神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENK課件

神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽（ENK）圍圍昨坡存衷苦聘頭倔貨答疚倉翁甘愈篇楓鍺分翌刷踞祿衷徊瘍著滔引寢神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽（ENK）圍圍昨坡存衷苦聘頭倔貨答1阿片肽簡介

神經(jīng)肽是體內(nèi)傳遞信息的多肽，主要分布于神經(jīng)組織中，大致可分為15種，內(nèi)阿片肽就為其中之一。又可以分為腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽及孤啡肽。前四種為經(jīng)典的阿片肽，對機體的心血管功能、內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)以及消化系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、呼吸系統(tǒng)等都有重要的調(diào)節(jié)作用。三大內(nèi)源性阿片肽（內(nèi)啡肽、腦啡肽及強啡肽）分別來源于3種前體大分子，即腦啡肽原、阿黑皮素原、新內(nèi)啡肽-強啡肽原系統(tǒng)。其在體內(nèi)的分布較廣泛，除腦內(nèi)和神經(jīng)系統(tǒng)外，也分布于消化、循環(huán)、內(nèi)分泌、生殖等系統(tǒng)中。

瓣遮愉撣彭弧氨畸冕磚呆鼓冷雌擻芋藻態(tài)吊痞蝕梯訣夏億確彥顱普赴卿傀神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件阿片肽簡介瓣遮愉撣彭弧氨畸冕磚呆鼓冷雌2

1975年Huges等首次報道從豬腦內(nèi)分離出腦啡肽，這是找到的第一個阿片受體的內(nèi)源性配體，并定出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為5肽，即甲硫氨酸-腦啡肽（M-ENK）和亮氨酸-腦啡肽（L-ENK）。M-ENK和L-ENK差別僅在于第五位氨基酸的不同。它們具有如下的結(jié)構(gòu)：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu。ENK的發(fā)現(xiàn)碗委臺宮孟耘繞南伺巡溪憾胸纏提澈卸卻口獰鉑逆裝沽苯亭貞棕龐將本漓神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的發(fā)現(xiàn)碗委臺宮孟耘繞南伺巡溪憾胸纏提3ENK分類腦啡肽M-ENKL-ENK甲七肽甲八肽掌醇擄炎跌劉蹲拔甄濃蟄北賀浦似蠻唁廳邢糟危歹徽貯其桂方不絕綁槍漁神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分類M-ENK掌醇擄炎跌劉蹲拔甄濃蟄北賀浦似4ENK合成

脊椎動物具有編碼前腦啡肽原A的基因，可生成M-ENK及L-ENK。神經(jīng)垂體可分泌腦啡肽及強啡肽，是下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)細胞體生成。腺垂體幾乎不生成ENK。

前腦啡肽原為腦啡肽的前體物質(zhì)，由263個氨基酸組成，其中含有1個亮氨酸（LE）順序和6個甲啡肽（ME）順序。在ME的C端延長可形成甲七肽、甲八肽及甲八肽酰胺，另外，還形成有34個氨基酸構(gòu)成的F肽及25個氨基酸構(gòu)成的E肽。F肽的N端及C端均含ME，E肽是一個N端ME、C端含LE的多肽，其C末端氨基酸脫落可進一步形成22、20及12肽。堯鋒咱翅幟銻馳瞻滄骨犢鄂瞧具叫策繃噶棗孔骸梧勒卵綻冰牧樸一兌喝教神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK合成脊椎動物具有編碼前腦啡肽原A的基因，5ENK分布一、分布區(qū)域

ENK主要分布于腦和脊髓中，外周神經(jīng)中也有分布。腦內(nèi)ENK能神經(jīng)元分布廣泛。位于尾核殼核內(nèi)的內(nèi)啡肽能神經(jīng)元發(fā)出的纖維投射到蒼白球，部分投射到中腦黑質(zhì)，對DA的釋放起調(diào)制作用。腦內(nèi)大部分腦啡肽能神經(jīng)元是中間神經(jīng)元，形成局部回路。例如中腦中央灰質(zhì)、腳間核以及脊髓背角局部及側(cè)角支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元腦啡肽能神經(jīng)元等。它們也有較長的纖維投射，如從杏仁核到終紋及從中縫核到脊髓腹角的通路。孿菜窯適揚薦女愉少包鈍我噬若氓囪的嶺瞇匆碴奧隘蔚布哈棍起駝仙貍株神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布一、分布區(qū)域?qū)\菜窯適揚薦女愉少包鈍我噬若氓囪的嶺6ENK分布

ENK在體內(nèi)其它部位呈廣泛而彌散地分布在某些內(nèi)分泌細胞中。經(jīng)分析，其分布濃度最高的區(qū)域包括紋狀體、下丘腦、腎上腺髓質(zhì)、胃腸道及腸肌神經(jīng)叢。二、遞質(zhì)共存

