膜性腎病治療指南課件

KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南——膜性腎病循證治療1KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南1KDIGO腎小球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎病（IMN）篇EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2742KDIGO腎小球腎炎指南推薦之EknoyanG,etalKDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評估EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2743KDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評估EknKDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時機EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.4KDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時機5KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療Eknoya6KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CNI治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.6KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CKDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7KDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EkKDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.8KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦EknoyanGIMN治療流程圖EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特發(fā)性MN

（符合免疫機制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復(fù)腎活檢（未分級）至少6M（1C）無嚴(yán)重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化治療無效（2C）緩解，且無CNI腎毒性復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后僅重復(fù)意大利方案1次（2B）MN至少6個月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)9IMN治療流程圖EknoyanG,etal.KidnIMN治療的臨床實踐與思考2022/10/3110IMN治療的臨床實踐與思考2022/10/2310IMN的疾病特點及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，其余表現(xiàn)為亞腎病性蛋白尿數(shù)據(jù)顯示，約50％持續(xù)大量蛋白尿的患者最終發(fā)展為ESRD完全或部分緩解的NS通常有較好的長期預(yù)后，因此，可將持續(xù)緩解的腎病狀態(tài)是評估治療整體效果的可接受的替代終點治療目標(biāo)：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護腎功能、預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2012;32(12):928-31.11IMN的疾病特點及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticelli）1、3、5個月初應(yīng)用甲基強的松龍0.5-1.0g靜脈點滴x3天，然后口服小劑量激素

（0.4mg/kg.d）x27天2、4、6個月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天整個療程6個月12傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticell環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機對照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰胺的療效及安全性均聯(lián)合甲潑尼松龍治療6個月，至少隨訪1年靜脈甲潑尼松龍1g，3d，口服強的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治療6個月蛋白尿總緩解累計率分別為82%vs93%（氮芥vs環(huán)磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16環(huán)磷酰胺與氮芥治療IMN的緩解率相當(dāng)，

不良反應(yīng)較低因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率(%)13環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機對照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰環(huán)孢素A治療IMN的療效評價病例對照研究77名IMN患者CsA+MPvs環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非對照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期益處，但復(fù)發(fā)率高”

——KDIGO指南14環(huán)孢素A治療IMN的療效評價病例對照研究與環(huán)磷酰胺+MP比較MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF單藥治療似乎是無效的小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)“MMF治療IMN的高復(fù)發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！薄狵DIGO指南EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-27415MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高M(jìn)MF單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)，不建議IMN的初始治療單一使用MMF16小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險（烷新型治療方案—他克莫司機制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強約100倍；穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿臨床證據(jù)：他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風(fēng)險，并可避免激素治療相關(guān)不良反應(yīng)他克莫司+激素用于難治性IMN緩解率高，顯著降低蛋白尿水平17新型治療方案—他克莫司機制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強約100倍FK506治療腎病的可能機制

TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6）在細(xì)胞膜上構(gòu)成非選擇性陽離子通道，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病體外研究證實FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.18FK506治療腎病的可能機制

TRPC6與Synaptopo他克莫司治療腎病的可能機制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá)(ZHLiu,etal.2010ASN)19他克莫司治療腎病的可能機制NijenhuisT,Sloa多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月：他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個月目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,后調(diào)整至2-5ng/ml對照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司單藥治療膜性腎病的隨機對照研究PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對照組他克莫司單藥治療膜性腎病緩解率高達(dá)94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時間20多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實膜性腎病伴腎病綜合征患他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險，且腎臟安全性好尿蛋白（g/d）P<0.05他克莫司組SCr上升50%的患者比例顯著低于對照組他克莫司組降低尿蛋白水平，顯著低于對照組月**p<0.03SCr上升50%的患者比例(%)PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.21他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險多中心、隨機、對照研究。73例活檢證實的IMN，隨機分組他克莫司+Pred(n=39)：起始劑量0.1mg/kg/d；目標(biāo)谷峰濃度5-10ng/mL環(huán)磷酰胺+Pred(n=34)觀察12個月ChenM,LiH,Lixy,etal.AmJMedSci.2010;339(3):233-8.

