功能特點支氣管哮喘的分級哮喘管理計劃組成部分病人控制不滿意的可能原因哮喘用藥原則思考題支氣管哮喘的肺功能特點lWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7J7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8K8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYqYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1ClWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v支氣管哮喘的診斷和治療

陳嘉林

北京協(xié)和醫(yī)院支氣管哮喘的診斷和治療陳嘉林

北京協(xié)和醫(yī)院病例一：Ｆ４５歲經(jīng)商反復(fù)咳嗽，打噴涕１０年，多在有異味或刺激性氣體發(fā)作，可自行緩解．近２年咳嗽加重，有時伴氣短，到戶外空氣新鮮或離開異味環(huán)境３０分鐘可緩解．咳嗽、氣短加重，伴喘憋３天來診．病例一：Ｆ４５歲經(jīng)商可能的診斷？支氣管哮喘問診注意的問題

過敏史，環(huán)境（工作生活等）周期性

反復(fù)發(fā)作夜間加重季節(jié)性和家族史

可能的診斷？支氣管哮喘體征和實驗室檢查雙肺哮鳴音特點：呼氣期為主的高調(diào)音，呼氣相延長。實驗室檢查（目的）血常規(guī)胸部X線肺功能體征和實驗室檢查雙肺哮鳴音幾個概念

FVC-用力肺活量VC-肺活量FEV1-1秒量第1秒鐘用力呼氣容積FEV1/FVC：1秒率TLC-肺總量RV殘氣量幾個概念

FVC-用力肺活量哮喘評價-肺功能FEV1/FVC≤70％（正常≥75％）PEFR-晨間和晚間值，日夜間變異率>20%，診斷哮喘的標(biāo)準(zhǔn)哮喘評價-肺功能FEV1/FVC≤70％（正?！?5％）峰值流速（PEF）圖GlobalInitiativeforAsthma(1995)60040020000123456時間(days)PEF(L)afterbdbeforebduncontrolledasthmawithwithinandbetween-dayvariationnoteresponseofareducedmorningPEFtoabronchodilator(bd)峰值流速（PEF）圖GlobalInitiativefo診斷哮喘-肺功能

直接評價氣流受限（發(fā)作期）

-支氣管舒張可逆試驗

-峰值流速變異率間接評價氣道高反應(yīng)性（間期）-氣道激發(fā)試驗

-運動激發(fā)的氣道反應(yīng)性（兒童）GlobalInitiativeforAsthma診斷哮喘-肺功能直接評價氣流受限（發(fā)作期）

-支氣管舒張哮喘的診斷肺功能檢查

診斷哮喘哮喘評價氣流受阻導(dǎo)致各種癥狀GlobalInitiativeforAsthma哮喘的診斷肺功能檢查診斷哮喘哮喘評價Global鑒別診斷慢性支氣管炎和肺氣腫心源性哮喘肺癌自發(fā)性氣胸肺間質(zhì)病高通氣綜合征鑒別診斷慢性支氣管炎和肺氣腫哮喘嚴(yán)重程度分級間斷發(fā)作輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)GlobalInitiativeforAsthma哮喘嚴(yán)重程度分級間斷發(fā)作輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)Global

哮喘長期管理嚴(yán)重度分級

癥狀 夜間癥狀PEF

四級 連續(xù)有癥狀頻繁<=預(yù)計值的60%嚴(yán)重持續(xù)體力活動受限 變異率>30%三級 每日有癥狀 >1次/周 >預(yù)計值的60%中度持續(xù)每日應(yīng)用b2激動劑 <預(yù)計值的80% 發(fā)作時影響活動 變異率>30%

二級 ≥1次/周 >2次/月>=預(yù)計值的80%輕度持續(xù)但<1次/日 變異率20-30%一級 ≤1次/周 ≤2次/月>=預(yù)計值的80%間歇發(fā)作發(fā)作間歇無癥狀，PEF正常,變異率<20%病人出現(xiàn)任何一個嚴(yán)重度的征象，就足夠?qū)⒉∪藲w入該一級內(nèi)哮喘長期管理嚴(yán)重度分級 癥狀 夜間癥狀哮喘-治療哮喘-治療