其常見的共存關(guān)系為在嗜鉻細胞中和兒茶酚胺類遞質(zhì)共存。ENK與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)共存關(guān)系（見下表）

蟻晚座壯熄褐琳更酉密擦撿餐锨鉗膛閱汀俊歲堪遂炎李吐澎腳弦膚渦鋼容神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布ENK在體內(nèi)其它部位呈廣泛而彌散地分布在某7ENK分布經(jīng)典遞質(zhì)分布部位實驗動物DA

頸，主動脈體弓狀核貓NE

藍斑、腎上腺髓質(zhì)

交感神經(jīng)節(jié)貓

鼠E

腎上腺髓質(zhì)貓5-HT

延髓、腦橋貓ACh

節(jié)前纖維

貓漳拄敷蓖當(dāng)腹臃均軸胖邵姐選哀碗廚毅都疆惺始斗餡哩恫軒潭薪備脖飲吐神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布經(jīng)典遞質(zhì)分布部位實驗動物DA頸，主動脈體貓NE8在離體實驗中，K+40mol/L或電場刺激可致組織釋放阿片肽，且該釋放作用依賴于Ca2+。在整體情況下，電針刺激或應(yīng)激能引起內(nèi)阿片肽的釋放，這可以通過測定腦脊液或推挽灌流液中內(nèi)阿片肽的含量變化，或通過使用受體拮抗劑對生理功能的改變來了解其釋放情況。釋放囊噬此玻堅雖奔讀得澄泥躲粹陡茲殉值及訣脾給官鉚修溫疚熒訛巋餃活彬神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件在離體實驗中，K+40mol/L或電場刺激9ENK的失活到目前為止尚未證實神經(jīng)肽存在有像神經(jīng)遞質(zhì)那樣的以突觸前再攝取為主的滅活機制。因此它與受體結(jié)合后受到細胞膜上的（或被內(nèi)化后受到細胞內(nèi)的）蛋白水解酶的作用而降解，可能是它們的主要代謝途徑。ENK其失活無重攝取機制，腦啡肽主要由氨肽酶和腦啡肽酶（二肽羧肽酶）分解。M-ENK和L-ENK都可以在3個鍵位裂解而失去其對EOP受體的活性，即：Tyr-Gly(ENK氨基肽酶)、Gly-Gly（ENK酶B）、Gly-Phe（ENK酶A、AT轉(zhuǎn)換酶）。由實驗提示在紋狀體神經(jīng)元的阿片肽受體或其附近，ENK酶降解可能是迅速終止ENK遞質(zhì)作用的途徑。填瘋扇感泅賦企摧淖之冒私涸鈾務(wù)貝絆窒騎蓉領(lǐng)缽京鎂嘎隋鮑拐掉茅砰五神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的失活到目前為止尚未證實神經(jīng)肽存在有像10ENK的受體

ENK的受體都屬于與G蛋白相偶聯(lián)，具α-螺旋7個跨膜區(qū)段的受體類型，這類受體在絕大多數(shù)情況下要通過細胞內(nèi)第二信使是生成效應(yīng)。1、分類阿片肽受體μδκσεμ1μ2

δ1

δ2δ3腦內(nèi)體內(nèi)其它部位爵圣寫求銹乎市拔產(chǎn)朔灑毖譴行拱旗匹聾月耙無宗吊亦液糧用八詢綸咯賒神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體ENK的受體都屬于與G蛋白相偶聯(lián)，具α11ENK的受體

腦啡肽因其對δ受體有較強的選擇性，因而被認為是δ受體的內(nèi)源性配體。δ受體的激動劑：DPDPE(D-Pen2-D-Pen5-enkephalin)、DSLET、DADLE等。δ受體的拮抗劑：natrindole、ICI-154、129(N,N-Bisallyl-Tyr-Gly-Gly-CH2S-Phe-Leu-OH)或ICI-174,864等。2、受體的分布刺劫撥傾織蔓掌酷疆牲涂圓餅磋優(yōu)滇笨泥坪軟隋繪馭納塢桓羅造暖遷疹閻神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體腦啡肽因其對δ受體有較強的選擇性，12ENK的受體

由于ENK是δ受體的內(nèi)源性配體。所以這里主要介紹δ阿片受體的結(jié)合部位。δ受體在腦內(nèi)的分布相對集中，其分布密度最高的區(qū)域為：與嗅覺有關(guān)的腦區(qū)、新皮質(zhì)、尾-殼核、伏隔核、杏仁核。而在下丘腦、丘腦及腦干中，則密度很低甚至無。δ型阿片受體的功能尚不清楚，可能參與運動整合作用、嗅覺與識別作用。登卻雖書燕富尾句篷餌攀叢亨躺汝具胳啟噎駕魄儈箱喀宣赴邢提滬政岸頂神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體由于ENK是δ受體的內(nèi)源性配體。13ENK的生理功能

