藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件

藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)1

我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

2007.10.1實(shí)施《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

2008.5.23發(fā)布執(zhí)行《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

2008.5.13發(fā)布《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

2011.11.16發(fā)布我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則《藥品注冊(cè)管理辦法》（2藥品注冊(cè)的定義藥品注冊(cè)

是指CFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。（3）研究申請(qǐng)審查審評(píng)審批批件現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查批準(zhǔn)文號(hào)…

…藥品注冊(cè)的定義藥品注冊(cè)

是指CFDA根據(jù)藥3藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件4藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件5藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件6新藥程序

未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

1.6已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥

改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品

3.3改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑

3.4

國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥

改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑

（緩、控釋制劑，靶向制劑）

仿制藥藥品注冊(cè)分類—化學(xué)藥品新藥證書新藥程序未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

1.6已在國(guó)內(nèi)上市銷售7新藥程序未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。藥品注冊(cè)分類—中藥新藥程序未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有8五年藥品注冊(cè)階段動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥省/市局國(guó)家局動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查省/市局申請(qǐng)臨床補(bǔ)充申請(qǐng)臨床批件注冊(cè)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件再注冊(cè)批件申請(qǐng)上市/生產(chǎn)再注冊(cè)申請(qǐng)五年藥品注冊(cè)階段動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥省9藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研究）：（21）

藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究。

※工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理

申請(qǐng)上市（生產(chǎn)）階段應(yīng)研究的內(nèi)容：

臨床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)（BE）；（30）補(bǔ)充的藥學(xué)、藥理、毒理研究。臨床批件中要求完成的研究工作藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研10藥品注冊(cè)程序?qū)λ幬镞M(jìn)行系統(tǒng)的研究向省局提出注冊(cè)申請(qǐng)研制現(xiàn)場(chǎng)核查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥生產(chǎn)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件臨床批件仿制藥生產(chǎn)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件申請(qǐng)審查技術(shù)審評(píng)行政審批藥品注冊(cè)程序?qū)λ幬镞M(jìn)行系統(tǒng)的研究向省局提出注冊(cè)申請(qǐng)研制現(xiàn)場(chǎng)核11新藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市

完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查，抽樣三批省檢CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA認(rèn)證中心動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢CFDA核發(fā)注冊(cè)批件新藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查12仿制藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)核查，同時(shí)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查三批，抽樣省檢藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市

完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA核發(fā)注冊(cè)批件仿制藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)13現(xiàn)場(chǎng)檢查《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

2008.5.23發(fā)布執(zhí)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）生產(chǎn)工藝GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

14研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性硬件：儀器、設(shè)備、廠房、設(shè)施、人員軟件：（文件、記錄與資料的一致性，邏輯性）原輔料、包材來源發(fā)票（時(shí)間、數(shù)量）、臺(tái)帳、供應(yīng)商資質(zhì)、廠家出廠檢驗(yàn)報(bào)告、入廠檢驗(yàn)報(bào)告工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、樣品臺(tái)帳試驗(yàn)原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對(duì)照品、對(duì)照藥：記錄、臺(tái)帳、發(fā)票、實(shí)樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)15生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符，同時(shí)檢查GMP符合性。

=GMP檢驗(yàn)，國(guó)家局認(rèn)證中心選派檢查員3～5人首次會(huì)文件檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（現(xiàn)場(chǎng)封樣送檢）末次會(huì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與16生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào)品種的研發(fā)歷程與注冊(cè)申報(bào)過程接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況 人員培訓(xùn)情況原輔料、包材檢驗(yàn)及供應(yīng)商情況生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況

批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證中間體、成品質(zhì)控及檢驗(yàn)情況，是否有委托檢查產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況質(zhì)量體系運(yùn)行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào)17生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）機(jī)構(gòu)與人員：組織機(jī)構(gòu)、培訓(xùn)記錄廠房與設(shè)備、設(shè)施：批量與設(shè)備匹配設(shè)備型號(hào)、編號(hào)設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備使用記錄新增品種變更評(píng)估與批準(zhǔn)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）18生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）原輔料與包材來源與資料一致；供應(yīng)商審計(jì)購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗(yàn)報(bào)告樣品批量生產(chǎn)過程：從稱量投料到成品每個(gè)關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)：一致工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)清洗方法是否經(jīng)過驗(yàn)證中間控制生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）19生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）質(zhì)量控制檢驗(yàn)SOP與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致、檢驗(yàn)記錄對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、儀器設(shè)備（校驗(yàn)、使用記錄）取樣規(guī)程與記錄是否有委托檢驗(yàn)，如有，是否符合相關(guān)規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實(shí)樣、記錄已生產(chǎn)樣品，物料量、庫存量與總量是否吻合。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）20藥品注冊(cè)時(shí)限藥品注冊(cè)時(shí)限

藥品注冊(cè)的受理、審查、審批等工作的最長(zhǎng)時(shí)間根據(jù)法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請(qǐng)人補(bǔ)充資料等所用時(shí)間不計(jì)算在內(nèi)。（146）以工作日計(jì)藥品注冊(cè)時(shí)限藥品注冊(cè)時(shí)限

藥品注冊(cè)的受理、審查、審批21省局時(shí)限省局時(shí)限22省藥檢所時(shí)限省藥檢所時(shí)限23技術(shù)審評(píng)時(shí)限技術(shù)審評(píng)時(shí)限24SDA審批時(shí)限SDA審批時(shí)限25注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限26認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)的格式：

國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)

如：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130083新藥證書的格式：

國(guó)藥證字H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》證號(hào)格式：

H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如H20080001《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》證號(hào)格式：

H（Z、S）C+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如ZC20080001對(duì)于境內(nèi)分包裝用的進(jìn)口大包裝規(guī)格的注冊(cè)證號(hào)為

原注冊(cè)證號(hào)前加B，如BH20070028H：化學(xué)藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進(jìn)口藥品分包裝認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)的格式：

國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+27現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào) 批準(zhǔn)部門國(guó)藥準(zhǔn)字H20043088 SFDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19990110 國(guó)藥準(zhǔn)字X19990358 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19999549 國(guó)藥準(zhǔn)字XF19990434 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19983154 國(guó)藥準(zhǔn)字(1998)XF-1435號(hào)SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H10980218 (98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-48號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H10963006 (96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字XF-1(3)號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H13022807 冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010355號(hào) 省認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào) 批準(zhǔn)部門認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)28省級(jí)代碼省級(jí)代碼29《藥品注冊(cè)管理辦法》----歷史沿革《新藥審批辦法》1985.7.1～2002.12.1 1985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部（衛(wèi)生廳/藥政處）---西藥

