基因突變及其機制

1910年，赫里克醫(yī)生的診所來了一位黑人病人，病人臉色蒼白，四肢無力，是嚴重的貧血病患者。醫(yī)生使用所有能治療貧血病的藥物，但對這個病人無效。對病人做血液檢查時發(fā)現(xiàn)，紅細胞在顯微鏡不是正常的圓餅形，而是又長又彎的鐮刀形。為什么會出現(xiàn)這樣的性狀?

案例：正常紅細胞鐮刀形細胞貧血癥1

1949年，美國鮑林博士首先意識到，紅細胞中血紅蛋白分子的異常引起紅細胞變形.

血紅蛋白究竟出了什么問題？

2為什么谷氨酸會被纈氨酸取代呢？

1956年，英國科學家英格拉姆發(fā)現(xiàn)鐮刀型細胞貧血癥患者血紅蛋白的肽鏈上，有一處的谷氨酸被纈氨酸取代。正常異常…－脯氨酸－谷氨酸－谷氨酸—…

…－脯氨酸－纈氨酸－谷氨酸—…3兩面凹的圓餅狀性狀…

…纈氨酸谷氨酸…

…CTTGAA…………DNA正常蛋白質蛋白質異常蛋白質鐮刀型細胞DNA的堿基對發(fā)生了替換病因分析GAA……mRNACATGTA…………GUA……4遺傳（heredity)：生物的親代傳遞給其子代一套遺傳信息的特性。遺傳型（genotype)：又稱基因型，指某一生物個體所含有的全部遺傳因子即基因組所攜帶的遺傳信息。“種瓜得瓜，種豆得豆”第二章基因突變及其機制5表現(xiàn)型（表型）：指某一生物體所具有的一切外表特征和內在特性的總和。變異：指生物體在某種外因或內因的作用下所引起的遺傳物質結構或數(shù)量的改變，亦即遺傳型的改變。飾變：是指外表的修飾性改變，意即一種不涉及遺傳物質結構改變而只發(fā)生在轉錄、轉譯水平上的表型變化?！耙荒干抛樱抛痈鞑煌?1突變：遺傳物質核酸中的核苷酸序列突然發(fā)生了穩(wěn)定的可遺傳的變化。突變是一種遺傳的狀態(tài)，是基因由于結構發(fā)生改變從而由原來的存在狀態(tài)變?yōu)榱硪环N存在狀態(tài)，即它的等位基因。突變體：帶有突變基因的細胞或個體突變型：突變體的基因型或表型稱為突變型，和其相對的原存在狀態(tài)稱為野生型。基因突變是一切生物變化的根源。72第一節(jié)突變類型83一、突變類型（一）按突變發(fā)生原因分類自發(fā)突變(spontaneousmutagenesis)：未經(jīng)任何人為的處理而自然地發(fā)生的突變，稱為自發(fā)突變。誘發(fā)突變(inducedmutagenesis)：由人們有意識地利用物理或化學手段引起的突變稱為誘發(fā)突變。誘發(fā)突變的頻率要遠遠高于自發(fā)突變頻率

94（二）按變化范圍分突變可以發(fā)生在染色體水平或基因水平：1、染色體畸變：發(fā)生在染色體水平的突變2、基因突變：發(fā)生在基因水平的突變1051、染色體畸變

染色體數(shù)目的變化或染色體結構發(fā)生較大片段的異常改變。(1)染色體數(shù)目的變化

整倍體：含有完整的染色體組單倍體（n）

二倍體（2n）

三倍體（3n）

四倍體（4n）116

非整倍體：含有不完整狀態(tài)的染色體組，一般是指二倍體中成對染色體成員的增加或減少。

單體（二倍減一):2n-1

缺體（二倍減二):2n-2

三體（二倍加一):2n+1

四體（二倍加二):2n+2

雙二倍加一:2n+1+1

部分二倍體：細菌等原核生物中由一整條染色體和外來的一個染色體片段所構成的不完整二倍體12最常見的嚴重出生缺陷病之一。新生兒中的發(fā)生率約為1/750，一般母親年齡35歲以上，發(fā)生率可高達1/350染色體結構畸變，患者核型為47,XX(XY),+21