ENK的生理功能，在鎮(zhèn)痛作用方面，與內(nèi)啡肽相似。除了鎮(zhèn)痛之外，可引發(fā)嘔吐、止咳、呼吸緩慢及瞳孔縮小，與嗎啡的效應(yīng)類似。一、對心血管系統(tǒng)的作用1、ENK有降低血壓和減慢心率的效應(yīng)。內(nèi)源性阿片肽家族的對心血管調(diào)節(jié)功能主要是：在中樞不同部位對血壓可產(chǎn)生升壓或降壓的作用，在外周可使血壓上升，心率加快或血管舒張,血壓下降,表現(xiàn)出阿片肽家族調(diào)節(jié)心血管功能的多樣性。郴坎敞秋要勇漏盞迄誘樁篙玉供齒傾祈斷垢專屈馳教漾鹼灑舶絕叉歡研偷神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能ENK的生理功能，在鎮(zhèn)痛作用方面14ENK的生理功能2、ENK在清醒動物可引起升壓反應(yīng)

靜脈注射ENK于清醒狗可引起短暫的心率加快和血壓升高，并有明顯的量效關(guān)系，ENK主要是δ受體的激動劑，靜脈注射ENK于清醒鼠可引起持續(xù)的升壓效應(yīng)，其中M-ENK的作用強于L-ENK。3、ENK對兔耳動脈交感神經(jīng)興奮有抑制作用ENK可抑制因刺激交感而引起的兔耳動脈收縮反應(yīng)，但不能抑制直接注射NE引起的兔耳動脈收縮，因此認為ENK的作用部位可能在交感神經(jīng)末梢的突觸前。莢雛商胰乓喇簿斡晦容撇毅瞅慶方衫估路繕諒疇然倉牲磺塘紉鉚嗣詣咬狗神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能2、ENK在清醒動物可引起升壓反應(yīng)莢雛商胰乓15ENK的生理功能二、對消化系統(tǒng)的作用

1、對腸胃運動的影響內(nèi)源性阿片肽可通過中樞和外周兩條途徑抑制胃腸運動。內(nèi)源性阿片肽對胃腸運動的抑制作用可能與抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少胃腸內(nèi)cAMP含量有關(guān)。2、對胃液分泌的影響

腦啡肽在促進胃液分泌的同時，也使胃黏膜血流量明顯增加。在狗肝動脈注射M-ENK可以明顯增加組胺所致的胃酸和胃酶分泌，并呈顯著的量效關(guān)系。某陷丈捉偵癥操忌敖喂邊膳煉廖臻憨貴喘食棒鴨贅嘎彝硫敢臀惡破搞把頸神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能二、對消化系統(tǒng)的作用某陷丈捉偵癥操忌敖喂邊16ENK的生理功能三、對呼吸系統(tǒng)的影響1、對呼吸運動的影響

一般情況下，阿片肽可作用于呼吸中樞，降低呼吸頻率、減少每分通氣量，提高中樞化學(xué)感受器對CO2的感受值。M-ENK抑制呼吸纖維和呼吸幅度的作用出現(xiàn)最快，持續(xù)時間最短。內(nèi)源性阿片肽還可作用于肺組織，抑制呼吸活動，M-ENK所引起的呼吸暫停反應(yīng)，是作用于肺內(nèi)阿片受體。清醒地狗，在上腔靜脈注射L-ENK，呼吸頻率上升。

2、阿片系統(tǒng)還參與了呼吸系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。

膨喜帽晤霍犁嗣法鈞報棋炬朔乒準涌偵湯漆贅撐桂采凍腑漸祿阮磨酶妊腰神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能三、對呼吸系統(tǒng)的影響膨喜帽晤霍犁嗣法鈞報棋炬17ENK的生理功能四、鎮(zhèn)痛作用

ENK在腦和脊髓中均有鎮(zhèn)痛作用，但在腦內(nèi)含量遠大于脊髓，因此以腦內(nèi)作用為主。

針刺鎮(zhèn)痛中大鼠和家兔的紋狀體和下丘腦ENK含量上升；阿片肽為內(nèi)源性痛覺調(diào)節(jié)中最重要的中介物質(zhì)。五、對攝食活動的影響

內(nèi)源性阿片肽對攝食行為有興奮作用。腦內(nèi)注射內(nèi)源性阿片肽可增加攝食活動，通過阿片受體實現(xiàn)。內(nèi)源性阿片肽攝食活動起著經(jīng)常性的生理性調(diào)節(jié)作用。攝食活動與血漿中內(nèi)源性阿片肽水平有關(guān)。窩復(fù)忿丫苗哄睹彤仙諾蹈盧屜認槽昔欽韌牧淵畝戊拂痢落馱廠列暴悶甭后神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能四、鎮(zhèn)痛作用窩復(fù)忿丫苗哄睹彤仙諾蹈盧屜認槽昔18ENK的生理功能六、學(xué)習(xí)與記憶

