耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件

施毅耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考施毅耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件NOESK?APE屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難梭菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬NOESK?APE屎腸球菌KPCNDM1RogersBA,etal.ClinInfectDis2011;53:49.KPCNDM1RogersBA,etal.Clin多重耐藥菌最常見銅綠和克雷伯菌屬最近不動(dòng)桿菌屬變得越來(lái)越常見多重耐藥菌最常見銅綠和克雷伯菌屬抗生素耐藥的后果何在?發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費(fèi)用上升有效抗生素減少抗生素耐藥的后果何在?發(fā)病率/死亡率上升耐藥和非耐藥感染：病死率的對(duì)比RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175-84耐藥菌感染死亡率更高。耐藥和非耐藥感染：病死率的對(duì)比RobertsRReta革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用SICU中604例革蘭陰性菌感染，467敏感菌和137耐藥**Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin≥1oftheseantibioticclasses:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,andfluoroquinolones.P<0.0001P<0.0001P<0.0001131291305101520253035住ICU時(shí)間(Days)住院時(shí)間(Days)耐藥G－感染敏感G－感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000醫(yī)院費(fèi)用EvansHLetal.CritCareMed.2007;35:89-95.耐藥菌感染醫(yī)療費(fèi)用更高革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用SICU中604例革蘭陰性菌感染，46我們是否束手就擒?我們是否束手就擒?抗生素管理的目標(biāo)LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.對(duì)抗不斷涌現(xiàn)的耐藥控制費(fèi)用改善臨床預(yù)后抗生素管理抗生素管理的目標(biāo)LawrenceKL,KollefMH抗生素過度使用

抗生素選擇欠合理

療程過長(zhǎng)不能降階梯到更合適的藥物向口服治療轉(zhuǎn)換延緩避免不遵循抗生素管理的原則避免不遵循抗生素管理的原則感染控制是有效的!感染控制是有效的!主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們有哪些對(duì)策?不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標(biāo)志物的無(wú)與倫比的速度，這種情形常見于ICUsFournieretalPLoSGenetics2006:2:e7

鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)WORLDWIDENOW

GREECEPOLANDWORLDWIDENOWGREECEPOLAND對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌有效控制流行

如果能發(fā)現(xiàn)問題，就可能解決問題不動(dòng)桿菌生物學(xué)對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌有效控制流行不耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)疾病長(zhǎng)時(shí)間住ICU高APACHEII先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)疾病感染鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部，泌尿道，血流或外科傷口感染.最近，報(bào)告腦膜炎，腹膜炎和罕見心內(nèi)膜炎主要危險(xiǎn)因素包括侵襲性操作，如機(jī)械通氣，中心靜脈或泌尿道導(dǎo)管，和廣譜抗生素。MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010;11:779-88Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9感染鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部，泌尿道，血流或外科傷口感后果Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動(dòng)桿菌感染相關(guān)，提示這種細(xì)菌的存在一定量的毒力因子進(jìn)來(lái)研究表明，MDR不動(dòng)桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人MaragakisandPerlClinInfectDis2008;46:1254-63后果Fournier&RichetClinInfeApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染在教學(xué)醫(yī)院的3個(gè)ICU第1階段:預(yù)干預(yù)

第2階段:干預(yù)第3階段:隨訪干預(yù)措施手衛(wèi)生接觸預(yù)防監(jiān)測(cè)定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒感染率:第2階段下降66%，第3階段下降76%ApisarnthanarakA,etal.ClinApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例數(shù)/1000患者日J(rèn)anMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1階段第2階段第3階段用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液開始干預(yù)多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染ApisarnthanarakA,etal.Clin抗生素治療－依據(jù)敏感性針對(duì)革蘭陰性“主打產(chǎn)品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平

碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平

或碳青霉烯未作測(cè)試大劑量碳青霉烯(+利福平+/-粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素(?)抗生素治療－依據(jù)敏感性針對(duì)革蘭陰性“主打產(chǎn)品”未作測(cè)試中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)研究(CMSS)2003-2008WangHetal.IJAA2010;35:227-34P.aeruginosan=548:A.baumanniin=486中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)研究(CMSS)2003-2008Wang針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011，11:109針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療LiangWetalBMC美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同實(shí)驗(yàn)KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005;52:317-22美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同實(shí)驗(yàn)Kille時(shí)間-殺菌

評(píng)估:PB+美羅培南協(xié)同Time-killassay(meancolonycountsofallisolates)

PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009;63:228-32.時(shí)間-殺菌評(píng)估:PB+美羅培南協(xié)同Time-kil不動(dòng)桿菌腦膜炎我們回顧了這種難治狀況(注意耐藥菌報(bào)告的偏倚)我們建議:延長(zhǎng)碳青霉烯輸注時(shí)間＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV＋

室內(nèi)給藥

(reviewedbyFalagas)考慮加用利福平不使用替加環(huán)素KimB-NetalLancetInfectDis2009;9:245-55，VAP情況與此甚是相似不動(dòng)桿菌腦膜炎我們回顧了這種難治狀況(注意耐藥菌報(bào)告的偏倚碳青霉烯應(yīng)用(MICs上升)連續(xù)注射與延長(zhǎng)輸注時(shí)間結(jié)果沒有差別，但是延長(zhǎng)輸注時(shí)間簡(jiǎn)單易行雙重(革蘭陰性)覆蓋和協(xié)同可能有助碳青霉烯應(yīng)用(MICs上升)連續(xù)注射與延長(zhǎng)輸注時(shí)間可能的新型化合物AlietalJAntimicrobChemother2009;64:1067-70可能的新型化合物AlietalJAntimicrob主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景銅綠假單孢菌我們有哪些對(duì)策?銅綠假單孢菌發(fā)病和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfectionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs,includingwoundinfections,pyodermaanddermatitis疾病發(fā)病和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1IMP-6IMP-2IMP-10IMP-3IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1IMP-2IMP-5IMP-12IMP-13IMP8EpidemiologyofIMP-typeMBLsIMP-7IMP-18IMP-1IMP-1IMP-1IMP-VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1VIM-2VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9VIM-10VIM-11bEpidemiologyofVIM-typeMBLsMostcommonVIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時(shí)機(jī)也是重要因素。臨床治療的不足：治療時(shí)機(jī)大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；臨床治早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對(duì)115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治療的差異16/11529/98經(jīng)驗(yàn)性抗銅綠假單胞菌治療目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升

確診后72小時(shí)開始治療的患者死亡率高達(dá)44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)

<12小時(shí)12-24小時(shí)

25-72小時(shí)

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析研究，以評(píng)估繼發(fā)性銅綠假單胞菌菌血癥延遲治療30天內(nèi)的死亡率>72小時(shí)

延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升確診后7MDR綠膿桿菌感染－藥物治療經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物聯(lián)合治療、老藥新用－粘菌素洗手接觸時(shí)需注意Gowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人傳播MDR綠膿桿菌感染－藥物治療經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》

對(duì)于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)的需入住ICU的CAP重癥患者，應(yīng)選用具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美平）

＋靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類（必要時(shí)同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類）或＋注射喹諾酮類中華醫(yī)學(xué)會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》對(duì)于有銅綠假單胞ATS2005年醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》AmJRespirCritCare.2005,17I(4)：388-416.有多重耐藥菌（MDR）感染危險(xiǎn)因素或晚發(fā)的不同嚴(yán)重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等)，聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物

ATS2005年醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》AmJResMeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP.A