1999.5.1～2002.12.1，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局----化學(xué)藥品《藥品注冊(cè)管理辦法》共三版 試行版：局令35號(hào)，2002.12.1～2005.7.1 2005年版：局令17號(hào)，2005.7.1～2007.10.1

現(xiàn)行版：局令28號(hào)，2007.10.1至今1998年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立2003年4月SDA更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品注冊(cè)管理辦法》----歷史沿革《新藥審批辦法》198530補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)31按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類：國(guó)家局審批18項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)14項(xiàng)）省局審批（同時(shí)國(guó)家局備案）11項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)5項(xiàng)）省局備案7項(xiàng)（均為國(guó)內(nèi)注冊(cè)事項(xiàng)）我國(guó)變更管理模式補(bǔ)充申請(qǐng)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件國(guó)家局網(wǎng)站公示按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類：我國(guó)變更管理模式補(bǔ)充申請(qǐng)批32

國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1～181.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)2.使用藥品商品名稱3.增加中藥功能主治或化藥國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4.變更用法用量/適用人群范圍但不改變給藥途徑5.變更藥品規(guī)格6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10.國(guó)產(chǎn)的無菌制劑變更內(nèi)包材；使用新型內(nèi)包材11.申請(qǐng)藥品組合包裝12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13.修訂或增加中藥說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)等項(xiàng)目14～17進(jìn)口藥品(略)18.其他國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1～181.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)33

省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)19～2919.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地21.非無菌制劑變更內(nèi)包材（事項(xiàng)10除外）22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23～28進(jìn)口藥品(略)29.其他

（如：虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更、再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)）省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)19～2919.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)34

省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)30～3630.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改國(guó)內(nèi)

生產(chǎn)藥品說明書31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36.其他省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)30～3630.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者35申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作增加規(guī)格、變更處方工藝處方篩選、工藝驗(yàn)證原輔料、包材來源資質(zhì)、發(fā)票大生產(chǎn)設(shè)備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）穩(wěn)定性研究（加速6個(gè)月、長(zhǎng)期至少6個(gè)月，所有圖譜）修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)（注射劑）臨床試驗(yàn)（處方工藝變更）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（處方工藝變更,批準(zhǔn)前,三批）國(guó)家局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作增加規(guī)格、變更處方工藝國(guó)家局審批36申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說明（三批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)）送樣三批樣品，檢驗(yàn)報(bào)告修改儲(chǔ)存條件：穩(wěn)定性試驗(yàn)國(guó)家局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家局審批省檢三批37申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更有效期穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期

（附所有圖譜）三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告：0月、效期到期月修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更有效期省局審批38申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更內(nèi)包材包材選擇依據(jù)（相容性等支持性研究）包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期與原包材穩(wěn)定性對(duì)比0月、效期到期月三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告包材供應(yīng)商資質(zhì)、發(fā)票、包材注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)送檢三批樣品(新包材)：檢驗(yàn)報(bào)告修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿省檢三批無菌制劑(如注射劑)國(guó)家局審批非無菌制劑省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更內(nèi)包材省檢三批無菌制劑(如注39申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更生產(chǎn)場(chǎng)地新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》新場(chǎng)地GMP證書新場(chǎng)地生產(chǎn)的三批樣品及檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告

多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》省局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更生產(chǎn)場(chǎng)地省局審批省檢三批40申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地新原料藥的批件及合法來源證明一證、一照、GMP證書注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告（出廠、入廠）購貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗(yàn)報(bào)告省局備案省檢一批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地省局備案省檢41申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)研究資料處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包材均不變變更的理由變更后一批與變更前三批全檢數(shù)據(jù)對(duì)比，

說明本變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響。變更后一批全檢報(bào)告玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形片省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)省42省藥檢院送檢須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對(duì)照品自檢報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/申報(bào)資料合格樣品提供單送檢批次增加制劑原料藥供應(yīng)商：一批其他補(bǔ)充申請(qǐng)：三批省藥檢院送檢須提供以下資料和物品43申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料變更企業(yè)名稱變更前后的《法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》變更前后的《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》變更前后的GMP證書說明書及標(biāo)簽修訂說明涉及所有品種的所有批件省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料變更企業(yè)名稱省局審批44申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料增加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標(biāo)簽樣稿(符合24號(hào)令)修訂后的說明書及修訂說明鋁塑包裝應(yīng)明確每板?片,每盒?板:

標(biāo)準(zhǔn)寫法:2×12片/板/盒省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料增加包裝規(guī)格省局備案45申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求

修改藥品說明書國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家局要求修改藥品說明書的通知修改后的說明書及修訂說明修改后的包裝標(biāo)簽樣稿《關(guān)于修訂阿奇霉素說明書的通知》《關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知》省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求46申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容僅可增加不良反應(yīng)、禁忌、注事事項(xiàng)的范圍不包括對(duì)適應(yīng)癥/功能主治、用法用量等修改后的說明書及修訂說明書修改后的包裝標(biāo)簽樣稿藥理毒理資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料臨床試驗(yàn)資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性47國(guó)際通行的變更管理模式按程度分類對(duì)藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式，對(duì)顯著或重大變更，采取批準(zhǔn)方式對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更，需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，以證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響國(guó)際通行的變更管理模式48

變更的分類---按變更程度分Ⅰ類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基本不產(chǎn)生影響Ⅱ類變更：中度變更，需要通過相應(yīng)的研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性不產(chǎn)生影響Ⅲ類變更：較大變更，需要通過系列研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響

※關(guān)聯(lián)變更：一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更按技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更的分類---按變更程度分Ⅰ類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基49省局備案注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn)口服制劑：省局批準(zhǔn)省局批準(zhǔn)國(guó)家局批準(zhǔn)原料藥生產(chǎn)工藝變更制劑處方中已有藥用要求輔料的變更制劑生產(chǎn)工藝變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更/貯藏條件變更包裝材料和容器的變更有效期變更制劑的原料藥產(chǎn)地變更

變更的分類---按變更項(xiàng)目及審批程序分《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》省局備案注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn)省局批準(zhǔn)國(guó)家局批準(zhǔn)原料藥生產(chǎn)工藝變50

變更應(yīng)進(jìn)行的工作分析與評(píng)估研究與驗(yàn)證申報(bào)與審批：

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》提出補(bǔ)充申請(qǐng)★藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和評(píng)估的主體