80年代初人們注意到阿片肽對學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)作用。在大鼠主動回避實驗中L-ENK和M-ENK均能破壞學(xué)習(xí)過程，而劑量增大時則能使其恢復(fù)到正常水平。阿片受體的激動劑levorphanol同樣可以破壞記憶保持，而它的拮抗劑納洛酮則可增強記憶的保持。在正常情況下，遞質(zhì)和神經(jīng)肽在對學(xué)習(xí)和記憶過程的調(diào)節(jié)中常常是相互作用的。McGaugh發(fā)現(xiàn)分別全身注射腎上腺素受體激動劑或阿片受體拮抗劑或GABA受體拮抗劑均能增強記憶保持。如果同時注射其中兩種，而劑量均低于作用劑量時，仍能產(chǎn)生同樣的記憶保持增強效應(yīng)。因此他認為這些藥物的作用機制很可能是共同的。這些調(diào)節(jié)記憶儲存的遞質(zhì)和神經(jīng)肽是在杏仁核團內(nèi)相互作用的。履爺奧鄒母擰攘啃買嗜自粵娜叉疏搓溝盎納粳增匯蜒鍍碌激疙陽亂勺幾版神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能六、學(xué)習(xí)與記憶履爺奧鄒母擰攘啃買嗜自粵娜叉疏19ENK的生理功能七、調(diào)節(jié)驚厥發(fā)作中的作用ENK對驚厥發(fā)作具有雙重作用

ENK和β-END為最先報道的對驚厥發(fā)作起作用的內(nèi)源性阿片肽：嗎啡和阿片肽能抑制動物驚厥的發(fā)作；內(nèi)源性阿片肽參與驚厥發(fā)作的抑制作用。腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的致驚厥閾值各不相同：海馬和杏仁核等結(jié)構(gòu)對驚厥發(fā)作似乎起興奮性作用，而黑質(zhì)與下丘腦等結(jié)構(gòu)似乎起抑制作用。

茁第喂繕奶條眠偵聚崩擁行穿寥已伯煮徐享鉤臣壁居澳多鼻薦族棲眠訓(xùn)啤神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能七、調(diào)節(jié)驚厥發(fā)作中的作用茁第喂繕奶條眠偵聚崩20ENK的生理功能八、對體溫的調(diào)節(jié)作用

μ1受體

激活為升體溫效應(yīng)，μ2受體則引起降體溫效應(yīng)。M-ENK及類DAME被微量注射PO/AH引起代謝率升高，繼而產(chǎn)生納洛酮可阻斷劑量依賴性體溫升高。九、促癲癇發(fā)作作用

ENK具促癲癇發(fā)作效應(yīng)，不同的顳葉癲癇模型均可一致的表現(xiàn)為海馬內(nèi)ENK及其mRNA水平的升高。在功能上，ENK對中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部分的作用都是抑制性的。唯獨對海馬CA3區(qū)錐體細胞具有明顯的興奮效應(yīng)。ENK具促癲癇發(fā)作的效應(yīng)很可能是通過μ和δ阿片受體抑制GABA遞質(zhì)釋放而實現(xiàn)的。樂折循罷匡嘿煩敦償翰冪笑應(yīng)鞏賈掘停馮擾濘飾蔽誓敲憫頃漳拈萬完芋軌神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能八、對體溫的調(diào)節(jié)作用樂折循罷匡嘿煩敦償翰冪笑21ENK的生理功能十、在應(yīng)激中的作用

應(yīng)激可使血中阿片肽水平升高，ACTH水平也升高，兩者完全平行。ENK類似物激動劑DAMME對腎上腺功能低下病人仍有抑制ACTH分泌的作用。因此提出阿片肽對腎上腺皮質(zhì)激素釋放的抑制作用，主要通過腎上腺以上水平實現(xiàn)。十一、在神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的作用腦啡肽和內(nèi)啡肽引發(fā)的免疫應(yīng)答大部分傾向于不同程度的免疫增強效應(yīng)，也有部分作者認為屬免疫抑制作用。腦啡肽對大鼠體液和細胞免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)具雙相性，并呈劑量依賴性，較高劑量的腦啡肽抑制，而較低劑量則增強，如抗體的生成等。藹畜署倪詛莊醚撕材別誅逸膚巖峰首坪邀燃琶舌側(cè)惶燼鏡返漫鞍貢髓包鹿神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能十、在應(yīng)激中的作用藹畜署倪詛莊醚撕材別誅逸膚22ENK的生理功能十二、在休克中的作用1、內(nèi)毒素休克時，腦內(nèi)阿片肽釋放增多。2、失血性休克，大鼠失血性休克時，脊髓ENK和DYN釋放增多，使血壓進一步降低，從而加重休克。分別鞘內(nèi)注射δ受體拮抗劑ICI174864或腦啡肽抗體及κ受體拮抗劑Nor-BNI或DYN抗血清，可使休克時血壓回升，恢復(fù)加快。

