基因芯片技術(shù)在中藥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用

基因芯片技術(shù)在中藥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用

【摘要】該文基于現(xiàn)代基因組學(xué)特別是功能基因組學(xué)及一些生物技術(shù)手段的研究進(jìn)展及開(kāi)展趨勢(shì),從一個(gè)新的視角提出了開(kāi)展“中藥基因組學(xué)(TGenis)〞研究的策略。認(rèn)為當(dāng)前中藥的現(xiàn)代化研究應(yīng)集中表達(dá)于中藥基因組學(xué),并將以基因芯片等為核心的基因技術(shù)引入中藥基因組學(xué)和現(xiàn)代中藥研究。將中藥的作用機(jī)理或功能利用能代表其功能的一組基因表達(dá)的影響來(lái)詮釋。

【關(guān)鍵詞】基因芯片;中藥基因組學(xué);中藥現(xiàn)代化

Abstrat：Inthispaperaneresearhstrategyf“TGenis〞isprpsednthebasisfahieveentsandadvanesinthefieldsfHGP,bihipprteis,bitehnlgyanddernanalytitehnlgies.InrderteluidatetheatinrfuntinfTithitsregulatintagrupfgenesthatrepresentthisatinrfuntin.epresuethatdernizatinfTshuldfusnTGenisandapplygenetehnlgyentredupngenehiptTGenisanddernresearhfT.

Keyrds：Genehip；TGenis；dernizatinfT

化學(xué)曾經(jīng)在中藥研究與開(kāi)發(fā)領(lǐng)域扮演了極為重要的角色，但今天藥物研究與開(kāi)發(fā)的根底已經(jīng)由化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)，尤其是分子生物學(xué)、基因組學(xué)和生物信息學(xué)。基因芯片作為20世紀(jì)90年代新興的高度集成化的分析和研究手段，正在成為進(jìn)展藥物基因組學(xué)研究的主要平臺(tái)。本文就基因芯片技術(shù)在中藥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)展綜述。

1基因芯片和中藥基因組學(xué)的含義

基因芯片〔genehip〕又稱DNA芯片，是專門用于核酸檢測(cè)的生物芯片，也是目前運(yùn)用最廣泛的微陣列芯片。它是指在固相載體上按照特定的排列方式固定大量序列的DNA片段，形成DNA微矩陣。將樣品基因組DNA/RNA通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄、PR/RT-PR擴(kuò)增等技術(shù)摻入標(biāo)記分子后，與位于微陣列上的序列雜交，通過(guò)激光共聚焦熒光檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)芯片進(jìn)展掃描，檢測(cè)雜交信號(hào)強(qiáng)度，計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)展數(shù)據(jù)的比擬和綜合分析后，即可獲得樣品中大量的基因序列特征或基因表達(dá)特征信息［1，2］。藥物基因組學(xué)是分子藥理學(xué)與分子生物學(xué)有機(jī)結(jié)合,研究藥物效應(yīng)基因的變異與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系,其中所包含的中藥基因組學(xué)(TGenis)那么是通過(guò)現(xiàn)代科技手段結(jié)合傳統(tǒng)中藥理論和現(xiàn)代科學(xué)理論，將中藥的藥性、功能及主治與其對(duì)特定疾病相關(guān)基因表達(dá)和調(diào)控的影響關(guān)聯(lián)起來(lái)，在分子程度上用現(xiàn)代基因組學(xué)，特別是用功能或疾病基因組學(xué)的理論來(lái)詮釋傳統(tǒng)中藥理論及作用機(jī)理［3］。