哮喘管理計劃-6部分教育評價和監(jiān)護(hù)哮喘避免誘因急性發(fā)作的治療計劃規(guī)律隨訪GlobalInitiativeforAsthma建立個人診治計劃哮喘管理計劃-6部分教育評價和監(jiān)避免誘因急性發(fā)作規(guī)律隨

四級哮喘治療原則

四級：分級治療一級:間斷發(fā)作二級:輕度持續(xù)三級:中度持續(xù)四級:嚴(yán)重持續(xù)初治適級治療如控制不滿意則升級治療癥狀控制至少三個月后降級治療GlobalInitiativeforAsthma(1995)四級哮喘治療原則四級：分級治療GlobalIni哮喘治療目標(biāo)控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀使哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少，甚至不發(fā)作FEV1和PEF接近正?；騊EF變異率<20%吸入Beta2激動劑用量減至最少，乃至不用活動不受限制，與正常人一樣生活、工作、學(xué)習(xí)所用藥物副作用最小，乃至沒有GlobalInitiativeforAsthma哮喘治療目標(biāo)控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥哮喘用藥原則支氣管擴(kuò)張劑-不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性

－用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物

－糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥

GlobalInitiativeforAsthma哮喘用藥原則支氣管擴(kuò)張劑-不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高哮喘長期管理的階梯療法--快速緩解藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑三級：中度持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

但不能超過3－4次/天二級：輕度持續(xù)：短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

不超過3－4次/天一級：間歇發(fā)作短效支氣管擴(kuò)張劑根據(jù)癥狀按需吸入b2激動劑，

但不超過1次/周哮喘長期管理的階梯療法--快速緩解藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物一級：間歇發(fā)作：強(qiáng)調(diào)預(yù)防：按需給藥，短效β2受體激動劑。（運動前、接觸過敏原等）哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物一級：間歇發(fā)作：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物二級：輕度持續(xù)：每日用藥治療：

吸入型糖皮質(zhì)激素200－500微克

色甘酸鈉或Nedocromil或緩釋茶堿，

可以考慮用抗白三烯藥物，但它在治療中的地位還未完全確定。哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物二級：輕度持續(xù)：哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物三級：中度持續(xù)每日用藥治療：*吸入型皮質(zhì)激素>=500微克或以上以及*長效支氣管擴(kuò)張劑：

長效吸入型b2激動劑，緩釋茶堿

長效b2激動劑片劑或糖漿

在低－中劑量的激素治療時加用長效吸入型b2激動劑比單純增加激素劑量時效果更好。

*考慮加用抗白三烯藥物，尤其對阿斯匹林敏感的病人以及對運動誘發(fā)支氣管痙攣的預(yù)防。哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物三級：中度持續(xù)哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)每日用藥治療：

