肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥課件

肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)吳華東2016-08-05肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)吳華東

病例匯報(bào)

朱XX，68歲，男性，農(nóng)民雙下肢浮腫2月，胸悶氣急5小時(shí)否認(rèn)高血壓、糖尿病等重大疾病史，不吸煙，有長(zhǎng)期飲酒史患者主訴既往病例匯報(bào)朱XX，68歲，男性，病例匯報(bào)5月21日以“急性左心衰尿毒癥呼衰酸中毒”急診收入ICUPLT183*10~9/LD二聚體1.80ug/ml下肢B超未見(jiàn)血栓入院一般情況當(dāng)日即行右股靜脈臨時(shí)透析導(dǎo)管置管術(shù)并予以CRRT,血液濾過(guò)前用肝素鹽水預(yù)沖管道，結(jié)束后深靜脈導(dǎo)管用肝素封管病例匯報(bào)5月21日以“急性左心衰尿毒癥呼衰酸中毒”病情發(fā)展轉(zhuǎn)科2轉(zhuǎn)科3轉(zhuǎn)科15月23日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科普通病房PLT：133*10~9/LD-二聚體1.66μg/ml予以CRRT3次/周5月25日轉(zhuǎn)泌外予以右輸尿管支架置入PLT：103*10~9/LD-二聚體5.51μg/ml下肢B超未見(jiàn)血栓。予低分子肝素4000UiHqd預(yù)防血栓6月1日右下肢腫脹較前明顯加重，B超示右下肢深靜脈全程血栓形成PLT

：

78*10~9/LD-二聚體16.30μg/ml轉(zhuǎn)入我科即予以拔除右股靜脈置管，并低分子肝素4000UiHq12h抗凝及活血等病情發(fā)展轉(zhuǎn)科2轉(zhuǎn)科3轉(zhuǎn)科15月23日5月25日6月1日抗凝治療

PLT：55*10~9/LD-二聚體9.68μg/ml血小板較前明顯降低右下肢腫痛逐漸好轉(zhuǎn)PLT：101*10~9/LD-二聚體5.68μg/ml患者要求自動(dòng)出院利伐沙班片10mg/天當(dāng)時(shí)即停用所有肝素制劑，改利伐沙班片15mgq12h口服抗凝6月4日肺血管CTA未見(jiàn)肺栓塞高度懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）6月3日6月7日抗凝治療PLT：55回訪項(xiàng)目結(jié)果下肢腫脹明顯減輕好轉(zhuǎn)D-二聚體1.68μg/ml血小板128*10~9/L2016年6月21利伐沙班片10mg/天口服抗凝3-6個(gè)月回訪項(xiàng)目結(jié)果下肢腫脹明顯減輕好轉(zhuǎn)機(jī)制使用肝素后或在肝素抗凝治療過(guò)程中,由肝素誘發(fā)的血小板減少(Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT)若同時(shí)伴有血栓形成,則稱(chēng)為(Heparin-InducedThrombocytopeniawithThrombosisSyndrome，HITTS)有資料顯示，在美國(guó)因各種原因接受肝素抗凝治療的患者中，HIT發(fā)病率為0.1%-5%，其中約50%的患者有合并血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，病死率高達(dá)10%~30%。血小板減少的程度與肝素劑量、注射途徑等并無(wú)明確的關(guān)系HIT概述定義發(fā)生率機(jī)制使用肝素后或在肝素抗凝治療過(guò)程中,由肝素誘發(fā)的血小板HIT的發(fā)生機(jī)理IgGHeparinPF4血小板與HIT抗體的相互作用1.血小板激活，凝血酶生成增加2.釋放PF4，中和肝素3.活化內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)TF4.激活單核細(xì)胞，釋放TFHIT抗體HIT的發(fā)生機(jī)理IgGHeparinPF4血小板與HIT抗體臨床表現(xiàn)血栓形成:DVT,PE等血小板下降：＜100×109/L,較基礎(chǔ)值↓≥50%非特異藥物反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、一過(guò)性全面遺忘癥等（5-30分鐘）臨床表現(xiàn)肝素-誘導(dǎo)的皮損：注射部位局部出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死臨床表現(xiàn)血栓形成:血小板下降：非特異藥物反應(yīng)：臨床表現(xiàn)肝素HIT的危害肢體壞死注射處局部皮膚壞死HIT的危害肢體壞死注射處局部皮膚壞死HIT-I

HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后5-10天血小板計(jì)數(shù)輕度降低常見(jiàn)<150×109/L罕見(jiàn)<100×109/L下降30-50%30~55*109/L

發(fā)生率10-20%1-5%病因?qū)W不明，非免疫相關(guān)免疫介導(dǎo)(H-PF4抗體)臨床結(jié)果良性、自限性，無(wú)血栓或出血等后遺癥可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成(HITTS)

通常所說(shuō)的HIT是指的HIT-Ⅱ

HIT的分型HIT-I

HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后分類(lèi)急性HIT使用肝素24h內(nèi)血小板開(kāi)始下降100天內(nèi)曾使用肝素血液中已有HIT抗體遲發(fā)型HIT停用肝素后幾天發(fā)生血小板下降2001報(bào)道第一例占HIT3-5%按時(shí)間分類(lèi)

典型HIT使用肝素后5-7天抗體產(chǎn)生，血小板開(kāi)始下降7-14天血小板下降至閾值分類(lèi)急性HIT遲發(fā)型HIT按時(shí)間分類(lèi)典型HIT診斷“臨床評(píng)價(jià)”+實(shí)驗(yàn)室檢查（血小板+HIT抗體）1、實(shí)驗(yàn)室檢查：HIT抗體檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，但其耗時(shí)長(zhǎng)、對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)要求高，限制了其廣泛應(yīng)用2、“臨床評(píng)價(jià)”依據(jù)是：4T積分標(biāo)準(zhǔn)診斷“臨床評(píng)價(jià)”+實(shí)驗(yàn)室檢查（血小板+HIT抗4Ts分?jǐn)?shù)（4項(xiàng)中每項(xiàng)0,1,2分，最高分8分）210血小板減少Thrombocytopenia血小板數(shù)減少>50%，最低值≥2萬(wàn)血小板數(shù)減少30-50%，或者最低值1-1.9萬(wàn)血小板數(shù)減少<30%或最低值<1萬(wàn)血小板減少或血栓形成的時(shí)間Time發(fā)生于5-10天或過(guò)去30天接受肝素治療后再次治療≤1天5-14天內(nèi)降低但不明確，或過(guò)去31-100天接受肝素治療后再次治療≤1天，或14天后發(fā)生4天內(nèi)降低且近期未接受肝素治療血栓形成Thrombosis新血栓形成，皮膚壞死（在注射部位）漸進(jìn)性或復(fù)發(fā)性血栓，皮膚紅斑（注射部位）或可疑血栓（未被證實(shí)）沒(méi)有其他致血小板減少的原因OthercauseofThrombocytopenia無(wú)明確原因可能的其它原因確定的其它原因總分=6-8分=高風(fēng)險(xiǎn)4-5分=中度風(fēng)險(xiǎn)0-3分=低風(fēng)險(xiǎn)4T積分4Ts分?jǐn)?shù)（4項(xiàng)中每項(xiàng)0,1,2分，最高分8分）210血小板治療停用肝素類(lèi)藥物DTI治療血小板輸注?停用肝素/LMWH檢測(cè)H-PF4抗體不要等待實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果！直接凝血酶抑制劑(DTI）治療阿加曲班重組水蛭素比伐盧定嚴(yán)重的血小板減少，有高?；蚧顒?dòng)性出血患者，或行有出血高風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)操作時(shí)，可輸注血小板（ACCP）治療停用肝素DTI治療血小板停用肝素/LMWH直接凝血阿加曲班阿加曲班凝血酶阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，抑制凝血酶誘導(dǎo)的各種反應(yīng)，抑制血小板聚集，達(dá)到抗凝作用復(fù)合物形成阿加曲班阿加曲班凝血酶阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，抑制凝血酶監(jiān)測(cè)時(shí)間：監(jiān)測(cè)范圍：超出范圍：監(jiān)測(cè)指標(biāo)：APTT值給藥2小時(shí)后或給藥量改變后2小時(shí)APTT值控制在給藥前1.5-3倍，不超過(guò)100s減量或停藥，短期恢復(fù)，再以停藥時(shí)1/2的量重新給藥阿加曲班如何監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)時(shí)間：監(jiān)測(cè)范圍：超出范圍：監(jiān)測(cè)指標(biāo)：APTT值給藥2小時(shí)華法林華法林禁用于HIT早期及急性期抗凝治療，因?yàn)槿A法林起效慢，且有一過(guò)性的促凝副作用，可導(dǎo)致靜脈性壞疽使用直接凝血酶抑制劑(DTI）抗凝治療使患者處于穩(wěn)定抗凝狀態(tài)，且血小板數(shù)量已開(kāi)始恢復(fù)時(shí)，才可換用華法林作為口服抗凝治療華法林華法林禁用于HIT早期及急性期抗凝治療，因?yàn)槿A法林起效利伐沙班VS低分子肝素血小板聚集炎癥反應(yīng)細(xì)胞增殖依賴(lài)ATIII（抗凝血酶III），間接抑制Xa和IIa滅活I(lǐng)Ia，影響血小板活化和聚集利伐沙班低分子肝素ATⅢ凝血酶單靶點(diǎn)直接抑制Xa因子抑制1分子X(jué)a可抑制1000分子IIa，更高效抗凝不直接影響血小板聚集，不會(huì)誘發(fā)HIT利伐沙班VS低分子肝素血小板聚集炎癥反應(yīng)細(xì)胞增殖依賴(lài)ATIIHIT的治療－ACCP建議HIT用非肝素藥抗凝對(duì)高度疑診（或已確診)的HIT患者，不論是否并發(fā)血栓，建議用非肝素抗凝藥，如Lepirudin(Grade1C+),阿加曲班（Grade1C)代替UFH或LMWH對(duì)高度疑診（或已確診)的HIT患者，建議直到血小板計(jì)數(shù)被證實(shí)后不用維生素K拮抗劑（如至少100×109/L),維生素K拮抗劑只能在交替其他抗凝劑時(shí)給予(最短5天交替),開(kāi)始用低的維持劑量(華發(fā)林最大5mg,phenprocoumon6mg,其他抗凝劑不停直到血小板計(jì)數(shù)達(dá)到穩(wěn)定高度和至少2天在靶向治療范圍(均為Grade1C)治療策略篩查DVT對(duì)高度疑診（或已確診)的HIT患者，不論有無(wú)下肢DVT的臨床證據(jù)，建議做常規(guī)的下肢靜脈超聲圖以觀察DVT（Grade1C)直接凝血酶抑制劑（DTI）－維生素K拮抗劑交替治療HIT的治療－ACCP建議HIT用HIT的治療－ACCP治療策略建議逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用對(duì)于已應(yīng)用維生素K拮抗劑被診斷為HIT的患者,建議用維生素K(Grade2C)LMWH與HIT對(duì)于高度疑診HIT的患者,不論是否并發(fā)血栓形成,建議不用LMWH(Grade1C+)HIT預(yù)防性輸注血小板對(duì)高度疑診或確診的HIT患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯出血時(shí),建議不給予預(yù)防性輸注血小板HIT的治療－ACCP治療策略建議逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用總結(jié)1、HIT臨床上相對(duì)常見(jiàn)（0.1%-5%），是易被忽視的嚴(yán)重并發(fā)癥，易引起醫(yī)療糾紛2、肝素應(yīng)用前后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板，以便對(duì)比3、對(duì)于臨床高度懷疑HIT的患者，應(yīng)停用所有肝素制劑，包括深靜脈輸液置管所用的肝素封管液，更換抗凝方法，進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)的恢復(fù)，仔細(xì)監(jiān)測(cè)血栓事件，避免預(yù)防性輸注血小板4、在應(yīng)用肝素制劑時(shí)，應(yīng)該對(duì)HIT更加重視，以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而避免嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生總結(jié)1、HIT臨床上相對(duì)常見(jiàn)（0.1%-5%），是易ThankYou!ThankYou!肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)吳華東2016-08-05肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)吳華東

