鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝課件

19541956195920002010鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝汪忠華19541目錄概述合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)工藝改進(jìn)研究目錄概述21概述左氧氟沙星（Levofloxacin）

(S)-11概述左氧氟沙星（Levofloxacin）(S)-13[化學(xué)名](S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸

(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid[分子式]C18H20FN3O4

[CAS號(hào)]100986-85-4[研制和開(kāi)發(fā)單位]由日本第一制藥株式會(huì)社于1985年開(kāi)發(fā)上市的廣譜合成抗菌藥[用途類(lèi)別]

用于治療細(xì)菌引起的多種感染[化學(xué)名](S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-104作用機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II）的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達(dá)到抗菌作用具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。作用機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶I5左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國(guó)Hoechst公司和日本第一制藥株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)。1985年，德國(guó)首次上市。1993年，進(jìn)入我國(guó)臨床，商品名“泰利必妥”。1994年，日本第一制藥株式會(huì)社推出左氧氟沙星。1995年，通過(guò)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。1997年，我國(guó)成功研制其原料藥。氧氟沙星：左氧氟沙星：左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國(guó)Hoechst公司和6抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便；臨床適應(yīng)癥較廣，可治療五官科疾病，也可治療包括慢性肺結(jié)核在內(nèi)的社區(qū)感染性疾??；與常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，價(jià)格比療效相當(dāng)?shù)目股氐?。左氧氟沙星的?yōu)勢(shì)：抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便；左氧氟沙星的優(yōu)勢(shì)：7自1999年，左氧氟沙星成為暢銷(xiāo)藥占領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)。至2003年，成為抗感染藥物排行榜首位，年增長(zhǎng)率70-80％。雖然左氧氟沙星上市近20年，且面臨多只第四代喹諾酮類(lèi)新藥（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑戰(zhàn)，但迄今為止仍屹立于國(guó)際市場(chǎng)不倒。左氧氟沙星制劑均已占喹諾酮類(lèi)藥物臨床用藥量的“半壁江山”。左氧氟沙星的市場(chǎng)狀況：自1999年，左氧氟沙星成為暢銷(xiāo)藥占領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)。左氧氟沙82.1拆分法2.2不對(duì)稱(chēng)還原法2.3手性池法2

合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)2.1拆分法2合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)92.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(102.1.2中間體拆分（1）23456(S)-62.1.2中間體拆分（1）23456(S)-611(S)-6(S)-178(S)-6(S)-178122.1.3中間體拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)-102.1.3中間體拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)132.2不對(duì)稱(chēng)還原法3411121314(S)-6(S)-1RouteI2.2不對(duì)稱(chēng)還原法3411121314(S)-6(S)-114(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6RouteII(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17152.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇1819202122Route

I2.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇181920162223242526(S)-12223242526(S)-117Route

II19272325RouteII19272325182.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-12.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-62829303193工藝改進(jìn)研究3工藝改進(jìn)研究20逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A環(huán)構(gòu)建策略逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A21193227232526(S)-1(S)-1.HCl193227232526(S)-1(S)-1.HCl22Step1192732于三頸瓶中投入甲苯250mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50g,0.35mol）、三乙胺（40g,0.40mol），在室溫下，滴加新制備的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75g,0.354mol）與甲苯80mL的混合液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘，再升溫至90－95℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，降溫至30℃，得到27的甲苯溶液，備用。Step1192732于三頸瓶中投入甲苯250mL23Step22723于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5g,0.353mol），于80-85℃下反應(yīng)2小時(shí)后降溫至30℃，緩慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，分層，有機(jī)層水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋除溶劑得23的粗品，備用。Step22723于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-24Step32325反應(yīng)瓶中加入DMF170mL、KF27g，加熱回流。在2小時(shí)內(nèi)滴加23的DMF溶液60mL。滴加完畢，繼續(xù)回流2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收DMF。剩余物中加入水120mL，攪拌15分鐘。過(guò)濾得類(lèi)白色粉末即為產(chǎn)物25，以酰氯19計(jì)算，收率82-83%。Step32325反應(yīng)瓶中加入DMF170mL、KF25反應(yīng)機(jī)理：芳環(huán)親核取代反應(yīng)常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鈉、氟化鉀、氫化鈉、DBU等。反應(yīng)機(jī)理：芳環(huán)親核取代反應(yīng)常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧26Step4在攪拌條件下，三口燒瓶中依次加入左氧氟環(huán)和酯25（50g,0.162mol）、冰乙酸150g、硫酸（10g,0.1mol）、水120mL，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，過(guò)濾、濾餅用水洗滌，再用甲醇80mL洗滌至類(lèi)白色，于90-110℃烘干，得白色結(jié)晶粉末即為左氧氟酸26，收率96％。2526Step4在攪拌條件下，三口燒瓶中依次加入左氧氟環(huán)和酯27反應(yīng)機(jī)理：酸性水解。若堿性條件下會(huì)發(fā)生芳環(huán)親核取代反應(yīng)，從而得到脫氟的副產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理：酸性水解。28Step526(S)-1依次將左氧氟酸26（20g,0.071mol）、DMSO50mL、三乙胺（7.2g,0.07mol）、N-甲基哌嗪（10g,0.100mol）投入三頸瓶中，升溫至80℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，加入氯仿150mL溶解剩余物，再加水80mL，并調(diào)節(jié)pH至中性。靜止分層，水相用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮，剩余物經(jīng)活性碳脫色、用95％乙醇重結(jié)晶2遍，得淡黃色結(jié)晶粉末即為左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。Step526(S)-1依次將左氧氟酸26（20g29Step6依次將左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL和水10mL投入三頸瓶中，加鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3?；旌衔锛訜嶂?0℃反應(yīng)20分鐘，活性碳脫色、熱過(guò)濾、冷卻析晶，過(guò)濾得鹽酸左氧氟沙星，收率90％。(S)-1(S)-1.HClStep6依次將左氧氟沙星(S)-1（18g，0.0530謝謝大家！