Meropenemishardertogetres碳青霉烯類耐藥機(jī)制通透性下降泵出亢進(jìn)產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的變異碳青霉烯類耐藥機(jī)制通透性下降泵出亢進(jìn)產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；Isolationfrequencyofcarbapenem-RP.aeruginosaMutants(10strains)Selectiveconcn.Geom.MeanofMICmultiplesusedinselectionexptsIsolationfrequency(mutants/cell/generation)美羅培南9.24.12×10-8亞胺培南3.51.31×10-8Sakyoetal.,JAntibiotics(Tokyo)2006;59:220;AuthoropinionSumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996FrequencyofhighlyMeropenem-resistantmutantsmustbeextremelylow-sincetheserequiretwomutationevents,incidentrateis10－14Isolationfrequencyofcarbape碳青霉烯類耐藥機(jī)制Onestep＝OprD的缺失（亞胺培南）Multiplesteps（美羅培南）泵的上調(diào)（Upregulatedefflux）OprD的缺失（LossofOprD）Beta-lactamasehyperproductionD通道缺失和泵出亢進(jìn)的突變發(fā)生率為４:１美平發(fā)生耐藥的幾率極低－需要兩步突變，突變發(fā)生率為10－14[SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56]碳青霉烯類耐藥機(jī)制Onestep＝OprD的缺失（亞胺CID2002,34(5):634–640,2002MDR綠膿桿菌耐藥機(jī)制CID2002,34(5):634–640,2002不考慮細(xì)菌接種量的因素，過表達(dá)MexA-MexB-OprM外排泵均不會(huì)造成所試驗(yàn)抗生素失效；也不會(huì)導(dǎo)致耐藥選擇增加。外排機(jī)制對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素在體作用還需要進(jìn)一步的研究。DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57(2007)153-161不考慮細(xì)菌接種量的因素，過表達(dá)MexA-MexB-OprM外耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件Eriguchi，etal.RinghoutoBiseiboutu,35:95-102,2008500mg、30分靜注美平與亞胺培南對(duì)綠膿桿菌的防突變濃度比較美平PK/PD參數(shù)亞胺培南5.14hrT>MIC4.59hr1.96hrT>MPC0.52hr38.1%T>MPC/T>MIC11.4%3.18hrTMSW4.06hr4.8g/ml23g/ml該研究顯示美平與亞胺培南的耐藥可能性是有區(qū)別的。美平的耐藥性更低。Eriguchi，etal.RinghoutoBis23家美國(guó)醫(yī)院的652株銅綠假單胞菌對(duì)兩種碳青霉烯藥物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亞胺培南的峰值對(duì)綠膿桿菌，美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南23家美國(guó)醫(yī)院的652株銅綠假單胞菌對(duì)兩種碳青霉烯藥物的MI碳青霉烯類抗生素的對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性對(duì)于綠膿桿菌，美平的抗菌活性最高JInfectChemother,2005,11:64-703233株碳青霉烯類抗生素的對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性對(duì)于綠膿桿菌，美平的抗CHINET:綠膿桿菌耐藥率變遷CHINET:綠膿桿菌耐藥率變遷主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景防止耐藥的策略多種抗生素的使用Antibioticheterogeneity降階梯De－escalation短抗生素療程ShortantibioticcoursesPK/PD導(dǎo)向的劑量?jī)?yōu)化PK/PDoptimizeddosing防止耐藥的策略多種抗生素的使用AntibiotichetDrusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長(zhǎng)輸注時(shí)間-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時(shí)間

-Lactam:OptimizingExposureDrusano.ClinInfectDis2003;美羅培南的連續(xù)靜脈點(diǎn)滴回顧性隊(duì)列研究：美羅培南作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭陰性桿菌VAP患者兩組分別為美羅培南1克每6小時(shí)一次連續(xù)輸注美羅培南1克30分鐘輸注每6小時(shí)一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 連續(xù)輸注組常規(guī)輸注組臨床治愈率90.5% 59.6%