病例匯報(bào)

朱XX，68歲，男性，農(nóng)民雙下肢浮腫2月，胸悶氣急5小時(shí)否認(rèn)高血壓、糖尿病等重大疾病史，不吸煙，有長(zhǎng)期飲酒史患者主訴既往病例匯報(bào)朱XX，68歲，男性，病例匯報(bào)5月21日以“急性左心衰尿毒癥呼衰酸中毒”急診收入ICUPLT183*10~9/LD二聚體1.80ug/ml下肢B超未見(jiàn)血栓入院一般情況當(dāng)日即行右股靜脈臨時(shí)透析導(dǎo)管置管術(shù)并予以CRRT,血液濾過(guò)前用肝素鹽水預(yù)沖管道，結(jié)束后深靜脈導(dǎo)管用肝素封管病例匯報(bào)5月21日以“急性左心衰尿毒癥呼衰酸中毒”病情發(fā)展轉(zhuǎn)科2轉(zhuǎn)科3轉(zhuǎn)科15月23日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科普通病房PLT：133*10~9/LD-二聚體1.66μg/ml予以CRRT3次/周5月25日轉(zhuǎn)泌外予以右輸尿管支架置入PLT：103*10~9/LD-二聚體5.51μg/ml下肢B超未見(jiàn)血栓。予低分子肝素4000UiHqd預(yù)防血栓6月1日右下肢腫脹較前明顯加重，B超示右下肢深靜脈全程血栓形成PLT

