鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥本科課件

學(xué)習(xí)要點(diǎn)（第19章）1.掌握嗎啡的藥理作用、作用機(jī)制、臨床用途及不良反應(yīng)。2.掌握哌替啶的作用特點(diǎn)。

學(xué)習(xí)要點(diǎn)（第20章）1.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及機(jī)制。2.掌握阿司匹林的藥理作用、臨床用途及不良反應(yīng)。鎮(zhèn)痛藥Analgesics新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理教研室張崇Tel-mail:chong@藥學(xué)理鎮(zhèn)痛藥（analgesic

）第一節(jié)概述疼痛:

是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使患者產(chǎn)生痛苦的感覺，影響病人情緒（如恐懼、緊張、焦慮、不安等），尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當(dāng)選用鎮(zhèn)痛是必要的。

鎮(zhèn)痛藥（analgesics）概念是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位；在保持意識(shí)清醒的狀態(tài)下，選擇性地消除或緩解疼痛，改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)，但其他感覺存在（如：聽覺、觸覺及視覺等無明顯影響）。作用特點(diǎn)：1.減弱疼痛；

2.改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)；3.反復(fù)應(yīng)用可成癮。阿片是罌粟漿汁干燥物，含有20多種生物堿，如嗎啡、可待因和罌粟堿。阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡的純品。

第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥罌粟

罌粟果割破果實(shí)

第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥

嗎啡（morphine）

阿片生物堿類藥物具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用；反復(fù)應(yīng)用易于成癮，故又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥(或麻醉性鎮(zhèn)痛藥)。

嗎啡（morphine）一、體內(nèi)過程：

1.

口服易自胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，F(xiàn)=25%，臨床常肌注或皮下注射給藥。2.少量通過血腦屏障進(jìn)入中樞；但足以發(fā)揮中樞性

藥理作用；

3.少量經(jīng)乳汁排泄，也可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。4.主要在肝臟代謝；代謝物嗎啡-6-葡糖醛酸(具有藥理活性)，腎排泄。t1/2=2.5～3h

1.鎮(zhèn)痛（1）作用特點(diǎn)①鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，各種疼痛均有效效力：持續(xù)性鈍痛>間斷性銳痛；②鎮(zhèn)靜作用：提高對(duì)疼痛的耐受力，安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡；③可出現(xiàn)欣快癥：是其成癮性的基礎(chǔ)；（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2）疼痛的產(chǎn)生：疼痛刺激感覺神經(jīng)末梢興奮釋放神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸和P物質(zhì)（SP）神經(jīng)遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合產(chǎn)生疼痛傳入大腦產(chǎn)生疼痛疼痛刺激(＋)↑PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質(zhì)

阿片樣物質(zhì):

二類內(nèi)源性阿片樣肽:腦啡肽,內(nèi)啡肽,強(qiáng)啡肽非肽類阿片樣物質(zhì):嗎啡,哌替啶（4）鎮(zhèn)痛機(jī)制：?jiǎn)岱忍禺愋耘c阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，激活體內(nèi)的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。嗎啡

morphine

3.鎮(zhèn)咳：為抑制咳嗽中樞所致。4.其它中樞作用：

催吐：興奮CTZ，初次使用時(shí)可出現(xiàn)惡心、嘔吐、反復(fù)使用可減輕。

縮瞳：收縮瞳孔，針尖樣瞳孔為中毒特征。

（二）心血管系統(tǒng)

對(duì)心率和節(jié)律無明顯影響1.外周交感活性降低，擴(kuò)張血管

----直立性低血壓2.CO2潴留

----擴(kuò)張腦血管，升高顱內(nèi)壓

3.提高膀胱外括約肌張力和膀胱容積--尿潴留。4.治療量對(duì)支氣管平滑肌興奮作用不明顯；大劑量→促組胺釋放→收縮支氣管平滑肌，--誘發(fā)支氣管哮喘。5.對(duì)抗縮宮素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用--延長(zhǎng)產(chǎn)程。（四）免疫系統(tǒng)

抑制作用，抑制淋巴細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子抑制HIV病毒蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用2.呼吸抑制：3.鎮(zhèn)咳4.其它中樞作用：興奮CTZ、收縮瞳孔（二）心血管系統(tǒng)1.中樞交感活性降低，擴(kuò)張血管