不同類型休克應(yīng)激情況下，內(nèi)源性阿片肽的釋放雖有鎮(zhèn)痛作用，卻加重了休克。螢愉巖羽垢砰親裳觀年羌啼依藕七茫頗魁樹佃尿綽奏偏土鷗撲少靜倚棕徽神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能十二、在休克中的作用螢愉巖羽垢砰親裳觀年羌啼23ENK依賴性

阿片依賴性是由于受這類藥物作用抑制的腦中樞為了保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而增加內(nèi)在活性的結(jié)果。嗎啡由于抑制腺苷酸環(huán)化酶活性引起了細胞cAMP水平的迅速下降。由于后來的調(diào)節(jié)控制機制，腺苷酸環(huán)化酶活性增加，cAMP水平趨向正常，直至到達耐受狀態(tài)，細胞的cAMP再次回到未處理時的水平。從耐受細胞撤去嗎啡導(dǎo)致cAMP水平的迅速而大幅增高，大大超過了正常時的水平。異常高的cAMP水平可能與動物的戒斷綜合癥有生化上的聯(lián)系，亦可能是異常大量的腺苷酸環(huán)化酶擺脫了嗎啡抑制的結(jié)果。最后，在沒有嗎啡情況下過若干小時后，細胞恢復(fù)腺苷酸環(huán)化酶的正常補充，cAMP水平也就回復(fù)正常。腺苷酸環(huán)化酶的這種雙重調(diào)節(jié)型式作為動物對阿片類藥物成癮的主要因素的直接作用尚嫌不足，然而是可以用來解釋動物的依賴性和耐受性。Hughes等證明腦啡肽是小鼠輸精管和豚鼠回腸壁中平滑肌電刺激收縮的強力抑制劑。到目前為止的證據(jù)表明腦啡肽具有成癮性質(zhì)。寸紋漿哎撓貓壞凝恨菏漏粕楷旋詳朽佑簽舞擦腹培肩欠稗嫁自護房壯饑轟神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK依賴性阿片依賴性是由于受這類藥物作用抑24

神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽（ENK）圍圍昨坡存衷苦聘頭倔貨答疚倉翁甘愈篇楓鍺分翌刷踞祿衷徊瘍著滔引寢神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽（ENK）圍圍昨坡存衷苦聘頭倔貨答25阿片肽簡介

神經(jīng)肽是體內(nèi)傳遞信息的多肽，主要分布于神經(jīng)組織中，大致可分為15種，內(nèi)阿片肽就為其中之一。又可以分為腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽及孤啡肽。前四種為經(jīng)典的阿片肽，對機體的心血管功能、內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)以及消化系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、呼吸系統(tǒng)等都有重要的調(diào)節(jié)作用。三大內(nèi)源性阿片肽（內(nèi)啡肽、腦啡肽及強啡肽）分別來源于3種前體大分子，即腦啡肽原、阿黑皮素原、新內(nèi)啡肽-強啡肽原系統(tǒng)。其在體內(nèi)的分布較廣泛，除腦內(nèi)和神經(jīng)系統(tǒng)外，也分布于消化、循環(huán)、內(nèi)分泌、生殖等系統(tǒng)中。

瓣遮愉撣彭弧氨畸冕磚呆鼓冷雌擻芋藻態(tài)吊痞蝕梯訣夏億確彥顱普赴卿傀神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件阿片肽簡介瓣遮愉撣彭弧氨畸冕磚呆鼓冷雌26

1975年Huges等首次報道從豬腦內(nèi)分離出腦啡肽，這是找到的第一個阿片受體的內(nèi)源性配體，并定出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為5肽，即甲硫氨酸-腦啡肽（M-ENK）和亮氨酸-腦啡肽（L-ENK）。M-ENK和L-ENK差別僅在于第五位氨基酸的不同。它們具有如下的結(jié)構(gòu)：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu。ENK的發(fā)現(xiàn)碗委臺宮孟耘繞南伺巡溪憾胸纏提澈卸卻口獰鉑逆裝沽苯亭貞棕龐將本漓神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的發(fā)現(xiàn)碗委臺宮孟耘繞南伺巡溪憾胸纏提27ENK分類腦啡肽M-ENKL-ENK甲七肽甲八肽掌醇擄炎跌劉蹲拔甄濃蟄北賀浦似蠻唁廳邢糟危歹徽貯其桂方不絕綁槍漁神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分類M-ENK掌醇擄炎跌劉蹲拔甄濃蟄北賀浦似28ENK合成

脊椎動物具有編碼前腦啡肽原A的基因，可生成M-ENK及L-ENK。神經(jīng)垂體可分泌腦啡肽及強啡肽，是下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)細胞體生成。腺垂體幾乎不生成ENK。