p<0.001美羅培南的連續(xù)靜脈點(diǎn)滴回顧性隊(duì)列研究：美羅培南作為初始經(jīng)驗(yàn)性延長(zhǎng)輸注時(shí)間減少耐藥菌株出現(xiàn)美羅培南2克每8小時(shí)一次，每次輸注時(shí)間大于3小時(shí)，同時(shí)聯(lián)用妥布霉素5mg/kg/24hrs治療第7日重復(fù)所有患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)10%患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長(zhǎng)（以往研究發(fā)生率為25-40%）G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005延長(zhǎng)輸注時(shí)間減少耐藥菌株出現(xiàn)美羅培南2克每8小時(shí)一次，每次輸MaragakisLL.CritCareMed2010;38:S345-51.ICU預(yù)防多重耐藥的革蘭陰性桿菌表1ICU中預(yù)防多重耐藥革蘭陰性桿菌的策略手衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)接觸預(yù)防（如隔離衣、手套等）患者和工作人員的分布預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)感染的基于循證醫(yī)學(xué)的措施環(huán)境清潔和消毒設(shè)備清潔和消毒定植病人的確定和隔離確定危險(xiǎn)因素積極進(jìn)行監(jiān)測(cè)性培養(yǎng)監(jiān)測(cè)微生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果爆發(fā)的調(diào)查微生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)（如測(cè)定碳青霉烯酶的改良Hodge試驗(yàn)）抗感染藥物管理就定植和感染患者在部門內(nèi)和部門間進(jìn)行交流MaragakisLL.CritCareMed20新的治療模式舊新從青霉素開始正確的初始治療

降階梯基于成本效益考慮的低劑量初始猛擊治療低劑量=副反應(yīng)更少低劑量

耐藥長(zhǎng)療程≥2周很少>7天新的治療模式舊新從青霉素開始正確的初始治療

降階梯基于成本THANKYOU!THANKYOU!施毅耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考施毅耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件NOESK?APE屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難梭菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬NOESK?APE屎腸球菌KPCNDM1RogersBA,etal.ClinInfectDis2011;53:49.KPCNDM1RogersBA,etal.Clin多重耐藥菌最常見銅綠和克雷伯菌屬最近不動(dòng)桿菌屬變得越來(lái)越常見多重耐藥菌最常見銅綠和克雷伯菌屬抗生素耐藥的后果何在?發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費(fèi)用上升有效抗生素減少抗生素耐藥的后果何在?發(fā)病率/死亡率上升耐藥和非耐藥感染：病死率的對(duì)比RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175-84耐藥菌感染死亡率更高。耐藥和非耐藥感染：病死率的對(duì)比RobertsRReta革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用SICU中604例革蘭陰性菌感染，467敏感菌和137耐藥**Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin≥1oftheseantibioticclasses:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,andfluoroquinolones.P<0.0001P<0.0001P<0.0001131291305101520253035住ICU時(shí)間(Days)住院時(shí)間(Days)耐藥G－感染敏感G－感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000醫(yī)院費(fèi)用EvansHLetal.CritCareMed.2007;35:89-95.耐藥菌感染醫(yī)療費(fèi)用更高革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用SICU中604例革蘭陰性菌感染，46我們是否束手就擒?我們是否束手就擒?抗生素管理的目標(biāo)LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.對(duì)抗不斷涌現(xiàn)的耐藥控制費(fèi)用改善臨床預(yù)后抗生素管理抗生素管理的目標(biāo)LawrenceKL,KollefMH抗生素過度使用

抗生素選擇欠合理

療程過長(zhǎng)不能降階梯到更合適的藥物向口服治療轉(zhuǎn)換延緩避免不遵循抗生素管理的原則避免不遵循抗生素管理的原則感染控制是有效的!感染控制是有效的!主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們有哪些對(duì)策?不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標(biāo)志物的無(wú)與倫比的速度，這種情形常見于ICUsFournieretalPLoSGenetics2006:2:e7

鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)WORLDWIDENOW

GREECEPOLANDWORLDWIDENOWGREECEPOLAND對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌有效控制流行

如果能發(fā)現(xiàn)問題，就可能解決問題不動(dòng)桿菌生物學(xué)對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌有效控制流行不耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)疾病長(zhǎng)時(shí)間住ICU高APACHEII先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)疾病感染鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部，泌尿道，血流或外科傷口感染.最近，報(bào)告腦膜炎，腹膜炎和罕見心內(nèi)膜炎主要危險(xiǎn)因素包括侵襲性操作，如機(jī)械通氣，中心靜脈或泌尿道導(dǎo)管，和廣譜抗生素。MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010;11:779-88Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9感染鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部，泌尿道，血流或外科傷口感后果Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動(dòng)桿菌感染相關(guān)，提示這種細(xì)菌的存在一定量的毒力因子進(jìn)來(lái)研究表明，MDR不動(dòng)桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人MaragakisandPerlClinInfectDis2008;46:1254-63后果Fournier&RichetClinInfeApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染在教學(xué)醫(yī)院的3個(gè)ICU第1階段:預(yù)干預(yù)

第2階段:干預(yù)第3階段:隨訪干預(yù)措施手衛(wèi)生接觸預(yù)防監(jiān)測(cè)定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒感染率:第2階段下降66%，第3階段下降76%ApisarnthanarakA,etal.ClinApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例數(shù)/1000患者日J(rèn)anMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1階段第2階段第3階段用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液開始干預(yù)多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染ApisarnthanarakA,etal.Clin抗生素治療－依據(jù)敏感性針對(duì)革蘭陰性“主打產(chǎn)品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平

碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平

或碳青霉烯未作測(cè)試大劑量碳青霉烯(+利福平+/-粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素(?)抗生素治療－依據(jù)敏感性針對(duì)革蘭陰性“主打產(chǎn)品”未作測(cè)試中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)研究(CMSS)2003-2008WangHetal.IJAA2010;35:227-34P.aeruginosan=548:A.baumanniin=486中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)研究(CMSS)2003-2008Wang針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011，11:109針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療LiangWetalBMC美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同實(shí)驗(yàn)KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005;52:317-22美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同實(shí)驗(yàn)Kille時(shí)間-殺菌

評(píng)估:PB+美羅培南協(xié)同Time-killassay(meancolonycountsofallisolates)

PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009;63:228-32.時(shí)間-殺菌評(píng)估:PB+美羅培南協(xié)同Time-kil不動(dòng)桿菌腦膜炎我們回顧了這種難治狀況(注意耐藥菌報(bào)告的偏倚)我們建議:延長(zhǎng)碳青霉烯輸注時(shí)間＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV＋

室內(nèi)給藥

(reviewedbyFalagas)考慮加用利福平不使用替加環(huán)素KimB-NetalLancetInfectDis2009;9:245-55，VAP情況與此甚是相似不動(dòng)桿菌腦膜炎我們回顧了這種難治狀況(注意耐藥菌報(bào)告的偏倚碳青霉烯應(yīng)用(MICs上升)連續(xù)注射與延長(zhǎng)輸注時(shí)間結(jié)果沒有差別，但是延長(zhǎng)輸注時(shí)間簡(jiǎn)單易行雙重(革蘭陰性)覆蓋和協(xié)同可能有助碳青霉烯應(yīng)用(MICs上升)連續(xù)注射與延長(zhǎng)輸注時(shí)間可能的新型化合物AlietalJAntimicrobChemother2009;64:1067-70可能的新型化合物AlietalJAntimicrob主要內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略主要內(nèi)容背景銅綠假單孢菌我們有哪些對(duì)策?銅綠假單孢菌發(fā)病和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfectionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs,includingwoundinfections,pyodermaanddermatitis疾病發(fā)病和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1IMP-6IMP-2IMP-10IMP-3IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1IMP-2IMP-5IMP-12IMP-13IMP8EpidemiologyofIMP-typeMBLsIMP-7IMP-18IMP-1IMP-1IMP-1IMP-VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1VIM-2VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9VIM-10VIM-11bEpidemiologyofVIM-typeMBLsMostcommonVIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時(shí)機(jī)也是重要因素。臨床治療的不足：治療時(shí)機(jī)大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；臨床治早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對(duì)115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治療的差異16/11529/98經(jīng)驗(yàn)性抗銅綠假單胞菌治療目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升