★特別強(qiáng)調(diào)：對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估?！镪P(guān)注：安全性、有效性、質(zhì)量可控性《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更應(yīng)進(jìn)行的工作分析與評(píng)估《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)51

變更研究的總體思路明確變更目的；評(píng)估變更程度；關(guān)注關(guān)聯(lián)變更；驗(yàn)證變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究的總體思路明確變更目的；《已上市化學(xué)藥品變更研究52

變更研究樣品的要求樣品生產(chǎn)規(guī)模： 變更前：生產(chǎn)規(guī)模 變更后：中試以上規(guī)模樣品批次： 變更前3批 變更后1～3批《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究樣品的要求樣品生產(chǎn)規(guī)模：《已上市化學(xué)藥品變更研究53

變更研究驗(yàn)證工作1、說明變更的必要性、合理性和科學(xué)性

詳述變更前后情況2、處方研究、工藝研究和工藝驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量對(duì)比研究/修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、樣品檢驗(yàn)（連續(xù)三批、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行）5、穩(wěn)定性考察（與變更前穩(wěn)定性進(jìn)行比較）6、藥理毒理研究（如有必要）7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)全面研究，綜合評(píng)估《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究驗(yàn)證工作1、說明變更的必要性、合理性和科學(xué)性

詳54

變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量等同，臨床等效變更前后產(chǎn)品必須保持質(zhì)量等同，臨床等效研究工作必須圍繞藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證工作，具體問題具體分析。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，這種變更仍可以實(shí)施?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量等同，臨床等效《已上市化學(xué)藥品變55

變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變更前后原料藥質(zhì)量一致，特別是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型）不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)溶出/釋放曲線應(yīng)與原產(chǎn)地制劑一致不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低 ======《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更56

變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量對(duì)比關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型、雜質(zhì)等）應(yīng)保持一致新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比（未引起制劑質(zhì)量變化）據(jù)劑型特性/藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目比較：

溶出/釋放曲線、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法適用性驗(yàn)證：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等樣品檢驗(yàn)：對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更57

變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)不同如：晶型變更后制劑質(zhì)量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現(xiàn)新雜質(zhì)Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更58研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥全面質(zhì)量對(duì)比采用的方法需經(jīng)過驗(yàn)證雜質(zhì)的變化與制劑體內(nèi)吸收及療效有關(guān)的指標(biāo)：晶型等新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比

（證明新產(chǎn)地原料適用性）溶出/釋放曲線有關(guān)物質(zhì)

變更制劑的原料藥產(chǎn)地Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》研究工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更59

變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作（續(xù)）檢測(cè)方法適用性：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等適用性研究及方法學(xué)驗(yàn)證如需修訂標(biāo)準(zhǔn)，按標(biāo)準(zhǔn)變更進(jìn)行研究新雜質(zhì)研究

限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》樣品檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收/療效相關(guān)指標(biāo)發(fā)生顯著變化BE/臨床試驗(yàn)Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作（續(xù)）Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥60申報(bào)審批程序

----國(guó)家局審批研究驗(yàn)證資料報(bào)省局省局受理注冊(cè)司審批補(bǔ)充申請(qǐng)批件抽樣3批省所檢驗(yàn)省局審查意見國(guó)家局技術(shù)審評(píng)向省局提出動(dòng)態(tài)檢查申請(qǐng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣3批，省所檢驗(yàn)修訂標(biāo)準(zhǔn)由藥典會(huì)審評(píng)其它由藥審中心審評(píng)技術(shù)審評(píng)意見臨床批件(1)(2)審評(píng)審批時(shí)限： 省局受理：5日省局初審：30日 省所檢驗(yàn)：30日 技術(shù)審評(píng)：40日 注冊(cè)司審批：30日技術(shù)審評(píng)后動(dòng)態(tài)檢查：6個(gè)月從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間

(1)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)/注射劑包材變更：

7～8個(gè)月

(2)處方或工藝變更：12個(gè)月（獲臨床批件）申報(bào)審批程序

----國(guó)家局審批研究驗(yàn)證資料報(bào)省局省局61申報(bào)審批程序

----省局審批從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間：

(1)不檢樣1～1.5個(gè)月

(2)省所檢樣3～4個(gè)月

(3)動(dòng)態(tài)檢查：4個(gè)月

研究驗(yàn)證工作資料報(bào)省局省局受理補(bǔ)充申請(qǐng)批件省所檢驗(yàn)省局審批19.企業(yè)更名22.變有效期29.虛擬變場(chǎng)地20.變生產(chǎn)場(chǎng)地21.變內(nèi)包材29.恢復(fù)生產(chǎn)動(dòng)態(tài)檢查申報(bào)審批程序

----省局審批從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間62申報(bào)審批程序

----省局備案從申報(bào)到

SFDA網(wǎng)站公示資料報(bào)省局省局受理國(guó)家局網(wǎng)站公示送樣1批省所檢驗(yàn)省局審批研究驗(yàn)證工作34.變更制劑的

原料藥產(chǎn)地30.按要求修改說明書31.完善說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定改標(biāo)簽33.變包裝規(guī)格35.變更藥品外觀，但不改標(biāo)準(zhǔn)的 (1)不檢樣1～1.5個(gè)月

(2)省所檢樣3～4月

申報(bào)審批程序

----省局備案從申報(bào)到資料報(bào)省局省局受63藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件64藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件65再注冊(cè)再注冊(cè)66藥品再注冊(cè)需上報(bào)的主要資料五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)五年內(nèi)臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥來源說明書、標(biāo)簽的備案情況藥品注冊(cè)批件中要求完成工作的總結(jié)報(bào)告注射劑相關(guān)研究資料：

工藝驗(yàn)證、滅菌工藝驗(yàn)證、無菌驗(yàn)證、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注射劑核查結(jié)果藥品再注冊(cè)需上報(bào)的主要資料五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)67藥品再注冊(cè)批件—有條件再注冊(cè)同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。本品屬于注射劑，還應(yīng)將后續(xù)兩批樣品送藥檢所檢驗(yàn)。同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。藥品再注冊(cè)批件—有條件再注冊(cè)同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，68有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)程序申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)：省局審批事項(xiàng)29（其它）

需提供的資料再注冊(cè)批件處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)核查時(shí)間安排動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢省檢合格后省局審批發(fā)給補(bǔ)充申請(qǐng)批件有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)可與生產(chǎn)場(chǎng)地變更合并申報(bào)

動(dòng)態(tài)一批，抽樣三批省檢有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)程序申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)：省局審批事項(xiàng)29（其它69謝謝！