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78*10~9/LD-二聚體16.30μg/ml轉(zhuǎn)入我科即予以拔除右股靜脈置管，并低分子肝素4000UiHq12h抗凝及活血等病情發(fā)展轉(zhuǎn)科2轉(zhuǎn)科3轉(zhuǎn)科15月23日5月25日6月1日抗凝治療

PLT：55*10~9/LD-二聚體9.68μg/ml血小板較前明顯降低右下肢腫痛逐漸好轉(zhuǎn)PLT：101*10~9/LD-二聚體5.68μg/ml患者要求自動(dòng)出院利伐沙班片10mg/天當(dāng)時(shí)即停用所有肝素制劑，改利伐沙班片15mgq12h口服抗凝6月4日肺血管CTA未見(jiàn)肺栓塞高度懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）6月3日6月7日抗凝治療PLT：55回訪項(xiàng)目結(jié)果下肢腫脹明顯減輕好轉(zhuǎn)D-二聚體1.68μg/ml血小板128*10~9/L2016年6月21利伐沙班片10mg/天口服抗凝3-6個(gè)月回訪項(xiàng)目結(jié)果下肢腫脹明顯減輕好轉(zhuǎn)機(jī)制使用肝素后或在肝素抗凝治療過(guò)程中,由肝素誘發(fā)的血小板減少(Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT)若同時(shí)伴有血栓形成,則稱(chēng)為(Heparin-InducedThrombocytopeniawithThrombosisSyndrome，HITTS)有資料顯示，在美國(guó)因各種原因接受肝素抗凝治療的患者中，HIT發(fā)病率為0.1%-5%，其中約50%的患者有合并血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，病死率高達(dá)10%~30%。血小板減少的程度與肝素劑量、注射途徑等并無(wú)明確的關(guān)系HIT概述定義發(fā)生率機(jī)制使用肝素后或在肝素抗凝治療過(guò)程中,由肝素誘發(fā)的血小板HIT的發(fā)生機(jī)理IgGHeparinPF4血小板與HIT抗體的相互作用1.血小板激活，凝血酶生成增加2.釋放PF4，中和肝素3.活化內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)TF4.激活單核細(xì)胞，釋放TFHIT抗體HIT的發(fā)生機(jī)理IgGHeparinPF4血小板與HIT抗體臨床表現(xiàn)血栓形成:DVT,PE等血小板下降：＜100×109/L,較基礎(chǔ)值↓≥50%非特異藥物反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、一過(guò)性全面遺忘癥等（5-30分鐘）臨床表現(xiàn)肝素-誘導(dǎo)的皮損：注射部位局部出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死臨床表現(xiàn)血栓形成:血小板下降：非特異藥物反應(yīng)：臨床表現(xiàn)肝素HIT的危害肢體壞死注射處局部皮膚壞死HIT的危害肢體壞死注射處局部皮膚壞死HIT-I

HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后5-10天血小板計(jì)數(shù)輕度降低常見(jiàn)<150×109/L罕見(jiàn)<100×109/L下降30-50%30~55*109/L

發(fā)生率10-20%1-5%病因?qū)W不明，非免疫相關(guān)免疫介導(dǎo)(H-PF4抗體)臨床結(jié)果良性、自限性，無(wú)血栓或出血等后遺癥可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成(HITTS)

通常所說(shuō)的HIT是指的HIT-Ⅱ

HIT的分型HIT-I

HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后分類(lèi)急性HIT使用肝素24h內(nèi)血小板開(kāi)始下降100天內(nèi)曾使用肝素血液中已有HIT抗體遲發(fā)型HIT停用肝素后幾天發(fā)生血小板下降2001報(bào)道第一例占HIT3-5%按時(shí)間分類(lèi)