--體位性低血壓2.CO2潴留--擴(kuò)張腦血管，升高顱內(nèi)壓1.提高胃腸道張力：-止瀉、致便秘

三、平滑肌2.Oddi氏括約肌收縮：-膽內(nèi)壓升高3.提高膀胱括約肌張力：-尿潴留4.收縮支氣管平滑?。?誘發(fā)支氣管哮喘5.對(duì)抗縮宮素作用-延長(zhǎng)產(chǎn)程

（二）心源性哮喘

1.措施：吸氧、利尿、速效強(qiáng)心甙可以用嗎啡緩解癥狀急性左心衰竭心源性哮喘肺換氣功能降低呼吸困難CO2潴留呼吸急促表淺精神緊張嗎啡擴(kuò)血管、降低前后負(fù)荷呼吸抑制鎮(zhèn)靜

2.嗎啡用于心源性哮喘的機(jī)制(1)擴(kuò)張外周血管：減少回心血量,減輕心臟負(fù)荷,有利于肺水腫消除；(2)抑制呼吸中樞：降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，消除窒息感；(3)鎮(zhèn)靜作用：消除恐懼感，降低心肌耗氧量。四、不良反應(yīng)：

1.副作用直立性低血壓、眩暈、惡心、嘔吐、縮瞳、便秘、排尿困難、膽絞痛等。

2.耐受性及依賴性(最大不良反應(yīng))

(1)耐受性；（P-糖蛋白，孤啡肽增加）(2)戒斷綜合征（身體依賴性）

興奮、失眠、流淚、流涕、嘔吐、虛脫、震顫(3)強(qiáng)迫性覓藥行為（精神依賴性）。美沙酮

3.急性中毒：昏睡、昏迷

呼吸抑制

瞳孔針尖樣縮小——中毒特征死亡原因：呼吸衰竭;

納洛酮五、禁忌癥：

1.分娩和哺乳期止痛

2.支氣管哮喘、肺心病

3顱腦損傷所致的顱內(nèi)壓升高者

4.肝功能嚴(yán)重減退者

第三節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥

哌替啶

（pethidine）

又名度冷?。╠olantin）相似嗎啡：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、催吐、心血管作用（體位性低血壓、顱內(nèi)壓升高）。不同嗎啡：鎮(zhèn)痛弱于嗎啡，為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間短（2-4h)，抑制呼吸維持時(shí)間短，鎮(zhèn)咳作用弱、無便秘（止瀉）、不抑制產(chǎn)程（不對(duì)抗縮宮素）、瞳孔變化不大成癮性及耐受性輕。一、作用特點(diǎn)二、臨床應(yīng)用：

1.鎮(zhèn)痛(1)各種劇痛，取代嗎啡如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷等；(2)膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品；(3)慎用于分娩鎮(zhèn)痛，臨產(chǎn)前2-4h內(nèi)不宜應(yīng)用；2.代替嗎啡用于心源性哮喘；

3.麻醉前給藥及人工冬眠：減少麻醉藥用量冬眠合劑：哌替啶、氯丙嗪、異丙嗪。阿片受體拮抗劑

納洛酮作用：阻斷阿片受體應(yīng)用：

阿片類鎮(zhèn)痛藥急性中毒：緩解呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀，使昏迷患者蘇醒；解除阿片類藥物的術(shù)后呼吸抑制等癥狀；

嗎啡成癮者：與嗎啡競(jìng)爭(zhēng)阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)

一、概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。---又稱為非甾體抗炎藥。NSAIDs的作用機(jī)制：

抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX），抑制體內(nèi)前列腺素（prostanglandins，PGs）的生物合成。1971年John

Vane在Nature發(fā)表膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶（血管內(nèi)皮）（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趨化）收縮支氣管增加血管通透性解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)作用部位糖皮質(zhì)激素

環(huán)氧酶(COX)

COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型（固有型）誘導(dǎo)型生成固有的，誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于正常組織中存在于受損傷（血管、胃、腎）的組織中功能催化合成PGs，穩(wěn)定催化合成PGs具有強(qiáng)烈細(xì)胞功能，保護(hù)細(xì)胞的致炎、致痛作用如被抑制不良反應(yīng)治療作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：3、抗炎作用：

病毒和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PGs的合成增加體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫升高（發(fā)熱）

（—）解熱作用機(jī)理抑制COX解熱鎮(zhèn)痛藥解熱和降溫的區(qū)別

藥物阿司匹林氯丙嗪對(duì)正常體溫---

+物理降溫不必需必需降至正常以下不

可機(jī)制抑制PG生成

抑制體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常體溫調(diào)節(jié)失靈用途退燒低溫、人工冬眠解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關(guān)節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：