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共同提高謝謝！

歡迎交流

共同提高70阿爾茨海默病與血管性癡呆的關(guān)系和鑒別

阿爾茨海默病與血管性癡呆的關(guān)系和鑒別

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癡呆是一個(gè)較為常見的獲得性臨床綜合征,是指在意識(shí)清楚的背景下呈現(xiàn)的一種以記憶障礙為主的全面認(rèn)知功能損害狀態(tài)。老年(≥65歲)和老年前期(55～64歲)是癡呆的高發(fā)人群。臨床上,可以導(dǎo)致癡呆發(fā)生的疾病有許多,阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(vasculardementia,VD)最為常見,約占90%。目前,這兩大疾病主要依靠臨床診斷,而病理活檢和尸檢是確診的惟一途徑。癡呆是一個(gè)較為常見的獲得性臨床綜合征72

臨床上,導(dǎo)致癡呆的疾病很多,大體上有如下7大類:①神經(jīng)炎斑或者老年斑(SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT);②神經(jīng)退行性疾病,例如帕金森病相關(guān)性癡呆、彌漫性路易小體病、匹克氏腦萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)硬化等;③多發(fā)性梗死性腦病(MIE)、重要部位和細(xì)小血管梗死性癡呆;④混合性癡呆(MIX);⑤朊病毒性腦病或傳染性海綿狀腦病;⑥正常壓力腦積水;⑦各種器質(zhì)性腦病,例如顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、酒精性和代謝性腦病。臨床上,導(dǎo)致癡呆的疾病很多,大體上有如下7大類:73

臨床上,關(guān)于癡呆綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)有多個(gè),其中美國(guó)精神病協(xié)會(huì)(APA)的精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊(cè)(DSM)標(biāo)準(zhǔn)因?yàn)榭刹僮餍詮?qiáng)、利于病因?qū)W分類等特點(diǎn),為普遍采用。具體內(nèi)容如下：臨床上,關(guān)于癡呆綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)有多個(gè),其中美741.包括如下兩個(gè)方面的認(rèn)知功能障礙:

(1)記憶障礙:①近(短期)記憶障礙;②遠(yuǎn)(長(zhǎng)期)記憶障礙。(2)至少具備下列1項(xiàng)認(rèn)知功能損害:①失語;②失用;③失認(rèn);④抽象思維或判斷能力損害,包括計(jì)劃、組織等能力。2.上述兩種認(rèn)知功能的損害明顯地影響了個(gè)人的職業(yè)和社交活動(dòng);或者說,與以往比較存在明顯的減退。3.不只是發(fā)生在譫妄病程中。4.上述損害不能用其他的精神疾病來解釋。

藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件75

AD與VD在臨床上不易區(qū)分，但兩者的發(fā)病機(jī)制不同,治療與預(yù)后也不相同。在實(shí)際工作中,如何對(duì)癡呆病人及時(shí)作出初步診斷,具有重要的臨床意義。

76AD與VD的發(fā)病機(jī)制與特點(diǎn)AD與VD的發(fā)病機(jī)制與特點(diǎn)77一、阿爾茨海默病的病理機(jī)制特點(diǎn)

AD作為一種神經(jīng)退行性變疾病,確切的病因和病理機(jī)尚不清楚?！暗矸蹣游镔|(zhì)啟動(dòng)———瀑布理論”假說認(rèn)為,與遺傳和年齡相關(guān)的淀粉樣前體物質(zhì)的異常代謝過程是AD發(fā)生的關(guān)鍵,它觸發(fā)了一系列的病理過程,導(dǎo)致了腦內(nèi)淀粉樣結(jié)構(gòu)的增加、神經(jīng)元和神經(jīng)突觸的缺失、血管空泡樣退行性變,膠質(zhì)化、神經(jīng)炎斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、淀粉樣血管病變。這些病變的積累,可以明顯地導(dǎo)致腦化學(xué)和腦結(jié)構(gòu)的病理性改變,從而引起功能損害。大多數(shù)研究認(rèn)為,這些病理改變?cè)缙诩性诤ｑR和基底前腦部位,選擇性影響與記憶密切相關(guān)的中樞膽堿能系統(tǒng)的功能。一、阿爾茨海默病的病理機(jī)制特點(diǎn)

AD作為一種神經(jīng)退行78二、血管性癡呆的病理機(jī)制特點(diǎn)

1、大約30%～40%的患者具有腦梗死樣的神經(jīng)病理變化。2、大約12%～20%是多發(fā)性梗死性癡呆(MID)。3、16%～20%是VD與AD的混合狀態(tài),即混合性癡呆二、血管性癡呆的病理機(jī)制特點(diǎn)

1、大約30%～40%的患者79

VD的分類:

①腦微血管病變性癡呆(SMVD),約占VD病理中的41.3%，主要神經(jīng)病理改變是皮層下動(dòng)脈硬化性腦病,還有一些較為少見的臨床病理現(xiàn)象,例如多發(fā)性腔隙狀態(tài)、多發(fā)性皮層-皮層下微小梗死和顆粒狀皮層腦萎縮。

VD的分類:

80②典型性多發(fā)性梗死性腦?。∕IE）,約占VD的40%,損害主要累及大腦半球和基底節(jié)區(qū)域。③關(guān)鍵部位梗死性癡呆(SID),約占VD的20%,主要涉及雙側(cè)或單側(cè)大腦半球,多發(fā)性梗死灶出現(xiàn)在雙側(cè)丘腦內(nèi)核、丘腦和紋狀體、丘腦和腦干以及丘腦和海馬等結(jié)構(gòu)。④混合性癡呆,其中最為常見的臨床病理現(xiàn)象是AD與多發(fā)性梗死性腦病共存,約占混合性癡呆的70%,其次是AD與關(guān)鍵部位梗死性癡呆的共存,占17%,其他的形式為13%。②典型性多發(fā)性梗死性腦?。∕IE）,約占VD的40%,損害81阿爾茨海默病和血管性癡呆的臨床鑒別診斷

阿爾茨海默病和血管性癡呆的臨床鑒別診斷

82一般地,AD的發(fā)生和發(fā)展帶有一定的隱匿性,呈一個(gè)漸進(jìn)性惡化的病程,以記憶障礙為主的廣泛性認(rèn)知功能下降較為明顯,早期較少出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,促成心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素不突出。相應(yīng)地,以腦供血障礙導(dǎo)致的腦損害為基礎(chǔ)的VD,就呈現(xiàn)出與AD不一樣的臨床特點(diǎn)。在VD和AD的臨床鑒別中發(fā)揮重要作用的哈金斯基缺血量表(Hachinskiischemicscale,HIS)羅列的條目有利于我們理解兩者在臨床特點(diǎn)上的差異(表1)。一般地,AD的發(fā)生和發(fā)展帶有一定的隱匿性,呈一個(gè)漸進(jìn)性惡化的83

