基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌梗死后心室重塑關系研究進展

本文格式為Word版，下載可任意編輯——基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌梗死后心室重塑關系研究進展左心室重塑是一個由神經(jīng)激素、機械因素及基因等多因素調(diào)控的，心室大小、形態(tài)及功能不斷發(fā)生改變的過程?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組重要的蛋白水解酶家族，是降解細胞外基質(zhì)的王要介質(zhì)，MMPs的正常表達及MMPs/TIMP（組織金屬蛋白酶抑制劑）適當?shù)谋壤蔷S持心肌心臟結構正常的重要因素。進一步研究MMPs將為臨床實踐提供新的理論基礎。

基質(zhì)金屬蛋白酶；心肌梗死；心室重塑

ProgressofRelationshipbetweenMatrixMetalloproteinasesandVentricularRemodelingafterMyocardialInfarction/XUYa-zhou，LIBin，WANGYou-ping，etal.//MedicalInnovationofChina，2022，12（24）：150-153

Leftventricularremodelingistheprocessbywhichventricularsize，shape，andfunctionareregulatedbydifferentmechanical，neurohormonal，andgeneticfactors.Matrixmetalloproteinases，animportantproteinasefamilywhichisprimarymediatortodegradetheextracellularmatrix.ThenormalexpressionofmatrixmetalloproteinasesandaappropriateMMPs/TIMPs（tissueinhibitorsofthematrixmetalloproteinases）ratioareimportantfactorstomaintainnaturalcardiacstructure.FurtherresearchofMMPswillprovidethenewtheorybasisforclinicalpractice.

Matrixmatrixmetalloproteinases；Myocardialinfarction；Ventricularremodeling

First-author’saddress：TheFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofTraditionnalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.24.054

急性心肌梗死（Acutemyocardialinfarction，AMI）是嚴重要挾人們生命健康的疾病，心肌梗死后可導致心室重塑。心室重塑是由多因素調(diào)控的心室大小、形態(tài)、功能及細胞、分子和細胞外基質(zhì)（extracellularmatrixc，ECM）等不斷發(fā)生改變的過程。ECM在維持心臟結構、功能的完整性方面起著十分重要的作用，而ECM成分的合成或代謝失衡被認為是引起心室重塑的主要因素之一?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）是一組重要的蛋白水解酶，心肌中的MMPs能特異性地降解ECM，是降解ECM的推動力量。目前大量研究說明，MMPs及其內(nèi)源性抑制劑（tissueihnibitorofmetalloproteinases，TIMPs）在心肌梗死后心室重塑中起著重要作用。因此，從MMPs著手研究防治心室重塑將為改善心肌梗死預后提供新思路?，F(xiàn)擬就MMPs、TIMPs對于心肌梗死后心室重塑的作用及研究新進展做一綜述。

1MMPs概述

1.1MMPs一般特性MMPs是一組Zn2+依靠性以降解ECM成分為主要的作用的內(nèi)肽酶家族。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)其家族成員25個。尋常狀況下，按其對ECM底物特異性及基本結構的差異，MMPs家族可分為以下幾組。第1組：間質(zhì)膠原酶（Collagenses包括MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ膠原纖維；第2組：明膠酶（Gelat-inases包括MMP-2、MMP-9），主要降解明膠基膜的Ⅳ型膠原；第3組：間質(zhì)溶解素（Stromelysins包括MMP-3、MMP-10、MMP-11），可分解多數(shù)ECM主要成分；第4組：基質(zhì)溶解因子（Matrilysins包括基質(zhì)溶解因子-1，MMP-7和基質(zhì)溶解因子-2，MMP-26），其特征是缺乏血紅素結合蛋白域，降解ECM成分；第5組：膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（Membrane-Type，MT-MMPs包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25），能降解大量ECM成分并激活其他MMPs；第6組：其他類型的MMPs[1-3]。

1.2MMPs的共同特征MMPs存在以下6個共同特征：（1）以酶原的形式被分泌到ECM中，在適當?shù)臈l件下被激活而發(fā)揮作用；（2）降解EMC成分；（3）其活性部位都含有鋅離子；（4）均需要Ca2+保持其穩(wěn)定性；（5）在中性PH值下發(fā)揮作用；（6）其作用能被TIMPs以1：1的比例結合后活性被抑制所抑制[4]。