2基因芯片在中藥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用

基因芯片是研究分析基因的一種強(qiáng)有力的分子生物學(xué)技術(shù)，是進(jìn)展表達(dá)中藥基因組學(xué)研究的主要工具［4］。通過(guò)中藥基因組學(xué)研究，可開(kāi)發(fā)中藥基因芯片。中藥基因芯片作為“中藥基因組學(xué)〞的又一重點(diǎn),將從根本上改變長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)中藥的研究手段和認(rèn)識(shí)層次。中藥基因芯片將是高通量、高效率的從分子程度上研究中藥的最新技術(shù)手段。中藥基因芯片包括分類、鑒定芯片和藥物挑選芯片兩種重要類型,前者可以用于對(duì)中藥材料及制成品的定性、定量分析,在藥物鑒定、質(zhì)量保證方面具有極為重要的應(yīng)用價(jià)值,還可用于尋找、發(fā)現(xiàn)中藥新基因；后者用于中藥的藥效挑選以及藥理分析,還可用于證實(shí)、發(fā)現(xiàn)中藥新品種。

而在藥物的遺傳學(xué)研究中，基因芯片是進(jìn)展候選基因的多態(tài)性篩查的有效手段。目前研究說(shuō)明大局部人基因高頻等位基因變異，而約有90％的變異是單核苷酸多態(tài)性(SNP)［5］，在人類基因組上大約有142×108SNP。而這些SNP構(gòu)成了大局部人類多樣化表型的遺傳基矗將影響藥物反響的所有多態(tài)性基因置于一張芯片上作為臨床分子診斷工具，用來(lái)選擇適于個(gè)體的適宜藥物治療方案和劑量，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的前提［6～8］。

2.1藥靶的研究藥靶確切的含義是指藥物直接作用的生物大分子物質(zhì)，選擇適宜的藥靶是基于機(jī)理挑選藥物的關(guān)鍵因素之一。目前可作為藥靶的基因約500個(gè)，Dres和Rses等［9，10］認(rèn)為，在人類基因組中可用于疾病治療的藥物靶點(diǎn)有3000～10000個(gè)。由此可見(jiàn)，在藥靶的發(fā)現(xiàn)與研究領(lǐng)域還有相當(dāng)?shù)目臻g，而我國(guó)具有數(shù)千年臨床研究與應(yīng)用歷史的中藥，在這一領(lǐng)域具有得天獨(dú)厚的開(kāi)展優(yōu)勢(shì)。中藥對(duì)一些疑難雜癥具有良好療效，但在藥靶及其作用機(jī)制的研究方面那么非常薄弱，基因芯片技術(shù)的應(yīng)用將有助于改變這一場(chǎng)面。利用基因芯片技術(shù)通過(guò)比擬正常組織〔細(xì)胞〕及病變組織〔細(xì)胞〕在有效藥物或者沒(méi)有藥物作用下的基因表達(dá)程度的變化，從而發(fā)現(xiàn)一組疾病相關(guān)基因或者藥物反響基因作為中藥挑選靶標(biāo)。利用此技術(shù)可以找到多重藥物反響基因，這些藥物反響基因提供了多重干預(yù)節(jié)點(diǎn)，這些反響基因可能會(huì)成為新的藥靶，用于挑選新的中藥品種，擴(kuò)大中藥藥源,也可以成為協(xié)同治療方案開(kāi)發(fā)的基矗使中藥的性味歸經(jīng)理論以及復(fù)方配伍理論和中藥的作用靶點(diǎn)在基因組的程度上結(jié)合起來(lái)，真正在分子程度上診并治玻不僅為一些新基因的功能研究提供了線索，而且為研究中藥作用的分子機(jī)制提供了一個(gè)新的技術(shù)平臺(tái)。andel等［11］利用基因芯片建立帕金森病的基因表達(dá)指紋〔fingerprints〕圖譜，發(fā)現(xiàn)了多種有利于抗帕金森病藥物研制和開(kāi)發(fā)的潛在藥靶。