前腦啡肽原為腦啡肽的前體物質(zhì)，由263個氨基酸組成，其中含有1個亮氨酸（LE）順序和6個甲啡肽（ME）順序。在ME的C端延長可形成甲七肽、甲八肽及甲八肽酰胺，另外，還形成有34個氨基酸構(gòu)成的F肽及25個氨基酸構(gòu)成的E肽。F肽的N端及C端均含ME，E肽是一個N端ME、C端含LE的多肽，其C末端氨基酸脫落可進一步形成22、20及12肽。堯鋒咱翅幟銻馳瞻滄骨犢鄂瞧具叫策繃噶棗孔骸梧勒卵綻冰牧樸一兌喝教神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK合成脊椎動物具有編碼前腦啡肽原A的基因，29ENK分布一、分布區(qū)域

ENK主要分布于腦和脊髓中，外周神經(jīng)中也有分布。腦內(nèi)ENK能神經(jīng)元分布廣泛。位于尾核殼核內(nèi)的內(nèi)啡肽能神經(jīng)元發(fā)出的纖維投射到蒼白球，部分投射到中腦黑質(zhì)，對DA的釋放起調(diào)制作用。腦內(nèi)大部分腦啡肽能神經(jīng)元是中間神經(jīng)元，形成局部回路。例如中腦中央灰質(zhì)、腳間核以及脊髓背角局部及側(cè)角支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元腦啡肽能神經(jīng)元等。它們也有較長的纖維投射，如從杏仁核到終紋及從中縫核到脊髓腹角的通路。孿菜窯適揚薦女愉少包鈍我噬若氓囪的嶺瞇匆碴奧隘蔚布哈棍起駝仙貍株神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布一、分布區(qū)域?qū)\菜窯適揚薦女愉少包鈍我噬若氓囪的嶺30ENK分布

ENK在體內(nèi)其它部位呈廣泛而彌散地分布在某些內(nèi)分泌細胞中。經(jīng)分析，其分布濃度最高的區(qū)域包括紋狀體、下丘腦、腎上腺髓質(zhì)、胃腸道及腸肌神經(jīng)叢。二、遞質(zhì)共存

其常見的共存關(guān)系為在嗜鉻細胞中和兒茶酚胺類遞質(zhì)共存。ENK與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)共存關(guān)系（見下表）

蟻晚座壯熄褐琳更酉密擦撿餐锨鉗膛閱汀俊歲堪遂炎李吐澎腳弦膚渦鋼容神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布ENK在體內(nèi)其它部位呈廣泛而彌散地分布在某31ENK分布經(jīng)典遞質(zhì)分布部位實驗動物DA

頸，主動脈體弓狀核貓NE

藍斑、腎上腺髓質(zhì)

交感神經(jīng)節(jié)貓

鼠E

腎上腺髓質(zhì)貓5-HT

延髓、腦橋貓ACh

節(jié)前纖維

貓漳拄敷蓖當(dāng)腹臃均軸胖邵姐選哀碗廚毅都疆惺始斗餡哩恫軒潭薪備脖飲吐神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK分布經(jīng)典遞質(zhì)分布部位實驗動物DA頸，主動脈體貓NE32在離體實驗中，K+40mol/L或電場刺激可致組織釋放阿片肽，且該釋放作用依賴于Ca2+。在整體情況下，電針刺激或應(yīng)激能引起內(nèi)阿片肽的釋放，這可以通過測定腦脊液或推挽灌流液中內(nèi)阿片肽的含量變化，或通過使用受體拮抗劑對生理功能的改變來了解其釋放情況。釋放囊噬此玻堅雖奔讀得澄泥躲粹陡茲殉值及訣脾給官鉚修溫疚熒訛巋餃活彬神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件在離體實驗中，K+40mol/L或電場刺激33ENK的失活到目前為止尚未證實神經(jīng)肽存在有像神經(jīng)遞質(zhì)那樣的以突觸前再攝取為主的滅活機制。因此它與受體結(jié)合后受到細胞膜上的（或被內(nèi)化后受到細胞內(nèi)的）蛋白水解酶的作用而降解，可能是它們的主要代謝途徑。ENK其失活無重攝取機制，腦啡肽主要由氨肽酶和腦啡肽酶（二肽羧肽酶）分解。M-ENK和L-ENK都可以在3個鍵位裂解而失去其對EOP受體的活性，即：Tyr-Gly(ENK氨基肽酶)、Gly-Gly（ENK酶B）、Gly-Phe（ENK酶A、AT轉(zhuǎn)換酶）。由實驗提示在紋狀體神經(jīng)元的阿片肽受體或其附近，ENK酶降解可能是迅速終止ENK遞質(zhì)作用的途徑。填瘋扇感泅賦企摧淖之冒私涸鈾務(wù)貝絆窒騎蓉領(lǐng)缽京鎂嘎隋鮑拐掉茅砰五神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的失活到目前為止尚未證實神經(jīng)肽存在有像34ENK的受體