HIS評(píng)分≤4分的癡呆患者提示AD的可能性大,≥7分的癡呆患者提示VD的可能性大,介于4～7分者混合性癡呆的可能性較大。HIS評(píng)分≤4分的癡呆患者提示AD的可能性大,84除此以外,一些人口學(xué)、神經(jīng)精神癥狀、實(shí)驗(yàn)室異常等方面的特點(diǎn)亦有助于臨床上兩者的鑒別,內(nèi)容見表2。除此以外,一些人口學(xué)、神經(jīng)精神癥狀、實(shí)驗(yàn)室異常等方面的特點(diǎn)亦85藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件86AD的臨床癥狀特點(diǎn)

AD的病程特點(diǎn)是逐漸起病,一般親屬很難確定病人發(fā)病的具體時(shí)間。認(rèn)知功能全面減退:AD的認(rèn)知功能減退常常累及多個(gè)方面,同一個(gè)病人一般至少有3項(xiàng)以上的認(rèn)知功能減退,最常見的認(rèn)知功能障礙是記憶力減退、計(jì)算力差、抽象思維能力下降,這些癥狀常常是疾病的早期癥狀。隨著疾病的發(fā)展,病人逐步出現(xiàn)理解判斷力下降、定向力障礙、失語、失用及失認(rèn)等。非認(rèn)知功能常常受損:如情感障礙、人格變化、行為異常及知覺異常。情感障礙的表現(xiàn)多種多樣,但以抑郁為多見。當(dāng)病人有情感障礙時(shí),常常為2種以上的情感異常同時(shí)存在。人格變化以主動(dòng)性減退為多見。行為異常以無目的徘徊為常見。知覺異常以妄想多見。AD的臨床癥狀特點(diǎn)

AD的病程特點(diǎn)是逐漸起病,一般親屬87VD的臨床癥狀特點(diǎn)

起病突然:多數(shù)病人起病較急,親屬一般能說出病人患病具體時(shí)間,病情加重常常與反復(fù)患腦血管病有關(guān)。部分認(rèn)知功能減退:同AD一樣,VD的認(rèn)知功能障礙也是記憶力減退和計(jì)算力減退為主要臨床表現(xiàn),但定向力下降、抽象思維能力下降則不象AD那樣常見。非認(rèn)知功能較少受損:病人可以表現(xiàn)有情感障礙,表現(xiàn)為抑郁、激惹、焦慮、情感反應(yīng)遲鈍等。在同一病人中,很少有2種以上的情感反應(yīng)異常同時(shí)存在。病人有行為異常,表現(xiàn)在反應(yīng)遲鈍，對(duì)他人有言語及軀體攻擊行為。人格變化表現(xiàn)為淡漠。知覺異常較少見。VD的臨床癥狀特點(diǎn)

起病突然:多數(shù)病人起病較急,親屬一般88總結(jié)

除在發(fā)病特點(diǎn)上表現(xiàn)不同外,兩種疾病的共同特點(diǎn)都是認(rèn)知功功能的減退,但在認(rèn)知功能減退的內(nèi)容上,存在著一定的差別。AD是全面減退;VD減退是部分的。除認(rèn)知功能以外,在非認(rèn)知功能方面,AD的情感反應(yīng)、精神癥狀等方面的異常明顯多于VD。總結(jié)

除在發(fā)病特點(diǎn)上表現(xiàn)不同外,兩種疾病的89AD的治療藥物治療以改善認(rèn)知缺損的促認(rèn)知藥和針對(duì)精神行為癥狀的藥物治療為主：(一)提高認(rèn)知功能的藥物1.膽堿酯酶抑制劑:是治療AD的首選藥。例如：多奈哌齊(安理申)重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)石杉?jí)A甲(哈伯因、雙益平)AD的治療藥物治療以改善認(rèn)知缺損的促認(rèn)知藥和針對(duì)902.谷氨酸受體阻斷劑:谷氨酸系統(tǒng)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。阻斷谷氨酸受體對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。例如：鹽酸美金剛3.抗氧化劑:在衰老過程中,腦組織物質(zhì)和能量代謝異常可導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生,而自由基可損害線粒體。抗氧化劑能清除自由基,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受自由基的神經(jīng)毒作用。例如：維生素E銀杏葉制劑2.谷氨酸受體阻斷劑:谷氨酸系統(tǒng)與學(xué)習(xí)和記憶有91VD的治療（1）原發(fā)病的治療（2）改善腦功能：鈣自身平衡失調(diào)學(xué)說：鈣與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)年齡越大，鈣內(nèi)流紊亂越重，腦功能損害越重鈣自身穩(wěn)定有利于神經(jīng)原發(fā)育及神經(jīng)可塑性關(guān)鍵因素鈣內(nèi)流增加是老人癡呆一個(gè)重要?jiǎng)右騐D的治療（1）原發(fā)病的治療92

尼莫地平等鈣離子拮抗劑應(yīng)用：有利于神經(jīng)可塑性，促進(jìn)再生一些國(guó)內(nèi)外報(bào)道：改善記憶和癡呆獨(dú)特的雙重作用：同時(shí)作用于腦血管和中樞神經(jīng)元，透過血腦屏障,特異性與海馬等皮質(zhì)神經(jīng)元（學(xué)習(xí)、記憶）受體可逆結(jié)合，改善腦功能（3）目前廣泛應(yīng)用腦功能代謝藥、都可喜、腦復(fù)康等尼莫地平等鈣離子拮抗劑應(yīng)用：93藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)94

我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

2007.10.1實(shí)施《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

2008.5.23發(fā)布執(zhí)行《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

2008.5.13發(fā)布《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

2011.11.16發(fā)布我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則《藥品注冊(cè)管理辦法》（95藥品注冊(cè)的定義藥品注冊(cè)

是指CFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。（3）研究申請(qǐng)審查審評(píng)審批批件現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查批準(zhǔn)文號(hào)…

…藥品注冊(cè)的定義藥品注冊(cè)

是指CFDA根據(jù)藥96藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件97藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件98藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件99新藥程序

未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

1.6已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥

改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品

3.3改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑

3.4

國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥

改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑

（緩、控釋制劑，靶向制劑）

仿制藥藥品注冊(cè)分類—化學(xué)藥品新藥證書新藥程序未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