組織損傷、炎癥致痛物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PGs

(+)痛覺感受器

疼痛痛覺增敏鎮(zhèn)痛作用機(jī)理抑制COX放大疼痛（—）解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：2、鎮(zhèn)痛作用：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關(guān)節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，可減輕炎癥時(shí)的紅腫熱痛，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽等釋放PG合成增加致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）抗炎作用機(jī)理抑制COX解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關(guān)節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。三、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類（一）水楊酸類：

乙酰水楊酸水楊酸鈉（二）苯胺類：

對(duì)乙酰氨基酚非那西?。ㄈ┻吝蛲悾罕Ｌ┧闪u基保泰松（四）其他有機(jī)酸類：吲哚美辛布洛芬阿司匹林(aspirin，乙酰水楊酸)一、體內(nèi)過程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小腸上段在體內(nèi)被酯酶水解為水楊酸

血漿蛋白結(jié)合率高（80%～90%）2.分布：體內(nèi)分布廣。3.代謝：肝臟代謝，能力有限：口服劑量<1g，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2≈3～5h口服劑量>1g，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2＝15～30h4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大。在堿性尿液中可排出85%；在酸性尿液中可排出5%左右；

中毒時(shí)，血中水楊酸濃度過高，處理→可堿化尿液，抑制重吸收，促進(jìn)水楊酸的排泄。二、藥理作用及臨床應(yīng)用：1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕⑴

解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠，可用于治療慢性鈍痛及感冒發(fā)熱，常組成復(fù)方（復(fù)方阿司匹林，

APC－與對(duì)乙酰氨基酚及咖啡因合用）；

⑵抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，療效迅速確實(shí)，需較大劑量治療，可應(yīng)用到最大耐受量；注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，以防中毒。大劑量（≥300mg/日）可能促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。2.影響血小板功能：

小劑量（50～100mg/日）抗血小板聚集和抗血栓形成，長(zhǎng)期應(yīng)用，預(yù)防心肌梗塞及腦血栓、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓形成。風(fēng)險(xiǎn)下降69%血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）環(huán)氧酶COXTXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2

(血栓素A2)具有強(qiáng)大的聚集血小板作用；

小劑量aspirin→抗血栓↑(－)小劑量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管TXA2收縮血管血小板聚集

促凝PLA2環(huán)氧酶（血管內(nèi)皮）（血小板）(一)小劑量Aspirin抗血栓形成(一)

大劑量Aspirin血栓形成PGI2、TXA2呈動(dòng)態(tài)平衡TXA2和PGI2是生理性對(duì)抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對(duì)PGI2的生成無影響，起抗血栓形成。大劑量則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，則TXA2相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。PGI2(前列環(huán)素)是強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑，也是最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。TXA2

(血栓素A2)具有強(qiáng)大的聚集血小板作用,血小板上可生成TXA23.皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥（川崎病）減少炎癥反應(yīng)和預(yù)防血管內(nèi)血栓的形成。

三、不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)機(jī)制：1）對(duì)胃粘膜的直接刺激作用2）興奮延腦CTZ3）抑制胃壁組織COX-1,PGs（PGE2）PGs：抑制胃酸分泌，促進(jìn)胃粘液分泌，↑胃粘膜血流。表現(xiàn)：引起惡心、嘔吐，大劑量可引起胃潰瘍

3.過敏反應(yīng)⑴以蕁麻疹和哮喘最常見⑵阿司匹林哮喘某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘；故有哮喘史者禁用。2.加重出血傾向機(jī)制：抑制COXTXA2出血傾向疾病如血友病，孕產(chǎn)婦禁用，術(shù)前一周不宜應(yīng)用。膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管擴(kuò)張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.Aspirin4.水楊酸反應(yīng)

⑴劑量過大時(shí)(≥5g)可引起；⑵癥狀：眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等⑶處理：停藥，并靜滴碳酸氫鈉，以促進(jìn)藥物排泄。

5.Reye`s綜合征(瑞夷綜合征)：⑴少數(shù)小兒在病毒感染發(fā)熱后使用Aspirin，可引起肝脂肪變性—腦病綜合征；⑵罕見，較嚴(yán)重，預(yù)后差。所以，病毒感染者，不宜用Aspirin。6.腎臟影響正常人無明顯影