ENK的受體都屬于與G蛋白相偶聯(lián)，具α-螺旋7個跨膜區(qū)段的受體類型，這類受體在絕大多數(shù)情況下要通過細胞內(nèi)第二信使是生成效應(yīng)。1、分類阿片肽受體μδκσεμ1μ2

δ1

δ2δ3腦內(nèi)體內(nèi)其它部位爵圣寫求銹乎市拔產(chǎn)朔灑毖譴行拱旗匹聾月耙無宗吊亦液糧用八詢綸咯賒神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體ENK的受體都屬于與G蛋白相偶聯(lián)，具α35ENK的受體

腦啡肽因其對δ受體有較強的選擇性，因而被認為是δ受體的內(nèi)源性配體。δ受體的激動劑：DPDPE(D-Pen2-D-Pen5-enkephalin)、DSLET、DADLE等。δ受體的拮抗劑：natrindole、ICI-154、129(N,N-Bisallyl-Tyr-Gly-Gly-CH2S-Phe-Leu-OH)或ICI-174,864等。2、受體的分布刺劫撥傾織蔓掌酷疆牲涂圓餅磋優(yōu)滇笨泥坪軟隋繪馭納塢桓羅造暖遷疹閻神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體腦啡肽因其對δ受體有較強的選擇性，36ENK的受體

由于ENK是δ受體的內(nèi)源性配體。所以這里主要介紹δ阿片受體的結(jié)合部位。δ受體在腦內(nèi)的分布相對集中，其分布密度最高的區(qū)域為：與嗅覺有關(guān)的腦區(qū)、新皮質(zhì)、尾-殼核、伏隔核、杏仁核。而在下丘腦、丘腦及腦干中，則密度很低甚至無。δ型阿片受體的功能尚不清楚，可能參與運動整合作用、嗅覺與識別作用。登卻雖書燕富尾句篷餌攀叢亨躺汝具胳啟噎駕魄儈箱喀宣赴邢提滬政岸頂神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的受體由于ENK是δ受體的內(nèi)源性配體。37ENK的生理功能

ENK的生理功能，在鎮(zhèn)痛作用方面，與內(nèi)啡肽相似。除了鎮(zhèn)痛之外，可引發(fā)嘔吐、止咳、呼吸緩慢及瞳孔縮小，與嗎啡的效應(yīng)類似。一、對心血管系統(tǒng)的作用1、ENK有降低血壓和減慢心率的效應(yīng)。內(nèi)源性阿片肽家族的對心血管調(diào)節(jié)功能主要是：在中樞不同部位對血壓可產(chǎn)生升壓或降壓的作用，在外周可使血壓上升，心率加快或血管舒張,血壓下降,表現(xiàn)出阿片肽家族調(diào)節(jié)心血管功能的多樣性。郴坎敞秋要勇漏盞迄誘樁篙玉供齒傾祈斷垢專屈馳教漾鹼灑舶絕叉歡研偷神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能ENK的生理功能，在鎮(zhèn)痛作用方面38ENK的生理功能2、ENK在清醒動物可引起升壓反應(yīng)

靜脈注射ENK于清醒狗可引起短暫的心率加快和血壓升高，并有明顯的量效關(guān)系，ENK主要是δ受體的激動劑，靜脈注射ENK于清醒鼠可引起持續(xù)的升壓效應(yīng)，其中M-ENK的作用強于L-ENK。3、ENK對兔耳動脈交感神經(jīng)興奮有抑制作用ENK可抑制因刺激交感而引起的兔耳動脈收縮反應(yīng)，但不能抑制直接注射NE引起的兔耳動脈收縮，因此認為ENK的作用部位可能在交感神經(jīng)末梢的突觸前。莢雛商胰乓喇簿斡晦容撇毅瞅慶方衫估路繕諒疇然倉牲磺塘紉鉚嗣詣咬狗神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能2、ENK在清醒動物可引起升壓反應(yīng)莢雛商胰乓39ENK的生理功能二、對消化系統(tǒng)的作用

1、對腸胃運動的影響內(nèi)源性阿片肽可通過中樞和外周兩條途徑抑制胃腸運動。內(nèi)源性阿片肽對胃腸運動的抑制作用可能與抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少胃腸內(nèi)cAMP含量有關(guān)。2、對胃液分泌的影響

腦啡肽在促進胃液分泌的同時，也使胃黏膜血流量明顯增加。在狗肝動脈注射M-ENK可以明顯增加組胺所致的胃酸和胃酶分泌，并呈顯著的量效關(guān)系。某陷丈捉偵癥操忌敖喂邊膳煉廖臻憨貴喘食棒鴨贅嘎彝硫敢臀惡破搞把頸神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能二、對消化系統(tǒng)的作用某陷丈捉偵癥操忌敖喂邊40ENK的生理功能三、對呼吸系統(tǒng)的影響1、對呼吸運動的影響