1.6已在國(guó)內(nèi)上市銷售100新藥程序未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。藥品注冊(cè)分類—中藥新藥程序未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有101五年藥品注冊(cè)階段動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥省/市局國(guó)家局動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查省/市局申請(qǐng)臨床補(bǔ)充申請(qǐng)臨床批件注冊(cè)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件再注冊(cè)批件申請(qǐng)上市/生產(chǎn)再注冊(cè)申請(qǐng)五年藥品注冊(cè)階段動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查仿制藥省102藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研究）：（21）

藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究。

※工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理

申請(qǐng)上市（生產(chǎn)）階段應(yīng)研究的內(nèi)容：

臨床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)（BE）；（30）補(bǔ)充的藥學(xué)、藥理、毒理研究。臨床批件中要求完成的研究工作藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研103藥品注冊(cè)程序?qū)λ幬镞M(jìn)行系統(tǒng)的研究向省局提出注冊(cè)申請(qǐng)研制現(xiàn)場(chǎng)核查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查新藥生產(chǎn)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件臨床批件仿制藥生產(chǎn)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件申請(qǐng)審查技術(shù)審評(píng)行政審批藥品注冊(cè)程序?qū)λ幬镞M(jìn)行系統(tǒng)的研究向省局提出注冊(cè)申請(qǐng)研制現(xiàn)場(chǎng)核104新藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市

完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查，抽樣三批省檢CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA認(rèn)證中心動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢CFDA核發(fā)注冊(cè)批件新藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查105仿制藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)核查，同時(shí)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查三批，抽樣省檢藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市

完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA核發(fā)注冊(cè)批件仿制藥注冊(cè)程序申請(qǐng)臨床

資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)106現(xiàn)場(chǎng)檢查《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

2008.5.23發(fā)布執(zhí)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）生產(chǎn)工藝GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

107研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性硬件：儀器、設(shè)備、廠房、設(shè)施、人員軟件：（文件、記錄與資料的一致性，邏輯性）原輔料、包材來源發(fā)票（時(shí)間、數(shù)量）、臺(tái)帳、供應(yīng)商資質(zhì)、廠家出廠檢驗(yàn)報(bào)告、入廠檢驗(yàn)報(bào)告工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、樣品臺(tái)帳試驗(yàn)原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對(duì)照品、對(duì)照藥：記錄、臺(tái)帳、發(fā)票、實(shí)樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)108生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符，同時(shí)檢查GMP符合性。

=GMP檢驗(yàn)，國(guó)家局認(rèn)證中心選派檢查員3～5人首次會(huì)文件檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（現(xiàn)場(chǎng)封樣送檢）末次會(huì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與109生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào)品種的研發(fā)歷程與注冊(cè)申報(bào)過程接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況 人員培訓(xùn)情況原輔料、包材檢驗(yàn)及供應(yīng)商情況生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況

批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證中間體、成品質(zhì)控及檢驗(yàn)情況，是否有委托檢查產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況質(zhì)量體系運(yùn)行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào)110生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）機(jī)構(gòu)與人員：組織機(jī)構(gòu)、培訓(xùn)記錄廠房與設(shè)備、設(shè)施：批量與設(shè)備匹配設(shè)備型號(hào)、編號(hào)設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備使用記錄新增品種變更評(píng)估與批準(zhǔn)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）111生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）原輔料與包材來源與資料一致；供應(yīng)商審計(jì)購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗(yàn)報(bào)告樣品批量生產(chǎn)過程：從稱量投料到成品每個(gè)關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)：一致工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)清洗方法是否經(jīng)過驗(yàn)證中間控制生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）112生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）質(zhì)量控制檢驗(yàn)SOP與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致、檢驗(yàn)記錄對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、儀器設(shè)備（校驗(yàn)、使用記錄）取樣規(guī)程與記錄是否有委托檢驗(yàn)，如有，是否符合相關(guān)規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實(shí)樣、記錄已生產(chǎn)樣品，物料量、庫存量與總量是否吻合。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）113藥品注冊(cè)時(shí)限藥品注冊(cè)時(shí)限

藥品注冊(cè)的受理、審查、審批等工作的最長(zhǎng)時(shí)間根據(jù)法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請(qǐng)人補(bǔ)充資料等所用時(shí)間不計(jì)算在內(nèi)。（146）以工作日計(jì)藥品注冊(cè)時(shí)限藥品注冊(cè)時(shí)限

藥品注冊(cè)的受理、審查、審批114省局時(shí)限省局時(shí)限115省藥檢所時(shí)限省藥檢所時(shí)限116技術(shù)審評(píng)時(shí)限技術(shù)審評(píng)時(shí)限117SDA審批時(shí)限SDA審批時(shí)限118注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限119認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)的格式：

國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)

如：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130083新藥證書的格式：

國(guó)藥證字H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》證號(hào)格式：

H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如H20080001《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》證號(hào)格式：

H（Z、S）C+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如ZC20080001對(duì)于境內(nèi)分包裝用的進(jìn)口大包裝規(guī)格的注冊(cè)證號(hào)為

原注冊(cè)證號(hào)前加B，如BH20070028H：化學(xué)藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進(jìn)口藥品分包裝認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)的格式：

國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+120現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào) 批準(zhǔn)部門國(guó)藥準(zhǔn)字H20043088 SFDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19990110 國(guó)藥準(zhǔn)字X19990358 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19999549 國(guó)藥準(zhǔn)字XF19990434 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19983154 國(guó)藥準(zhǔn)字(1998)XF-1435號(hào)SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H10980218 (98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-48號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H10963006 (96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字XF-1(3)號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H13022807 冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010355號(hào) 省認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào) 批準(zhǔn)部門認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào)121省級(jí)代碼省級(jí)代碼122《藥品注冊(cè)管理辦法》----歷史沿革《新藥審批辦法》1985.7.1～2002.12.1 1985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部（衛(wèi)生廳/藥政處）---西藥

1999.5.1～2002.12.1，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局----化學(xué)藥品《藥品注冊(cè)管理辦法》共三版 試行版：局令35號(hào)，2002.12.1～2005.7.1 2005年版：局令17號(hào)，2005.7.1～2007.10.1