2.2中藥作用機(jī)制研究由于單味藥成分的復(fù)雜性以及傳統(tǒng)復(fù)方和民族藥的多樣性等特點(diǎn),中藥療效的發(fā)揮可能涉及到多個(gè)藥效靶點(diǎn),在以往的研究中往往采用免疫組織化學(xué)法、流式細(xì)胞儀檢測(cè)法等,需要將每個(gè)樣品分別進(jìn)展測(cè)試,操作繁瑣,而且不能從生物整體系統(tǒng)的角度討論藥物的作用機(jī)制,使得中藥作用機(jī)制的研究遇到很大困難。大量研究發(fā)現(xiàn),許多疾病與基因構(gòu)造、基因調(diào)控和表達(dá)異常有關(guān),而用中藥治療這些疾病能獲得顯著療效且毒副作用校因此,從基因程度上研究中藥治病的機(jī)制就顯得非常有意義。基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)及開(kāi)展給中藥作用機(jī)制的研究提供了有力的工具。

藥物與細(xì)胞互相作用，將引起細(xì)胞外部形態(tài)及內(nèi)部正常代謝過(guò)程的一系列變化。其內(nèi)部生理活動(dòng)的變化可集中表如今其基因表達(dá)的變化上?；蛐酒梢源_定靶組織的基因表達(dá)形式，可將中藥作用的所有靶基因全部顯示出來(lái),從而提供了在全基因組的根底上理解藥物作用機(jī)制的線索。由基因芯片所獲得的大量信息也可以用來(lái)闡述直接藥效下游的藥物反響個(gè)體差異，從而從基因組的高度，在分子程度上解釋中藥藥證、方證的基因組原理，發(fā)現(xiàn)、研究中藥在人類基因組上的整體作用原理，即基因組藥理；研究方劑對(duì)基因組的整體作用原理，在分子程度上進(jìn)一步把方劑準(zhǔn)確化、簡(jiǎn)單化或者分子化，把中藥的作用機(jī)理推向分子程度。Yin等［12］在用DNA微陣列研究半枝蓮〔SutellariabarbataD.Dn〕的抗癌機(jī)制中發(fā)現(xiàn)16個(gè)基因(包括DNA損傷、細(xì)胞周期調(diào)控、蛋白質(zhì)磷酸化的相關(guān)基因)上調(diào)了5倍以上,提示這些過(guò)程可能參與了半枝蓮誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡。Bnhap等［13］采用DNA芯片分析一種中藥成分P-SPES治療前列腺癌的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該成分作用于LNaP前列腺癌細(xì)胞株24h后，有156個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了改變。有趣的是，編碼細(xì)胞周期調(diào)控蛋白、α和β微管蛋白及雄激素受體的基因表達(dá)都下調(diào)，提示P-SPES介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用可能是調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞構(gòu)造及雄激素反響的基因改變的結(jié)果。

2.3中藥毒副作用研究由于中藥的作用機(jī)理是復(fù)雜的，在傳統(tǒng)意義上講是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的整體功能而起治療作用。利用傳統(tǒng)藥理毒理研究方法，對(duì)中藥從整體、器官、細(xì)胞乃至分子程度很難進(jìn)展較全面的評(píng)價(jià)。在中藥提取物作用于動(dòng)物的前后階段，利用基因芯片技術(shù)將動(dòng)物特定的細(xì)胞中相關(guān)功能基因表達(dá)差異變化進(jìn)展比照，將中藥的毒副作用與基因表達(dá)特征聯(lián)絡(luò)起來(lái)，通過(guò)基因表達(dá)分析便可確定藥物的毒性，使得中藥的毒副作用或不期望出現(xiàn)的效應(yīng)在臨床前實(shí)驗(yàn)得以確認(rèn)。利用基因芯片可以在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中同時(shí)對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)基因的表達(dá)情況進(jìn)展分析，為研究中藥對(duì)生物系統(tǒng)的作用提供全新的線索。該技術(shù)可對(duì)單個(gè)或多個(gè)有害物質(zhì)進(jìn)展分析，確定藥物在低劑量條件下的毒性，分析、推測(cè)毒性物質(zhì)對(duì)不同生物的毒性可比性［14,15］。假如不同類型的有毒物質(zhì)所對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)譜有特征的規(guī)律，那么，通過(guò)比擬對(duì)照樣本和有毒物質(zhì)的基因表達(dá)譜，便可對(duì)各種不同的有毒物質(zhì)進(jìn)展分類，在此根底上通過(guò)進(jìn)一步建立適宜的生物模型系統(tǒng)，便可通過(guò)基因表達(dá)譜變化來(lái)反響中藥對(duì)人體的毒性［4］。Kiela等［16］在研究印度乳香(BselliaserrataRxd)的提取物時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥高劑量不僅不改善腸炎的病癥,而且利用基因芯片分析肝臟基因的表達(dá)譜時(shí)發(fā)現(xiàn),高劑量組中與脂質(zhì)代謝相關(guān)的大量基因表達(dá)的失調(diào),說(shuō)明高劑量給藥時(shí),該藥具有肝毒性。