*吸入型皮質(zhì)激素800-2000微克或以上以及*長效支氣管擴(kuò)張劑：

長效吸入型b2激動劑

緩釋茶堿

長效b2激動劑片劑或糖漿

*長期服用皮質(zhì)激素片劑或糖漿哮喘長期管理的階梯療法--長期預(yù)防藥物四級：嚴(yán)重持續(xù)常用藥物簡介常用藥物簡介β2受體激動劑舒張氣管平滑肌。增加粘液纖毛清除功能,降低血管通透性調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放短效β2激動劑，如沙丁胺醇（舒喘寧），通過ＭDI或干粉劑吸入，通常5～10分鐘即可見效，療效維持4～8小時。全身不良反應(yīng)（心悸、骨骼肌震、低血鉀）較輕可用于治療輕度哮喘急性發(fā)作預(yù)防運動性哮喘，應(yīng)按需間歇使用。輕度以上哮喘性發(fā)作，每天使用短效激動劑的次數(shù)、劑量需增加方能控制病情，提示哮喘加重，此時切忌過分或盲目地增加β2激動劑的次數(shù)β2受體激動劑舒張氣管平滑肌。增加粘液纖毛清除功能,降低血β2受體激動劑過量可引起危及生命的心律紊亂。需要合用糖皮質(zhì)激素。新一代長效β2激動劑（salmeterol和formoterol）吸入后藥物作用持續(xù)８～12個小時，適用于防治夜間和清晨哮喘發(fā)作和加劇者。哮喘急性發(fā)作患者因呼吸困難不能有效地使用ＭDI時可將0.5％沙丁胺醇溶液１～２ml用生理鹽水稀釋為0.1％的溶液，以壓縮空氣（時給O2）或壓縮O2為動力吸入給藥（0.1-0.2ml/mim）。β2受體激動劑過量可引起危及生命的心律紊亂。需要合用糖皮質(zhì)激口服β2受體激動劑服藥后15～30分鐘起效。沙丁胺醇或叔定喘寧，一般用量0.1～0.25mg，每日３次，療效維持4～6小時心悸、骨賂肌震顫等不良反應(yīng)較多β2激動劑的緩釋型及控釋型制劑療效維持時間較長用于防治反復(fù)發(fā)作性哮喘和夜間哮喘。長期應(yīng)用β2激動劑（包括吸入和口服）可造成β2受體功能下調(diào)，藥物療效下降。口服β2受體激動劑服藥后15～30分鐘起效。沙丁胺醇或叔定喘口服β2受體激動劑--注射用藥哮喘嚴(yán)重發(fā)作時由于氣道阻塞，吸入用藥效果較差可以通過肌肉注射或靜脈注射途徑緊急給藥，如沙丁胺醇，一次用量一般為0.5mg，滴速2～8ug/min全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故盡量少用?？诜?受體激動劑--注射用藥哮喘嚴(yán)重發(fā)作時由于氣道阻塞，吸

抗炎藥使用原則早期用藥長期用藥

－阻斷氣道炎癥的發(fā)展控制癥狀改善肺功能降低氣道的反應(yīng)性聯(lián)合用藥GlobalInitiativeforAsthma抗炎藥使用原則早期用藥GlobalInitiativ糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素系最有效的抗炎藥物主要作用機(jī)制－多環(huán)節(jié)炎癥抑制干擾花生四烯酸代謝減少微血管滲漏；抑制細(xì)胞因子生成；抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化；增加氣道平滑肌對B2激動劑反應(yīng)性。對白三烯的合成影響不大糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素系最有效的抗炎藥物吸入糖皮質(zhì)激素：

丙酸倍氯松和丁地去炎松較強(qiáng)的呼吸道局部抗炎作用連續(xù)、規(guī)則吸入，1周后方能奏效哮喘急性發(fā)作時應(yīng)與吸入β2激動劑或茶堿類合用，先吸入β2激動劑，10分鐘后再吸入糖皮質(zhì)激素中度以上哮喘需要長期吸入糖皮質(zhì)激素用于哮喘的預(yù)防,用于季節(jié)性哮喘發(fā)作者，在預(yù)計發(fā)作前2～4周開始，連續(xù)、規(guī)則吸入糖皮質(zhì)激素。吸入糖皮質(zhì)激素：

丙酸倍氯松和丁地去炎松吸入糖皮質(zhì)激素：長期口服糖皮質(zhì)激素的依賴性患者，吸入治療可減少口服劑量，甚至代替口服治療吸入藥主要作用于呼吸道局部，劑量較小，藥物在肝臟滅活，全身性不良反應(yīng)較少局部不良反應(yīng):口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞或上呼吸道不適噴藥后清水漱口可減輕局部反應(yīng)和胃腸吸收大劑量吸入治療（>600ug/日）可提高療效長期應(yīng)用可能對腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生輕度抑制