1.3MMPs的調(diào)理已經(jīng)證明MMPs活性在基因轉錄、酶原合成、酶活化三個水平上受多種因素調(diào)理。

1.4MMPs與TIMPsTIMPs是MMPs的特異性內(nèi)源抑制劑，其成員包括TIMP-1、2、3和4。TIMPs對MMPs的催化區(qū)具有高度的親和力，TIMPs與已激活的MMPs呈1∶1結合（摩爾比），形成MMP/TIMP復合體，從而阻斷MMPs與底物結合，抑制MMPs的活性。一些TIMPs也與基質(zhì)金屬蛋白酶原（ProMMPs）緊湊的結合成TIMPs-ProM-MPs復合體，在MMPs激活前調(diào)理其功能[5]。TIMP-1能夠抑制猛烈抑制MMP-2、MT1-MMP外的多數(shù)MMPs、TIMP-2能抑制除MMP-9外的多數(shù)MMPs，TIMP-3可作用于MMP-1、2、3、9、13等，TIMP-4在成人心肌組織中大量表達，并抑制MMP-1、3、7、9等。TIMPs除具有特異性抑制MMPs活性功能外，還具有生長因子樣作用及調(diào)控細胞增殖與細胞凋亡等功能[6]。

2MMPs與心肌梗死后心室重塑

2.1心室重塑的過程及影響因素左心室重塑是由神經(jīng)激素、機械因素及基因等多因素調(diào)控的，心室大小、形態(tài)及功能不斷發(fā)生改變的過程。它可以是正常生長過程中生理性和適應性的改變，也可以是由心肌梗死、心肌病、瓣膜病等引起的病理過程[7]。心室重塑也受炎癥反應、血滾動力學負荷的改變、分子變化以及細胞外反應（纖維化和胞外蛋白酶的增加的影響[8]。

2.2ECM、MMPs與心肌梗死后心室重塑的相關性ECM是一個高度有序的膠原支架網(wǎng)狀結構，主要包括纖維膠原、蛋白聚糖、糖胺多糖、糖蛋白及彈力纖維等物質(zhì)，在維持心室的形態(tài)結構、功能完整性以及協(xié)調(diào)協(xié)調(diào)心肌收縮性方面起著十分重要的作用。ECM成分的合成或代謝失衡被認為是引起心室重塑的因素之一。MMPs是一組重要的蛋白水解酶，心肌中MMPs的能特異性地降解ECM，是降解ECM的推動力量，在心肌梗死后心室重塑中起著重要作用?，F(xiàn)代多數(shù)研究顯示，心肌梗死后心室重塑與特定的MMPs增加和TIMPs的相對減少相關，具體與MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP-1、TIMP-3及MMPs/TIMP的比例失衡密切相關[8-9]。

2.2.1MMP-2與心室重塑MMP-2在左心室的提取物中被發(fā)現(xiàn)，在心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞以及內(nèi)皮細胞中均有表達[3，10-11]。MMP-2在在心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞以及炎癥細胞在人心肌梗死后1～6d的梗死組織提取物中被發(fā)現(xiàn)[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，在大鼠左室心肌梗死的第2天，MMP-2的活性被發(fā)現(xiàn)是增加的，至第7天達到高峰，至第14天下降到操縱水平[13]；在兔心肌梗死模型中，梗死區(qū)MMP-2的活性也適度的增加；MMP-2被明確證明具有促進心肌梗死后心室重塑的作用[14]。

2.2.2MMP-8與心室重塑MMP-8在中性粒細胞、巨噬細胞中均有發(fā)現(xiàn)[10，15]。研究顯示，在梗死心肌中，MMP-8mRNA在心肌梗死后6h被發(fā)現(xiàn)，12h達到高峰，在大鼠前降支結扎2周后，MMP-8的蛋白表達增加，其水平保存至16周，這示意MMP-8積極參與心肌梗死晚期的心室重塑[14]。