2.4中藥有效成分挑選由于技術(shù)手段的限制，傳統(tǒng)的分析方法在中藥有效成分挑選方面大多集中在采用化學(xué)或物理方法對(duì)中藥的有機(jī)化學(xué)成分〔如黃酮類、甾醇類、苷類等〕進(jìn)展分析及合成，然后利用細(xì)胞及動(dòng)物評(píng)價(jià)藥效,關(guān)心的只是某一種中藥或某一種藥理作用,而完全無(wú)視了中藥特別是復(fù)方制劑的多重作用及中藥的整體治療觀。特別是采用有機(jī)溶劑提取化學(xué)成分的分析方法，與中藥的水煎口服以攝取水溶性成分為主的用藥途徑之間可能存在差異和矛盾。另一方面，由于很多中藥有效成分是以微量化學(xué)成分形式存在的，而傳統(tǒng)的有效成分分析、提取技術(shù)難以勝任這一工作。因此往往歷經(jīng)千辛萬(wàn)苦最終所獲甚少,即使偶有成功,也難成就中藥理論,進(jìn)而疑心甚至不相信中藥理論的科學(xué)性。如何解決這類問(wèn)題，是中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域備受關(guān)注的焦點(diǎn)之一。而基因芯片技術(shù)是解決這一問(wèn)題的主要手段。

中藥有效成分的挑選采用基因芯片進(jìn)展基因表達(dá)程度檢測(cè)可自動(dòng)、快速地檢測(cè)出成千上萬(wàn)個(gè)基因的表達(dá)情況。這給中藥有效成分的挑選提供了一種便利的方法。一種中藥有治療效果主要是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體局部或整體機(jī)能而實(shí)現(xiàn)。從基因組的觀點(diǎn)看，就是通過(guò)對(duì)基因的表達(dá)調(diào)控而起作用。據(jù)此，通過(guò)基因芯片技術(shù)，分析某種中藥成分使用前后整個(gè)機(jī)體的不同組織、器官基因表達(dá)差異，就可以從眾多的中藥成分中迅速挑選到起作用的有效成分。同時(shí)可以理解這種成分的作用靶點(diǎn)。這不僅僅是為了彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法的缺陷，更重要的是在中藥新藥研究領(lǐng)域，建立全新的理念和先進(jìn)的研究手段，使中藥現(xiàn)代化真正進(jìn)入一個(gè)寬廣的良性開(kāi)展的軌道。

據(jù)報(bào)道，香港科技大學(xué)生物技術(shù)研究所利用基因芯片技術(shù)已挑選到知母的23種有效成分，假如再?gòu)腄NA表達(dá)文庫(kù)中得到的肽庫(kù)制作肽芯片，那么可以從眾多的藥物成分中挑選到起作用的局部物質(zhì)。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.