環(huán)磷酰胺他克莫司他克莫司聯(lián)合激素較環(huán)磷酰胺更快速誘導(dǎo)緩解，

顯著降低蛋白尿水平22多中心、隨機、對照研究。73例活檢證實的IMN，隨機分組Ch14例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效。給予他克莫司聯(lián)合激素治療12個月。他克莫司起始劑量0.05mg/kg/d,目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,治療6個月后，減量之4-6ng/ml，繼續(xù)治療6個月ChenW,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者的療效2314例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效2415.2%，P=0.0142%，p=0.0224H尿蛋白改善他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者緩解率高，快速降低蛋白尿ChenW,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]血清白蛋白改善()g/L治療1個月，他克莫司聯(lián)合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白前瞻性、多中心研究，納入14例成人難治性IMN患者，給以強的松聯(lián)合他克莫司治療：他克莫司起始劑量為0.05mg/kg/d，6M時他克莫司平均劑量為5.4mg/d,谷濃度5.5ng/ml，12M時他克莫司平均劑量為4.6mg/d他克莫司治療的緩解率(%)他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN緩解率高2415.2%，P=0.0142%，p=0.0224H尿KDIGO關(guān)于IMN治療流程EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.從KDIGO指南到我國臨床實踐幾點研究展望CNI方案合適的臨床應(yīng)用時機？CNI啟動治療前觀察期是否要個體化進(jìn)行患者危險分級，并結(jié)合患者需求制定個體化治療？蛋白尿量分級腎功能分級如何根據(jù)病情改善情況制定更合適的CNI療程？進(jìn)一步研究長期CNI治療的有效性、安全性和風(fēng)險？…….臨床踐行之思考：25KDIGO關(guān)于IMN治療流程EknoyanG,etal總結(jié)IMN的主要治療目標(biāo)是緩解腎病綜合征，減少蛋白尿，保護腎功能臨床比較嚴(yán)重者（如尿蛋白持續(xù)>4g/d）開始意大利方案或CNI方案經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率他克莫司在IMN治療中具有良好的應(yīng)用前景：免疫抑制效果強并具有足細(xì)胞保護作用可快速、顯著降低蛋白尿水平，緩解率高可有效避免激素相關(guān)不良反應(yīng)26總結(jié)IMN的主要治療目標(biāo)是緩解腎病綜合征，減少蛋白尿，保護腎KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南——膜性腎病循證治療27KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南1KDIGO腎小球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎病（IMN）篇EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-27428KDIGO腎小球腎炎指南推薦之EknoyanG,etalKDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評估EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-27429KDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評估EknKDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時機EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.30KDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時機31KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療Eknoya32KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CNI治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.6KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CKDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.33KDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EkKDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.34KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦EknoyanGIMN治療流程圖EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特發(fā)性MN

（符合免疫機制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復(fù)腎活檢（未分級）至少6M（1C）無嚴(yán)重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化治療無效（2C）緩解，且無CNI腎毒性復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后僅重復(fù)意大利方案1次（2B）MN至少6個月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)35IMN治療流程圖EknoyanG,etal.KidnIMN治療的臨床實踐與思考2022/10/3136IMN治療的臨床實踐與思考2022/10/2310IMN的疾病特點及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，其余表現(xiàn)為亞腎病性蛋白尿數(shù)據(jù)顯示，約50％持續(xù)大量蛋白尿的患者最終發(fā)展為ESRD完全或部分緩解的NS通常有較好的長期預(yù)后，因此，可將持續(xù)緩解的腎病狀態(tài)是評估治療整體效果的可接受的替代終點治療目標(biāo)：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護腎功能、預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2012;32(12):928-31.37IMN的疾病特點及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticelli）1、3、5個月初應(yīng)用甲基強的松龍0.5-1.0g靜脈點滴x3天，然后口服小劑量激素

（0.4mg/kg.d）x27天2、4、6個月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天整個療程6個月38傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticell環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機對照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰胺的療效及安全性均聯(lián)合甲潑尼松龍治療6個月，至少隨訪1年靜脈甲潑尼松龍1g，3d，口服強的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治療6個月蛋白尿總緩解累計率分別為82%vs93%（氮芥vs環(huán)磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16環(huán)磷酰胺與氮芥治療IMN的緩解率相當(dāng)，

不良反應(yīng)較低因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率(%)39環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機對照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰環(huán)孢素A治療IMN的療效評價病例對照研究77名IMN患者CsA+MPvs環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非對照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期益處，但復(fù)發(fā)率高”

——KDIGO指南40環(huán)孢素A治療IMN的療效評價病例對照研究與環(huán)磷酰胺+MP比較MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF單藥治療似乎是無效的小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)“MMF治療IMN的高復(fù)發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！薄狵DIGO指南EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-27441MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高M(jìn)MF單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)，不建議IMN的初始治療單一使用MMF42小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險（烷新型治療方案—他克莫司機制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強約100倍；穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿臨床證據(jù)：他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風(fēng)險，并可避免激素治療相關(guān)不良反應(yīng)他克莫司+激素用于難治性IMN緩解率高，顯著降低蛋白尿水平43新型治療方案—他克莫司機制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強約100倍FK506治療腎病的可能機制

TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6）在細(xì)胞膜上構(gòu)成非選擇性陽離子通道，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病體外研究證實FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.44FK506治療腎病的可能機制

TRPC6與Synaptopo他克莫司治療腎病的可能機制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá)(ZHLiu,etal.2010ASN)45他克莫司治療腎病的可能機制NijenhuisT,Sloa多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月：他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個月目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,后調(diào)整至2-5ng/ml對照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司單藥治療膜性腎病的隨機對照研究PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對照組他克莫司單藥治療膜性腎病緩解率高達(dá)94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時間46多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實膜性腎病伴腎病綜合征患他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險，且腎臟安全性好尿蛋白（g/d）P<0.05他克莫司組SCr上升50%的患者比例顯著低于對照組他克莫司組降低尿蛋白水平，顯著低于對照組月**p<0.03SCr上升50%的患者比例(%)PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.47他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險多中心、隨機、對照研究。73例活檢證實的IMN，隨機分組他克莫司+Pred(n=39)：起始劑量0.1mg/kg/d；目標(biāo)谷峰濃度5-10ng/mL環(huán)磷酰胺+Pred(n=34)觀察12個月ChenM,LiH,Lixy,etal.AmJMedSci.2010;339(3):233-8.

環(huán)磷酰胺他克莫司他克莫司聯(lián)合激素較環(huán)磷酰胺更快速誘導(dǎo)緩解，

顯著降低蛋白尿水平48多中心、隨機、對照研究。73例活檢證實的IMN，隨機分組Ch14例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激