現(xiàn)行版：局令28號(hào)，2007.10.1至今1998年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立2003年4月SDA更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品注冊(cè)管理辦法》----歷史沿革《新藥審批辦法》1985123補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)124按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類：國(guó)家局審批18項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)14項(xiàng)）省局審批（同時(shí)國(guó)家局備案）11項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)5項(xiàng)）省局備案7項(xiàng)（均為國(guó)內(nèi)注冊(cè)事項(xiàng)）我國(guó)變更管理模式補(bǔ)充申請(qǐng)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件國(guó)家局網(wǎng)站公示按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類：我國(guó)變更管理模式補(bǔ)充申請(qǐng)批125

國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1～181.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)2.使用藥品商品名稱3.增加中藥功能主治或化藥國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4.變更用法用量/適用人群范圍但不改變給藥途徑5.變更藥品規(guī)格6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10.國(guó)產(chǎn)的無菌制劑變更內(nèi)包材；使用新型內(nèi)包材11.申請(qǐng)藥品組合包裝12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13.修訂或增加中藥說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)等項(xiàng)目14～17進(jìn)口藥品(略)18.其他國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1～181.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)126

省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)19～2919.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地21.非無菌制劑變更內(nèi)包材（事項(xiàng)10除外）22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23～28進(jìn)口藥品(略)29.其他

（如：虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更、再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)）省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)19～2919.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)127

省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)30～3630.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改國(guó)內(nèi)

生產(chǎn)藥品說明書31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36.其他省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)30～3630.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者128申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作增加規(guī)格、變更處方工藝處方篩選、工藝驗(yàn)證原輔料、包材來源資質(zhì)、發(fā)票大生產(chǎn)設(shè)備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）穩(wěn)定性研究（加速6個(gè)月、長(zhǎng)期至少6個(gè)月，所有圖譜）修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)（注射劑）臨床試驗(yàn)（處方工藝變更）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（處方工藝變更,批準(zhǔn)前,三批）國(guó)家局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作增加規(guī)格、變更處方工藝國(guó)家局審批129申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說明（三批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)）送樣三批樣品，檢驗(yàn)報(bào)告修改儲(chǔ)存條件：穩(wěn)定性試驗(yàn)國(guó)家局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家局審批省檢三批130申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更有效期穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期

（附所有圖譜）三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告：0月、效期到期月修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更有效期省局審批131申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更內(nèi)包材包材選擇依據(jù)（相容性等支持性研究）包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期與原包材穩(wěn)定性對(duì)比0月、效期到期月三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告包材供應(yīng)商資質(zhì)、發(fā)票、包材注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)送檢三批樣品(新包材)：檢驗(yàn)報(bào)告修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿省檢三批無菌制劑(如注射劑)國(guó)家局審批非無菌制劑省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更內(nèi)包材省檢三批無菌制劑(如注132申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更生產(chǎn)場(chǎng)地新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》新場(chǎng)地GMP證書新場(chǎng)地生產(chǎn)的三批樣品及檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告

多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的說明書及標(biāo)簽樣稿虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》省局審批省檢三批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更生產(chǎn)場(chǎng)地省局審批省檢三批133申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地新原料藥的批件及合法來源證明一證、一照、GMP證書注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告（出廠、入廠）購貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗(yàn)報(bào)告省局備案省檢一批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地省局備案省檢134申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)研究資料處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包材均不變變更的理由變更后一批與變更前三批全檢數(shù)據(jù)對(duì)比，

說明本變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響。變更后一批全檢報(bào)告玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形片省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)省135省藥檢院送檢須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對(duì)照品自檢報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/申報(bào)資料合格樣品提供單送檢批次增加制劑原料藥供應(yīng)商：一批其他補(bǔ)充申請(qǐng)：三批省藥檢院送檢須提供以下資料和物品136申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料變更企業(yè)名稱變更前后的《法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》變更前后的《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》變更前后的GMP證書說明書及標(biāo)簽修訂說明涉及所有品種的所有批件省局審批申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料變更企業(yè)名稱省局審批137申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料增加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標(biāo)簽樣稿(符合24號(hào)令)修訂后的說明書及修訂說明鋁塑包裝應(yīng)明確每板?片,每盒?板:

標(biāo)準(zhǔn)寫法:2×12片/板/盒省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料增加包裝規(guī)格省局備案138申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求

修改藥品說明書國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家局要求修改藥品說明書的通知修改后的說明書及修訂說明修改后的包裝標(biāo)簽樣稿《關(guān)于修訂阿奇霉素說明書的通知》《關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知》省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求139申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容僅可增加不良反應(yīng)、禁忌、注事事項(xiàng)的范圍不包括對(duì)適應(yīng)癥/功能主治、用法用量等修改后的說明書及修訂說明書修改后的包裝標(biāo)簽樣稿藥理毒理資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料臨床試驗(yàn)資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料省局備案申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性140國(guó)際通行的變更管理模式按程度分類對(duì)藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式，對(duì)顯著或重大變更，采取批準(zhǔn)方式對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更，需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，以證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響國(guó)際通行的變更管理模式141

變更的分類---按變更程度分Ⅰ類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基本不產(chǎn)生影響Ⅱ類變更：中度變更，需要通過相應(yīng)的研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性不產(chǎn)生影響Ⅲ類變更：較大變更，需要通過系列研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響

※關(guān)聯(lián)變更：一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更按技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更的分類---按變更程度分Ⅰ類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基142省局備案注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn)口服制劑：省局批準(zhǔn)省局批準(zhǔn)國(guó)家局批準(zhǔn)原料藥生產(chǎn)工藝變更制劑處方中已有藥用要求輔料的變更制劑生產(chǎn)工藝變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更/貯藏條件變更包裝材料和容器的變更有效期變更制劑的原料藥產(chǎn)地變更

變更的分類---按變更項(xiàng)目及審批程序分《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》省局備案注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn)省局批準(zhǔn)國(guó)家局批準(zhǔn)原料藥生產(chǎn)工藝變143

變更應(yīng)進(jìn)行的工作分析與評(píng)估研究與驗(yàn)證申報(bào)與審批：

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》提出補(bǔ)充申請(qǐng)★藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和評(píng)估的主體

★特別強(qiáng)調(diào)：對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估?！镪P(guān)注：安全性、有效性、質(zhì)量可控性《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更應(yīng)進(jìn)行的工作分析與評(píng)估《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)144

變更研究的總體思路明確變更目的；評(píng)估變更程度；關(guān)注關(guān)聯(lián)變更；驗(yàn)證變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究的總體思路明確變更目的；《已上市化學(xué)藥品變更研究145

變更研究樣品的要求樣品生產(chǎn)規(guī)模： 變更前：生產(chǎn)規(guī)模 變更后：中試以上規(guī)模樣品批次： 變更前3批 變更后1～3批《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究樣品的要求樣品生產(chǎn)規(guī)模：《已上市化學(xué)藥品變更研究146