臨床特征：斜眼裂、腭窄，嚴重智能障礙并伴有多種臟器的異常21三體綜合征，Down綜合征，先天愚型137染色體結構的改變，多數(shù)是染色體或染色單體遭到巨大損傷產(chǎn)生斷裂，而斷裂的數(shù)目、位置、斷裂端連接方式等造成不同的突變包括染色體缺失、重復、倒位和易位等涉及到DNA分子上較大范圍的變化，往往會涉及到多個基因。

(2)染色體結構的變異148bf缺失

重復倒位相互易位染色體結構的變化159①缺失deficiency

：是染色體片段的丟失。細胞學效應：缺失環(huán)遺傳學效應：這種突變往往是不可逆的損傷，其結果會造成遺傳平衡的失衡。169②重復repetition

：是染色體片段的二次出現(xiàn)。細胞學效應：重復環(huán)遺傳學效應：這種突變有可能獲得具有優(yōu)良遺傳性狀的突變體。1710③倒位inversion：是指染色體的片段發(fā)生了180°的位置顛倒細胞學效應：倒位環(huán)遺傳學效應：造成染色體部分節(jié)段的位置順序顛倒，極性相反。

1810④易位translocation

：是指一個染色體的一個片段連接到另一個非同源染色體上。相互易位

reciprocaltranslocation：兩個非同源染色體間相互交換一部分。相互易位的細胞學效應：十字型圖象相互易位的遺傳學效應：相應基因表達出現(xiàn)異常1920112、基因突變（genemutation）

指一個基因內部遺傳結構或DNA序列的任何改變，包括一對或少數(shù)幾對核苷酸的缺失、插入或置換，分為堿基置換和移碼突變。染色體局部座位內的變化點突變pointmutation

：單堿基對的置換突變發(fā)生在一個基因范圍內。多位點突變：突變超出一個基因范圍。2112(1)堿基置換basepairsubstitutionDNA鏈上一個堿基對為另一堿基對所取代叫堿基置換

轉換transition

：DNA鏈中一個嘌呤（嘧啶）被另一個嘌呤（嘧啶）所置換。顛換transversion：DNA鏈中一個嘌呤（嘧啶）被一個嘧啶（嘌呤）所置換。2213232424遺傳密碼表2526262727282829293030313132323333343435

細菌的大小和形態(tài)在不同的生長時期可不同，生長過程中受外界環(huán)境的影響也可發(fā)生變異。

個體形態(tài)變異，如：鼠疫耶氏菌在陳舊培養(yǎng)物上細菌的多形態(tài)性、細菌L型。細菌的特殊結構變異，如：莢膜（肺炎鏈球菌）、芽胞（炭疽芽孢桿菌）、鞭毛（變形桿菌H-O變異）也可發(fā)生變異。菌落變異35細菌的菌落主要有——光滑(smooth,S)型和粗糙(rough,R)型兩種。S型菌落表面光滑、濕潤、邊緣整齊。經(jīng)人工培養(yǎng)多次傳代后菌落表面邊為粗糙、干燥、邊緣不整齊，稱S—R變異。S—R變異常見于腸道桿菌，是由于失去LPS的特異性寡糖重復單位而引起的。變異時不僅菌落的特征發(fā)生改變，且細菌的其它性狀也發(fā)生了變化。S型菌的致病性強，但有少數(shù)R型菌的致病性強，如結核分枝桿菌。菌落變異36S型菌落R型菌落373838如：工業(yè)上使用的賴氨酸生產(chǎn)菌以Hom-（高絲氨酸營養(yǎng)缺陷型）為主，為防止回復突變而增加遺傳標記，如育成Hom-+Thr-或Hom-+Met-（蛋氨酸缺陷型）的雙重缺陷型，使生產(chǎn)穩(wěn)定，增加產(chǎn)量。

39單克隆抗體制備

——雜交瘤細胞篩選的原理1.替代途徑：次黃嘌呤（H）

HGPRT2.主要途徑：氨基酸氨基蝶呤（A）鳥苷酸糖胸苷酸

TK3.次要途徑：胸苷（T）×骨髓瘤細胞：TK-或HGPRT-細胞株404141一些常見的耐藥菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)多重抗藥性結核桿菌(MDR-TB)耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)抗萬古霉素腸球菌(VRE)……4243434444突變?yōu)闇囟让舾行停?7℃死，25℃活）454646474748484949505051表現(xiàn)型或基因型表示符號表現(xiàn)型具有合成或利用某種物質的能力缺乏合成或利用某種物質的能力具有對某種抗生素的抗性具有對