2.2.3MMP-9與心肌梗死后心室重塑MMP-9最初在嗜中性粒細胞明膠酶或者明膠酶b被發(fā)現(xiàn)，盡管MMP-9與嗜中性粒細胞或巨噬細胞密切相關，但MMP-9在心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞以及內(nèi)皮細胞中均有所表達[16]。試驗研究顯示，在大鼠心肌梗死模型中，MMP-9mRNA在結扎后6h增加，在24h達到高峰；在兔的心肌梗死模型中，巨噬細胞釋放的MMP-9在心肌梗死后早期的24h增加；在豬的心肌梗死模型中，心肌梗死后3h，梗死區(qū)和梗死區(qū)邊緣MMP-9的活性增加[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，在人的破碎的心室中MMP-9被檢測到增加，并且敲除MMP-9基因，心肌梗死早期心室重塑可減輕[18-19]。Horne等[20-21]通過對404名心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，只有MMP-9與TIMP-1、NT-proBNP與相應的左心室容積的改變相關，并且多態(tài)4MMPs（MMP-1、2、3、9）與3T-IMPs（TIMP-1、2、3）的相關性顯示，MMP-9對于心肌梗死后心室重構和不良預后可作為一個有用的的臨床生物標志物。MMP-9被明確證明具有促進心肌梗死后心室重塑的作用[22]。

以上試驗研究提醒，MMPs的表達與活性與MI密切相關，并積極地參與了心肌梗死后心室重塑的進程?，F(xiàn)在多數(shù)研究認為，MMPs在左室重構中的主要作用機制是由于其表達或活性增高，促使梗死區(qū)ECM大量降解，破壞了心室壁的張力，從而心肌排列紊亂，進而導致心室擴張及心臟收縮功能異常。

3MMPs及TIMPs與心肌梗死后心室重塑

3.1TIMP-1與心肌梗死后心室重塑TIMP-1在心肌細胞與成纖維細胞中均有所表達，現(xiàn)代試驗研究顯示，在AMI后，與觀測到的MMPs的表達與活性增加不同TIMP-1蛋白水平被觀測到大體上是減少的，在兔的試驗中，TIMP-1蛋白水平在局部缺血后第1周減少，在第2周返回到操縱水平[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，與操縱區(qū)相比，TIMP-1的水平在過渡區(qū)是低的，并且在梗死區(qū)更低[23]。試驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠中TIMP-1基因的缺乏，加速了心肌梗死后左室擴張，這也說明TIMP-1在心肌梗死后心室重塑中起著關鍵作用[24-25]。

3.2TIMP-3與心肌梗死后心室重塑TIMP-3（24kD）最初在正常大鼠的左室提取物中被發(fā)現(xiàn)[10]。研究還發(fā)現(xiàn)，在羊心肌梗死后8周，梗死區(qū)域TIMP-3蛋白質(zhì)水平比操縱區(qū)域及邊緣區(qū)域顯著降低。TIMP缺失時[23]，通過基質(zhì)降解（MMP-9高水平）和炎癥因子（特別是TNF-α）表達來加速心肌梗死后心室重塑[26]。這也示意TIMP-3在左室重塑中被證明發(fā)揮有益的作用。

以上研究結果提醒，MMPs/TIMPs的比例平衡在心肌梗死后心室重塑的進程中扮演重要角色，兩者以其比例的準確平衡維持著膠原蛋白網(wǎng)絡。大量的試驗研究說明，MMPs與TIMPs的活性在心肌梗死后心室重塑進程中極具不穩(wěn)定性，若兩者平衡被打破，將導致ECM結構的紊亂以及加速心肌纖維化和心室擴張的進程[23]。Yan等[27]用大鼠誘導心肌梗死損傷模型研究還發(fā)現(xiàn)，若MMPs/TIMP-1的比值增大，那么ECM的降解將增加，這進一步說明白MMPs/TIMPs的比例平衡與心肌梗死后心室重塑的密切相關性。

4結語與展望

綜上所述，MMPs及TIMPs不但與MI關系密切，而且其成員MMP-2、MMP-8、MMP-9及MMPs/TIMP、TIMP-1、TIMP-