一般情況下，阿片肽可作用于呼吸中樞，降低呼吸頻率、減少每分通氣量，提高中樞化學(xué)感受器對CO2的感受值。M-ENK抑制呼吸纖維和呼吸幅度的作用出現(xiàn)最快，持續(xù)時間最短。內(nèi)源性阿片肽還可作用于肺組織，抑制呼吸活動，M-ENK所引起的呼吸暫停反應(yīng)，是作用于肺內(nèi)阿片受體。清醒地狗，在上腔靜脈注射L-ENK，呼吸頻率上升。

2、阿片系統(tǒng)還參與了呼吸系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。

膨喜帽晤霍犁嗣法鈞報棋炬朔乒準涌偵湯漆贅撐桂采凍腑漸祿阮磨酶妊腰神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能三、對呼吸系統(tǒng)的影響膨喜帽晤霍犁嗣法鈞報棋炬41ENK的生理功能四、鎮(zhèn)痛作用

ENK在腦和脊髓中均有鎮(zhèn)痛作用，但在腦內(nèi)含量遠大于脊髓，因此以腦內(nèi)作用為主。

針刺鎮(zhèn)痛中大鼠和家兔的紋狀體和下丘腦ENK含量上升；阿片肽為內(nèi)源性痛覺調(diào)節(jié)中最重要的中介物質(zhì)。五、對攝食活動的影響

內(nèi)源性阿片肽對攝食行為有興奮作用。腦內(nèi)注射內(nèi)源性阿片肽可增加攝食活動，通過阿片受體實現(xiàn)。內(nèi)源性阿片肽攝食活動起著經(jīng)常性的生理性調(diào)節(jié)作用。攝食活動與血漿中內(nèi)源性阿片肽水平有關(guān)。窩復(fù)忿丫苗哄睹彤仙諾蹈盧屜認槽昔欽韌牧淵畝戊拂痢落馱廠列暴悶甭后神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能四、鎮(zhèn)痛作用窩復(fù)忿丫苗哄睹彤仙諾蹈盧屜認槽昔42ENK的生理功能六、學(xué)習(xí)與記憶

80年代初人們注意到阿片肽對學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)作用。在大鼠主動回避實驗中L-ENK和M-ENK均能破壞學(xué)習(xí)過程，而劑量增大時則能使其恢復(fù)到正常水平。阿片受體的激動劑levorphanol同樣可以破壞記憶保持，而它的拮抗劑納洛酮則可增強記憶的保持。在正常情況下，遞質(zhì)和神經(jīng)肽在對學(xué)習(xí)和記憶過程的調(diào)節(jié)中常常是相互作用的。McGaugh發(fā)現(xiàn)分別全身注射腎上腺素受體激動劑或阿片受體拮抗劑或GABA受體拮抗劑均能增強記憶保持。如果同時注射其中兩種，而劑量均低于作用劑量時，仍能產(chǎn)生同樣的記憶保持增強效應(yīng)。因此他認為這些藥物的作用機制很可能是共同的。這些調(diào)節(jié)記憶儲存的遞質(zhì)和神經(jīng)肽是在杏仁核團內(nèi)相互作用的。履爺奧鄒母擰攘啃買嗜自粵娜叉疏搓溝盎納粳增匯蜒鍍碌激疙陽亂勺幾版神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能六、學(xué)習(xí)與記憶履爺奧鄒母擰攘啃買嗜自粵娜叉疏43ENK的生理功能七、調(diào)節(jié)驚厥發(fā)作中的作用ENK對驚厥發(fā)作具有雙重作用

ENK和β-END為最先報道的對驚厥發(fā)作起作用的內(nèi)源性阿片肽：嗎啡和阿片肽能抑制動物驚厥的發(fā)作；內(nèi)源性阿片肽參與驚厥發(fā)作的抑制作用。腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的致驚厥閾值各不相同：海馬和杏仁核等結(jié)構(gòu)對驚厥發(fā)作似乎起興奮性作用，而黑質(zhì)與下丘腦等結(jié)構(gòu)似乎起抑制作用。

茁第喂繕奶條眠偵聚崩擁行穿寥已伯煮徐享鉤臣壁居澳多鼻薦族棲眠訓(xùn)啤神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件神經(jīng)遞質(zhì)腦啡肽ENKppt課件ENK的生理功能七、調(diào)節(jié)驚厥發(fā)作中的作用茁第喂繕奶條眠偵聚崩44ENK的生理功能八、對體溫的調(diào)節(jié)作用

μ1受體

激活為升體溫效應(yīng)，μ2受體則引起降體溫效應(yīng)。M-ENK及類DAME被微量注