吸入糖皮質(zhì)激素：長期口服糖皮質(zhì)激素的依賴性患者，吸入治療可減口服糖皮質(zhì)激素急性發(fā)作病情較重患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，一般使用半衰期短的糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍。用于糖皮質(zhì)激素吸入治療無效的患者可采用大劑量、短療程，病情控制后及時減量、停藥以減少全身不良反應(yīng)及發(fā)生皮質(zhì)類固醇依賴的機(jī)會口服糖皮質(zhì)激素急性發(fā)作病情較重患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，一般口服糖皮質(zhì)激素持續(xù)口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎重其他方法無效且已證實口服糖皮質(zhì)激素確能減輕病情或減少嚴(yán)重發(fā)作次數(shù)的情況下方可考慮少數(shù)患者需要較長期口服糖皮質(zhì)激素維持量者每日清晨服隔日服方式用藥以減少糖皮質(zhì)激素腦垂體—腎上腺軸的抑制作用，強(qiáng)的松的維持劑量最好<10mg/日。口服糖皮質(zhì)激素持續(xù)口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎重糖皮質(zhì)激素--靜脈用藥：嚴(yán)重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早通過靜脈給予琥珀酸氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍，注射后4小時才能起效，應(yīng)盡早用藥，同時給支氣管舒張劑極嚴(yán)重病例在短期內(nèi)（3-５日）較大劑量使用：琥珀酸氫化可的松和或甲基強(qiáng)的松龍（100－300mg/日）待病情控制和緩解后再逐漸減量，改為口服給藥臨床癥狀控制后再用1周左右，連續(xù)用藥2周以上者不宜驟然停藥，應(yīng)先減量維持以免復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素--靜脈用藥：嚴(yán)重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早通過靜脈給予琥珀茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用具有強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)張冠狀動脈作用興奮呼吸中樞和呼吸肌，為常用平喘藥物小劑量茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用?？诜Ｓ脛┬桶辈鑹A和控釋型茶堿，用于輕～中度哮喘，用量通常在5－10mｇ?？蒯屝筒鑹A晝夜血濃度穩(wěn)定，作用持久，適用于控制夜間哮喘發(fā)作茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用抗膽堿藥：阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支氣管收縮擴(kuò)張支氣管的作用較β2激動劑弱，起效也較緩慢,但不良反應(yīng)很少。可與β2激動劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久某些哮喘患者應(yīng)用較大劑量β2激動劑不良反應(yīng)明顯，換用此類藥物，尤其適用于夜間哮喘及痰多哮喘抗膽堿藥：阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張哮喘：白三烯哮喘：白三烯白三烯受體拮抗劑的臨床評價明顯的改善哮喘癥狀明顯的改善肺功能無癥狀天數(shù)明顯增加Beta2-受體激動劑用量顯著減少哮喘發(fā)作減少白三烯受體拮抗劑的臨床評價明顯的改善哮喘癥狀哮喘用藥方法定量吸入MDI吸入干粉吸入（碟劑，都保)氣動式霧化吸入口服注射哮喘用藥方法定量吸入

哮喘治療遇到的問題

部分病人仍然控制不滿意

－持續(xù)接觸過敏原

－感染

－食道反流

－鼻竇炎

－藥物的問題哮喘治療遇到的問題部分病人仍然控制不滿意

－持續(xù)接

藥物問題

吸入劑量不足吸入方法不正確病人依從性差藥物性質(zhì)和副作用的影響藥物問題吸入劑量不足吸入劑量不足－解決辦法

適級治療，控制不滿意者升級聯(lián)合用藥通過宣教，解除醫(yī)生、患者對激素的恐懼堅持長期用藥使用霧化吸入吸入劑量不足－解決辦法適級治療，控制不滿意者升級吸入方法不正確－解決辦法

耐心培訓(xùn)患者正確使用吸入裝置使用簡便易學(xué)的裝置（如都保)使用霧化吸入吸入方法不正確－解決辦法耐心培訓(xùn)患者正確使用吸入裝置

哮喘成功治療應(yīng)該:爭取/維持控制癥狀預(yù)防發(fā)作保持正常的肺功能防止不可逆的氣流受限維持正常的活動水平（包括運動）避免藥物副作用減少死亡率GlobalInitiativeforAsthma哮喘成功治療應(yīng)該:爭取/維持控制癥狀Globa謝謝謝謝思考題支氣管哮喘的肺功能特點支氣管哮喘的分級哮喘管理計劃組成部分病人控制不滿意的可能原因哮喘用藥原則思考題支氣管哮喘的肺功能特點lWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7J7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x