典型HIT使用肝素后5-7天抗體產(chǎn)生，血小板開(kāi)始下降7-14天血小板下降至閾值分類(lèi)急性HIT遲發(fā)型HIT按時(shí)間分類(lèi)典型HIT診斷“臨床評(píng)價(jià)”+實(shí)驗(yàn)室檢查（血小板+HIT抗體）1、實(shí)驗(yàn)室檢查：HIT抗體檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，但其耗時(shí)長(zhǎng)、對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)要求高，限制了其廣泛應(yīng)用2、“臨床評(píng)價(jià)”依據(jù)是：4T積分標(biāo)準(zhǔn)診斷“臨床評(píng)價(jià)”+實(shí)驗(yàn)室檢查（血小板+HIT抗4Ts分?jǐn)?shù)（4項(xiàng)中每項(xiàng)0,1,2分，最高分8分）210血小板減少Thrombocytopenia血小板數(shù)減少>50%，最低值≥2萬(wàn)血小板數(shù)減少30-50%，或者最低值1-1.9萬(wàn)血小板數(shù)減少<30%或最低值<1萬(wàn)血小板減少或血栓形成的時(shí)間Time發(fā)生于5-10天或過(guò)去30天接受肝素治療后再次治療≤1天5-14天內(nèi)降低但不明確，或過(guò)去31-100天接受肝素治療后再次治療≤1天，或14天后發(fā)生4天內(nèi)降低且近期未接受肝素治療血栓形成Thrombosis新血栓形成，皮膚壞死（在注射部位）漸進(jìn)性或復(fù)發(fā)性血栓，皮膚紅斑（注射部位）或可疑血栓（未被證實(shí)）沒(méi)有其他致血小板減少的原因OthercauseofThrombocytopenia無(wú)明確原因可能的其它原因確定的其它原因總分=6-8分=高風(fēng)險(xiǎn)4-5分=中度風(fēng)險(xiǎn)0-3分=低風(fēng)險(xiǎn)4T積分4Ts分?jǐn)?shù)（4項(xiàng)中每項(xiàng)0,1,2分，最高分8分）210血小板治療停用肝素類(lèi)藥物DTI治療血小板輸注?停用肝素/LMWH檢測(cè)H-PF4抗體不要等待實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果！直接凝血酶抑制劑(DTI）治療阿加曲班重組水蛭素比伐盧定嚴(yán)重的血小板減少，有高?；蚧顒?dòng)性出血患者，或行有出血高風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)操作時(shí)，可輸注血小板（ACCP）治療停用肝素DTI治療血小板停用肝素/LMWH直接凝血阿加曲班阿加曲班凝血酶阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，抑制凝血酶誘導(dǎo)的各種反應(yīng)，抑制血小板聚集，達(dá)到抗凝作用復(fù)合物形成阿加曲班阿加曲班凝血酶阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，抑制凝血酶監(jiān)測(cè)時(shí)間：監(jiān)測(cè)范圍：超出范圍：監(jiān)測(cè)指標(biāo)：APTT值給藥2小時(shí)后或給藥量改變后2小時(shí)APTT值控制在給藥前1.5-3倍，不超過(guò)100s減量或停藥，短期恢復(fù)，再以停藥時(shí)1/2的量重新給藥阿加曲班如何監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)時(shí)間：監(jiān)測(cè)范圍：超出范圍：監(jiān)測(cè)指標(biāo)：APTT值給藥2小時(shí)華法林華法林禁用于HIT早期及急性期抗凝治療，因?yàn)槿A法林起效慢，且有一過(guò)性的促凝副作用，可導(dǎo)致靜脈性壞疽使用直接凝血酶抑制劑(DTI）抗凝治療使患者處于穩(wěn)定抗凝狀態(tài)，且血小板數(shù)量已開(kāi)始恢復(fù)時(shí)，才可換用華法林作為口服抗凝治療華法林華法林禁用于HIT早期及急性期抗凝治療，因?yàn)槿A法林起效利伐沙班VS低分子肝素血小板聚集炎癥反應(yīng)細(xì)胞增殖依賴(lài)ATIII（抗凝血酶III），間接抑制Xa和IIa滅活I(lǐng)Ia，影響血小板活化和聚集利伐沙班低分子肝素ATⅢ凝血酶單靶點(diǎn)直接抑制Xa因子抑制1分子X(jué)a可抑制1000分子IIa，更高效抗凝不直接影響血小板聚集，不會(huì)誘發(fā)HIT利伐沙班VS低分子肝素血小板聚集炎癥反應(yīng)細(xì)胞增殖依賴(lài)ATIIHIT的治療－ACCP建議HIT用非肝素