確診后72小時(shí)開始治療的患者死亡率高達(dá)44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)

<12小時(shí)12-24小時(shí)

25-72小時(shí)

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析研究，以評(píng)估繼發(fā)性銅綠假單胞菌菌血癥延遲治療30天內(nèi)的死亡率>72小時(shí)

延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升確診后7MDR綠膿桿菌感染－藥物治療經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物聯(lián)合治療、老藥新用－粘菌素洗手接觸時(shí)需注意Gowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人傳播MDR綠膿桿菌感染－藥物治療經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》

對(duì)于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)的需入住ICU的CAP重癥患者，應(yīng)選用具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美平）

＋靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類（必要時(shí)同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類）或＋注射喹諾酮類中華醫(yī)學(xué)會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》對(duì)于有銅綠假單胞ATS2005年醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》AmJRespirCritCare.2005,17I(4)：388-416.有多重耐藥菌（MDR）感染危險(xiǎn)因素或晚發(fā)的不同嚴(yán)重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等)，聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物

ATS2005年醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》AmJResMeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP.A

Meropenemishardertogetres碳青霉烯類耐藥機(jī)制通透性下降泵出亢進(jìn)產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的變異碳青霉烯類耐藥機(jī)制通透性下降泵出亢進(jìn)產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；Isolationfrequencyofcarbapenem-RP.aeruginosaMutants(10strains)Selectiveconcn.Geom.MeanofMICmultiplesusedinselectionexptsIsolationfrequency(mutants/cell/generation)美羅培南9.24.12×10-8亞胺培南3.51.31×10-8Sakyoetal.,JAntibiotics(Tokyo)2006;59:220;AuthoropinionSumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996FrequencyofhighlyMeropenem-resistantmutantsmustbeextremelylow-sincetheserequiretwomutationevents,incidentrateis10－14Isolationfrequencyofcarbape碳青霉烯類耐藥機(jī)制Onestep＝OprD的缺失（亞胺培南）Multiplesteps（美羅培南）泵的上調(diào)（Upregulatedefflux）OprD的缺失（LossofOprD）Beta-lactamasehyperproductionD通道缺失和泵出亢進(jìn)的突變發(fā)生率為４:１美平發(fā)生耐藥的幾率極低－需要兩步突變，突變發(fā)生率為10－14[SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56]碳青霉烯類耐藥機(jī)制Onestep＝OprD的缺失（亞胺CID2002,34(5):634–640,2002MDR綠膿桿菌耐藥機(jī)制CID2002,34(5):634–640,2002不考慮細(xì)菌接種量的因素，過表達(dá)MexA-MexB-OprM外排泵均不會(huì)造成所試驗(yàn)抗生素失效；也不會(huì)導(dǎo)致耐藥選擇增加。外排機(jī)制對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素在體作用還需要進(jìn)一步的研究。DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57(2007)153-161不考慮細(xì)菌接種量的因素，過表達(dá)MexA-MexB-OprM外耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考課件Eriguchi，etal.RinghoutoBiseiboutu,35:95-102,2008500mg、30分靜注美平與亞胺培南對(duì)綠膿桿菌的防突變濃度比較美平PK/PD參數(shù)亞胺培南5.14hrT>MIC4.59hr1.96hrT>MPC0.52hr38.1%T>MPC/T>MIC11.4%3.18hrTMSW4.06hr4.8g