2.5與藥物代謝轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的研究討論中藥與其治療疾病基因間的作用關(guān)系,為豐富基因組學(xué)研究和推動(dòng)中藥作用機(jī)理研究將起到積極的作用。在中藥中含有數(shù)百種甚至更多的具有生物活性的物質(zhì),它們對(duì)于維持人類的安康起了很大的作用,特別是一些植物的代謝產(chǎn)物,能影響細(xì)胞的信號(hào)傳遞、基因表達(dá),最終影響整個(gè)生物體。有研究說(shuō)明這些生物活性物質(zhì)深度地影響了有機(jī)體的生長(zhǎng)與發(fā)育,有機(jī)體的基因型也強(qiáng)烈地影響了對(duì)所攝取的分子的生理反響。不同的發(fā)病原因可能造成一樣的類型，而且不同的基因型會(huì)導(dǎo)致不同的疾病易感性和對(duì)藥物不同的耐受才能［17］。用藥也需因人而異。凡此種種，都是由不同個(gè)體的遺傳學(xué)差異引起的，從藥物反響的角度來(lái)說(shuō)，是機(jī)體內(nèi)的藥物應(yīng)答相關(guān)基因決定了個(gè)體對(duì)藥物反響的差異。人群中存在的遺傳多態(tài)性對(duì)個(gè)體疾病易感性和藥物反響有影響。人類基因多態(tài)性在說(shuō)明人體對(duì)疾并毒物的易感性與耐受性，疾病臨床表現(xiàn)的多樣性，以及對(duì)藥物治療的反響性上都起著重要作用［18］。而基因芯片提供了全基因組范圍的掃描多態(tài)性的工具，可以同時(shí)檢測(cè)一個(gè)個(gè)體成千上萬(wàn)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)。檢測(cè)出各種單一成分或復(fù)方成分的藥物應(yīng)答相關(guān)基因、以及各種成分對(duì)藥物應(yīng)答相關(guān)基因的作用特點(diǎn)［19］。對(duì)少數(shù)個(gè)體用傳統(tǒng)的DNA測(cè)序等方法發(fā)現(xiàn)SNP，根據(jù)這些SNP信息設(shè)計(jì)芯片，就可以對(duì)大量個(gè)體進(jìn)展再測(cè)序?；蛐酒腟NP分析可以幫助研究者將疾病患者分成“反響者〞和“非反響者〞，應(yīng)用到中藥基因組學(xué)中，將可以預(yù)測(cè)那些個(gè)體可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副反響，從而為每個(gè)患者選擇最適宜的藥物治療方案。此外，還可以利用基因芯片技術(shù)通過(guò)基因組掃描技術(shù)鑒定和疾病相關(guān)的點(diǎn)突變，開(kāi)發(fā)和重新定義診斷方法，建立個(gè)體化藥物檢測(cè)指標(biāo)，幫助預(yù)測(cè)治療反響［20～22］。

目前單核苷酸多態(tài)性只是用于作為基因組上的位置標(biāo)記，希望利用它們?cè)谌旧w上間隔的遠(yuǎn)近找到與特定標(biāo)記功能相關(guān)的多態(tài)性。這樣基因組范圍的相關(guān)研究，已經(jīng)用于發(fā)現(xiàn)疾病易感基因，如哮喘和胰腺癌。但是這項(xiàng)技術(shù)也適用于定義那些涉及藥物反響的基因?；诨蛐蛯?duì)患者進(jìn)展細(xì)分類，可以搶救一些在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)中因?yàn)闊o(wú)法承受的毒性發(fā)生率而被淘汰的有用的實(shí)驗(yàn)藥物，這類藥物可能對(duì)某類細(xì)分人群毒副作用率低［23］。減少藥物的不必要淘汰，進(jìn)步新藥批準(zhǔn)率。

