第9章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用(病理毒理學(xué))課件

第10章

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用

制作者08麻醉本科徐倩陳翔第1節(jié)血液系統(tǒng)的功能特點(diǎn)以及藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用機(jī)制

制作者08麻醉本科陳翔一、血液系統(tǒng)的藥物毒性易感性藥物的血液毒性：藥物對血液和造血組織產(chǎn)生毒害效應(yīng)，從而影響血液的形成與功能。藥物進(jìn)入機(jī)體后，依靠血液來運(yùn)輸，完成吸收、分布、代謝和排泄等過程，外周血液中的各種成分與藥物接觸的機(jī)會較多，容易受到損傷；同時，造血系統(tǒng)具有攜帶氧、維持血管完整性及參與機(jī)體免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，使其對藥物毒性具有極高易感性。因此，血液系統(tǒng)比機(jī)體的其他組織器官更容易受到藥物的損傷。1．免疫機(jī)制

有些藥物具有半抗原特性，進(jìn)入到體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合或者被降解后，可獲得免疫原性，而產(chǎn)生大量抗體?？贵w可直接結(jié)合在靶細(xì)胞膜上，或與藥物結(jié)合成復(fù)合體與靶細(xì)胞膜結(jié)合，進(jìn)而破壞靶細(xì)胞。如，青霉素是很典型的半抗原型藥物，能夠破壞紅細(xì)胞膜而誘發(fā)溶血反應(yīng)；奎尼丁可刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG，進(jìn)而破壞血小板導(dǎo)致藥源性血小板減少癥。

2．抑制蛋白質(zhì)合成

氯霉素通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮殺菌作用，其作用機(jī)制為作用于細(xì)菌70S核糖體的50S亞基，阻止轉(zhuǎn)肽反應(yīng)從而影響肽鏈延伸。而人體骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中也含有70S核糖體，因此氯霉素能夠抑制骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。3．抑制DNA復(fù)制

DNA的復(fù)制過程是在間期，DNA是否復(fù)制完畢是細(xì)胞能否進(jìn)入分裂期的前提。一些抗癌藥物能夠抑制癌細(xì)胞惡性增殖，就是使癌細(xì)胞的DNA的復(fù)制過程受到抑制，細(xì)胞就無法進(jìn)入分裂期，只能停留在間期，因此無法繼續(xù)增殖。但這些抗癌藥物也可同時抑制正常造血干細(xì)胞的增殖，因而誘發(fā)再生障礙性貧血。比如烷化劑所含烴基可與DNA鏈中的鳥嘌呤交叉連接，抑制DNA復(fù)制，誘發(fā)再生障礙性貧血以及藥源性白血病。4．阻斷受體

一些受體阻斷劑在發(fā)揮藥理作用的同時，也同時阻斷了造血干細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體，因此影響了造血干細(xì)胞的功能。例如H2受體阻斷劑西米替丁可誘發(fā)再生障礙性貧血。

6．影響氨基酸代謝

維生素B12作為輔酶參與甲基的轉(zhuǎn)移，當(dāng)缺乏時體內(nèi)的一碳單位代謝就會受到阻礙。新霉素、秋水仙堿、對氨基水楊酸等藥物影響維生素B12的吸收，導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。第2節(jié)藥物血液系統(tǒng)毒性的類型及常見藥物

制作者08級麻醉本科徐倩（一）高鐵血紅蛋白血癥：血紅蛋白中的亞鐵離子對化學(xué)氧化極為敏感，可失去一個電子變?yōu)槿齼r鐵離子，色素呈綠棕色或黑色，失去攜氧功能，當(dāng)血液中高鐵血紅蛋白超過血紅蛋白總量的1%時，稱高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+ Fe3+按作用機(jī)制分為直接和間接氧化物兩大類直接氧化物主要為硝酸鹽類間接氧化劑多為硝基和氨基化合物與高鐵血紅蛋白血癥有關(guān)的常見藥

硝酸鹽類亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸銀其他氧化物

非那西丁、磺胺類、毛果蕓香堿、利

多卡因、伯氨喹、代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對氨乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。（2）非免疫性溶血性貧血：氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如：伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies）。伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）1．缺鐵性貧血藥物有：異煙肼，吡嗪酰胺以及氯霉素等。2．巨幼紅細(xì)胞性貧血