變更研究驗(yàn)證工作1、說明變更的必要性、合理性和科學(xué)性

詳述變更前后情況2、處方研究、工藝研究和工藝驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量對(duì)比研究/修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、樣品檢驗(yàn)（連續(xù)三批、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行）5、穩(wěn)定性考察（與變更前穩(wěn)定性進(jìn)行比較）6、藥理毒理研究（如有必要）7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)全面研究，綜合評(píng)估《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究驗(yàn)證工作1、說明變更的必要性、合理性和科學(xué)性

詳147

變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量等同，臨床等效變更前后產(chǎn)品必須保持質(zhì)量等同，臨床等效研究工作必須圍繞藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證工作，具體問題具體分析。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，這種變更仍可以實(shí)施。《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量等同，臨床等效《已上市化學(xué)藥品變148

變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變更前后原料藥質(zhì)量一致，特別是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型）不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)溶出/釋放曲線應(yīng)與原產(chǎn)地制劑一致不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低 ======《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更149

變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量對(duì)比關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型、雜質(zhì)等）應(yīng)保持一致新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比（未引起制劑質(zhì)量變化）據(jù)劑型特性/藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目比較：

溶出/釋放曲線、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法適用性驗(yàn)證：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等樣品檢驗(yàn)：對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作Ⅱ類變更《已上市化學(xué)藥品變更150

變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)不同如：晶型變更后制劑質(zhì)量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現(xiàn)新雜質(zhì)Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更151研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥全面質(zhì)量對(duì)比采用的方法需經(jīng)過驗(yàn)證雜質(zhì)的變化與制劑體內(nèi)吸收及療效有關(guān)的指標(biāo)：晶型等新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比

（證明新產(chǎn)地原料適用性）溶出/釋放曲線有關(guān)物質(zhì)

變更制劑的原料藥產(chǎn)地Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》研究工作變更制劑的原料藥產(chǎn)地Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更152

變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作（續(xù)）檢測(cè)方法適用性：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等適用性研究及方法學(xué)驗(yàn)證如需修訂標(biāo)準(zhǔn)，按標(biāo)準(zhǔn)變更進(jìn)行研究新雜質(zhì)研究

限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》樣品檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收/療效相關(guān)指標(biāo)發(fā)生顯著變化BE/臨床試驗(yàn)Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》變更制劑的原料藥產(chǎn)地研究工作（續(xù)）Ⅲ類變更《已上市化學(xué)藥153申報(bào)審批程序

----國(guó)家局審批研究驗(yàn)證資料報(bào)省局省局受理注冊(cè)司審批補(bǔ)充申請(qǐng)批件抽樣3批省所檢驗(yàn)省局審查意見國(guó)家局技術(shù)審評(píng)向省局提出動(dòng)態(tài)檢查申請(qǐng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣3批，省所檢驗(yàn)修訂標(biāo)準(zhǔn)由藥典會(huì)審評(píng)其它由藥審中心審評(píng)技術(shù)審評(píng)意見臨床批件(1)(2)審評(píng)審批時(shí)限： 省局受理：5日省局初審：30日 省所檢驗(yàn)：30日 技術(shù)審評(píng)：40日 注冊(cè)司審批：30日技術(shù)審評(píng)后動(dòng)態(tài)檢查：6個(gè)月從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間

(1)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)/注射劑包材變更：

7～8個(gè)月

(2)處方或工藝變更：12個(gè)月（獲臨床批件）申報(bào)審批程序

----國(guó)家局審批研究驗(yàn)證資料報(bào)省局省局154申報(bào)審批程序

----省局審批從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間：

(1)不檢樣1～1.5個(gè)月

(2)省所檢樣3～4個(gè)月

(3)動(dòng)態(tài)檢查：4個(gè)月

研究驗(yàn)證工作資料報(bào)省局省局受理補(bǔ)充申請(qǐng)批件省所檢驗(yàn)省局審批19.企業(yè)更名22.變有效期29.虛擬變場(chǎng)地20.變生產(chǎn)場(chǎng)地21.變內(nèi)包材29.恢復(fù)生產(chǎn)動(dòng)態(tài)檢查申報(bào)審批程序

----省局審批從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間155申報(bào)審批程序

----省局備案從申報(bào)到

SFDA網(wǎng)站公示資料報(bào)省局省局受理國(guó)家局網(wǎng)站公示送樣1批省所檢驗(yàn)省局審批研究驗(yàn)證工作34.變更制劑的

原料藥產(chǎn)地30.按要求修改說明書31.完善說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定改標(biāo)簽33.變包裝規(guī)格35.變更藥品外觀，但不改標(biāo)準(zhǔn)的 (1)不檢樣1～1.5個(gè)月

(2)省所檢樣3～4月

申報(bào)審批程序

----省局備案從申報(bào)到資料報(bào)省局省局受156藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件157藥品注冊(cè)法規(guī)及程序培訓(xùn)課件158再注冊(cè)再注冊(cè)159藥品再注冊(cè)需上報(bào)的主要資料五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)五年內(nèi)臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥來源說明書、標(biāo)簽的備案情況藥品注冊(cè)批件中要求完成工作的總結(jié)報(bào)告注射劑相關(guān)研究資料：

工藝驗(yàn)證、滅菌工藝驗(yàn)證、無菌驗(yàn)證、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注射劑核查結(jié)果藥品再注冊(cè)需上報(bào)的主要資料五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)160藥品再注冊(cè)批件—有條件再注冊(cè)同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。本品屬于注射劑，還應(yīng)將后續(xù)兩批樣品送藥檢所檢驗(yàn)。同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。藥品再注冊(cè)批件—有條件再注冊(cè)同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，161有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)程序申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)：省局審批事項(xiàng)29（其它）

需提供的資料再注冊(cè)批件處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)核查時(shí)間安排動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢省檢合格后省局審批發(fā)給補(bǔ)充申請(qǐng)批件有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)可與生產(chǎn)場(chǎng)地變更合并申報(bào)

動(dòng)態(tài)一批，抽樣三批省檢有條件再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)程序申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)：省局審批事項(xiàng)29（其它162謝謝！

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共同提高163阿爾茨海默病與血管性癡呆的關(guān)系和鑒別

阿爾茨海默病與血管性癡呆的關(guān)系和鑒別

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癡呆是一個(gè)較為常見的獲得性臨床綜合征,是指在意識(shí)清楚的背景下呈現(xiàn)的一種以記憶障礙為