2.6中藥質(zhì)量控制可以準(zhǔn)確地鑒定中藥是保證中醫(yī)臨床用藥平安有效、可持續(xù)開(kāi)展的前提。常規(guī)的中藥鑒定是采用性狀、顯微、物理、化學(xué)等方法。這種根據(jù)形態(tài)和解剖學(xué)特征及化學(xué)成分為根底來(lái)進(jìn)展中藥材鑒定的方法有著方法簡(jiǎn)便、易行等優(yōu)點(diǎn)。但是，當(dāng)缺乏完好的形態(tài)構(gòu)造，特別是對(duì)中藥復(fù)方制劑中藥用組分的鑒別，用常規(guī)的方法“鑒定〞就顯得異常復(fù)雜甚至無(wú)能為力?；蛐酒夹g(shù)為我們提供了一種全新的方法。我們可以從正品中藥的基因組中別離出DNA與基因芯片雜交就得出標(biāo)準(zhǔn)圖譜。從欲鑒定的中藥的基因組中別離出DNA與基因芯片雜交就得出工圖譜。通過(guò)比擬、分析這兩種圖譜，就可以得出欲鑒定中藥的DNA信息。從而可以便捷、準(zhǔn)確進(jìn)展單味中藥及中藥復(fù)方制劑的鑒別。這種基因芯片鑒定技術(shù)以其快速、高敏、經(jīng)濟(jì)、平行化、自動(dòng)化等特點(diǎn)，將成為中藥物種的分類鑒定、識(shí)別假冒偽劣藥材現(xiàn)代化的新技術(shù)。此外，用于檢測(cè)基因表達(dá)程度的DNA芯片已研究完成，應(yīng)用該技術(shù)通過(guò)定量分析可進(jìn)展復(fù)方制劑質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化研究等。

楊忠等［24］首先提取來(lái)自多種貝母根莖的基因組DNA,對(duì)26SDNA基因D2與D3區(qū)的多態(tài)性片段進(jìn)展直接測(cè)序,將針對(duì)不同種屬多態(tài)性片段的特異性寡核苷探針點(diǎn)制于經(jīng)多聚賴氨酸處理包被的芯片。然后設(shè)計(jì)特定引物,用來(lái)自不同種屬貝母的PR產(chǎn)物與固定的寡核苷探針進(jìn)展雜交,由于在PR反響過(guò)程中使用了熒光素標(biāo)記的ddNTPs,不同貝母種屬即可在芯片不同位置檢測(cè)到熒光信號(hào)，從而提供了一種快速高效的集基因分型和中藥鑒別于一體的方法，顯示基因芯片技術(shù)可為植物種屬的驗(yàn)證與質(zhì)量控制提供一種快速、高質(zhì)量的檢測(cè)工具。

除上述基因芯片在中藥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用外,利用基因新片技術(shù)還有助于從整個(gè)基因組的程度來(lái)說(shuō)明重要的、常用的或珍稀瀕危品種的植物性中藥基因在染色體的位置、構(gòu)造、基因及其產(chǎn)物的功能、基因與基因之間的互相關(guān)系,搞清功能基因和次生代謝的酶基因,進(jìn)而進(jìn)展“工廠化消費(fèi)〞或“田間種植〞［25］。

3結(jié)論

我們的傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)在歷史上對(duì)中華民族的安康發(fā)揮了重大奉獻(xiàn)，但是和現(xiàn)代藥物相比擬，還具有很多缺點(diǎn)。我們應(yīng)結(jié)合科學(xué)的整體論根底和現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)，將中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)秀思想和最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，建立完善的中醫(yī)藥特色的基因組學(xué)，吸收現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，揚(yáng)長(zhǎng)避短，才能完全發(fā)揮中醫(yī)藥的特色，科學(xué)解釋、開(kāi)展和完善中藥學(xué)，使其成為一門嶄新的生命科學(xué)，為人類的安康作出新的奉獻(xiàn)。

將基因芯片技術(shù)應(yīng)用到中藥基因組學(xué)，一方面可以加速中藥基因組學(xué)的開(kāi)展，主要是利用基因芯片技術(shù)進(jìn)展基因功能及多態(tài)性的研究，以確認(rèn)與藥物效應(yīng)相關(guān)的基因，并查明這些基因的多態(tài)性；另一方面利用中藥基因組學(xué)的研究成果，結(jié)合基因芯片技術(shù)，可以將人類按基因型分群，以實(shí)現(xiàn)中藥基因組學(xué)研究的目的和價(jià)值。因此基因芯片在中藥基因組學(xué)研究中有著重要地位。

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