謝謝大家！3119541956195920002010鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝汪忠華195432目錄概述合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)工藝改進(jìn)研究目錄概述331概述左氧氟沙星（Levofloxacin）

(S)-11概述左氧氟沙星（Levofloxacin）(S)-134[化學(xué)名](S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸

(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid[分子式]C18H20FN3O4

[CAS號(hào)]100986-85-4[研制和開(kāi)發(fā)單位]由日本第一制藥株式會(huì)社于1985年開(kāi)發(fā)上市的廣譜合成抗菌藥[用途類(lèi)別]

用于治療細(xì)菌引起的多種感染[化學(xué)名](S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-1035作用機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II）的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達(dá)到抗菌作用具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。作用機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶I36左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國(guó)Hoechst公司和日本第一制藥株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)。1985年，德國(guó)首次上市。1993年，進(jìn)入我國(guó)臨床，商品名“泰利必妥”。1994年，日本第一制藥株式會(huì)社推出左氧氟沙星。1995年，通過(guò)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。1997年，我國(guó)成功研制其原料藥。氧氟沙星：左氧氟沙星：左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國(guó)Hoechst公司和37抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便；臨床適應(yīng)癥較廣，可治療五官科疾病，也可治療包括慢性肺結(jié)核在內(nèi)的社區(qū)感染性疾??；與常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，價(jià)格比療效相當(dāng)?shù)目股氐?。左氧氟沙星的?yōu)勢(shì)：抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便；左氧氟沙星的優(yōu)勢(shì)：38自1999年，左氧氟沙星成為暢銷(xiāo)藥占領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)。至2003年，成為抗感染藥物排行榜首位，年增長(zhǎng)率70-80％。雖然左氧氟沙星上市近20年，且面臨多只第四代喹諾酮類(lèi)新藥（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑戰(zhàn)，但迄今為止仍屹立于國(guó)際市場(chǎng)不倒。左氧氟沙星制劑均已占喹諾酮類(lèi)藥物臨床用藥量的“半壁江山”。左氧氟沙星的市場(chǎng)狀況：自1999年，左氧氟沙星成為暢銷(xiāo)藥占領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)。左氧氟沙392.1拆分法2.2不對(duì)稱(chēng)還原法2.3手性池法2

合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)2.1拆分法2合成路線(xiàn)評(píng)價(jià)402.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(412.1.2中間體拆分（1）23456(S)-62.1.2中間體拆分（1）23456(S)-642(S)-6(S)-178(S)-6(S)-178432.1.3中間體拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)-102.1.3中間體拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)442.2不對(duì)稱(chēng)還原法3411121314(S)-6(S)-1RouteI2.2不對(duì)稱(chēng)還原法3411121314(S)-6(S)-145(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6RouteII(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17462.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇1819202122Route

I2.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇181920472223242526(S)-12223242526(S)-148Route

II19272325RouteII19272325492.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-12.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-62829303503工藝改進(jìn)研究3工藝改進(jìn)研究51逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A環(huán)構(gòu)建策略逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A52193227232526(S)-1(S)-1.HCl193227232526(S)-1(S)-1.HCl53Step1192732于三頸瓶中投入甲苯250mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50g,0.35mol）、三乙胺（40g,0.40mol），在室溫下，滴加新制備的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75g,0.354mol）與甲苯80mL的混合液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘，再升溫至90－95℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，降溫至30℃，得到27的甲苯溶液，備用。Step1192732于三頸瓶中投入甲苯250mL54Step22723于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5g,0.353mol），于80-85℃下反應(yīng)2小時(shí)后降溫至30℃，緩慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，分層，有機(jī)層水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋除溶劑得23的粗品，備用。Step22723于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-55Step32325反應(yīng)瓶中加入DMF170mL、KF27g，加熱回流。在2小時(shí)內(nèi)滴加23的DMF溶液60mL。滴加完畢，繼續(xù)回流2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收DMF。剩余物中加入水120mL，攪拌15分鐘。過(guò)濾得類(lèi)白色粉末即為產(chǎn)物25，以酰氯19計(jì)算，收率82-83%。Step32325反應(yīng)瓶中加入DMF170mL、KF56反應(yīng)機(jī)理：芳環(huán)親核取代反應(yīng)常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鈉、氟化鉀、氫化鈉、DBU等。反應(yīng)機(jī)理：芳環(huán)親核取代反應(yīng)常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧57Step4在攪拌條件下，三口燒瓶中依次加入左氧氟