奧美拉唑，乙胺嘧啶

3．再生障礙性貧血

（1）藥物毒性劑量引起的再障：多種抗腫瘤藥如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安等（2）藥物超敏反應(yīng)引起的再障：常見的有氯霉素類抗生素、抗甲狀腺藥（如他巴唑、甲亢平）、抗結(jié)核藥（如異煙肼）、解熱鎮(zhèn)痛藥（如氨基比林、保泰松）、磺胺類藥物、驅(qū)蟲藥等。

二、對骨髓抑制骨髓抑制的臨床表現(xiàn)血小板減少引起出血、貧血引起疲勞或心血管系統(tǒng)指標(biāo)改變，同時對各種炎癥過程敏感性提高?？鼓[瘤藥物（甲氨喋林）,抗驚厥藥(苯妥英鈉),抗甲狀腺藥,磺胺類藥,氯霉素（一）白血病白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，其特征是一系列的白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞（即白血病細(xì)胞）在骨髓或其他造血組織中呈腫瘤性異常增生，使正常血細(xì)胞生成減少。引起的主要白血?。篈ML（急性骨髓性白血?。DS（骨髓增生異常綜合征）可能機(jī)制：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活化代謝，骨髓生理功能受干擾，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、DNA加成物生成，染色體畸變、癌基因活化、抑制基因滅活等使用化療藥物以及免疫抑制劑是誘發(fā)白血病的最常見因素。另外，氯霉素、保泰松以及依托伯苷都被證實(shí)能誘發(fā)白血病。（二）粒細(xì)胞減少癥外周血白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)低于4×109/L，稱為白細(xì)胞減少癥，其最常見是由中性粒細(xì)胞減少所致。中性粒細(xì)胞減少至低于（0.5～1.0）×109/L時，稱粒細(xì)胞缺乏癥，常伴有嚴(yán)重的難以控制的感染。1．直接殺傷致粒細(xì)胞缺乏癥

抗腫瘤藥物和免疫抑制劑2．誘發(fā)免疫反應(yīng)致粒細(xì)胞缺乏癥

有部分患者對某些藥物（磺胺類藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等）產(chǎn)生超敏反應(yīng)，除導(dǎo)致粒細(xì)胞減少外，還常伴有皮疹、蕁麻疹、哮喘、水腫等表現(xiàn)?？梢允拱准?xì)胞產(chǎn)生抗體的藥物有氨基比林、氨芐西林、甲硫咪胺、苯妥英鈉、利多卡因等。（一）血小板減少癥血液中血小板計數(shù)低于100×109/L時稱為血小板減少。1）血小板生成減少：骨髓抑制——腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)——青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血最初表現(xiàn)皮膚粘膜出血，是繼發(fā)于血小板減少引起的。（二）藥物對血小板功能的影響藥物影響血小板功能的機(jī)制阿司匹林乙?；“瀛h(huán)聚酶以及纖維蛋白原，干擾止血過程，加速纖溶吲哚美辛，布洛芬競爭性抑制環(huán)氧合酶，影響TXA2合成硝酸甘油，心得安抑制血小板聚集和釋放異搏定，硝苯地平降低鈣離子水平，影響血小板聚集青霉素，頭孢菌素提高親酯機(jī)制與血小板膜結(jié)合，抑制其功能雙嘧達(dá)莫，咖啡因抑制磷酸二酯酶，減少cAMP降解，增高血小板內(nèi)cAMP濃度前列環(huán)素及其類似物PGE1和PGI2通過刺激腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP（二）出血性疾病抑制凝血因子合成凝血因子是參與血凝過程的各種組分，因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的合成需要維生素K的參與，所以干擾維生素K的藥物可以破壞這些凝血因子的產(chǎn)生途徑。如華法林、雙香豆素等口服抗凝藥抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，從而影響凝血因子的合成。滅活凝血因子如肝素為靜脈抗凝劑，能滅活多種凝血因子。廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療急性血栓形成。促進(jìn)纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解藥將無活性纖溶酶原轉(zhuǎn)化為有活性纖溶酶，通過纖溶酶降解纖維蛋白和纖維蛋白原，限制血栓增大和溶解血栓疾病名稱藥物缺鐵性貧血硫酸亞鐵，枸櫞酸鐵胺巨幼紅細(xì)胞性貧血維生素B12，葉酸再生障礙性貧血硝髓士的寧，一葉萩