合貝爽(地爾硫卓)注射劑的臨床應(yīng)用課件

合貝爽（地爾硫卓）注射劑的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院急診科郭樹彬關(guān)于鈣通道阻滯劑

(CCB)CCB類的分子式硝苯地平氨氯地平NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地爾硫卓（Herbesser）苯丙氮卓維拉帕米苯烷基胺

二氫吡啶非二氫吡啶類二氫吡啶類還包括尼卡地平,巴尼地平,尼伐地平,尼索地平,尼群地平,馬尼地平,貝尼地平,非洛地平,依福地平,西尼地平,阿雷地平等二氫吡啶類CCB的作用機制鈣離子內(nèi)流引起了血管和肌肉的收縮，產(chǎn)生了心臟刺激（交感神經(jīng)）

和傳導(房室結(jié))?CCB通過與細胞壁的鈣通道結(jié)合抑制鈣離子從細胞外流入細胞內(nèi)。*CCB的選擇性:

血管>>心肌(收縮)Ca2+

CCB肌漿網(wǎng)L型鈣通道Ca2+pompCa2+收縮Ca2+肌動蛋白與球蛋白血管平滑肌電壓的靈敏度依賴>受體依賴每種CCB的鈣通道結(jié)合位置BTZ(合貝爽)DHP(硝苯地平)PAA(維拉帕米)L型的鈣通道*鈣通道按結(jié)構(gòu)和位置分類可分為L,T,N,P,QandR型.*L型鈣通道包括α1、α2、β、δ、γ五種亞基*CCB與L型鈣通道的α1亞基結(jié)合，抑制了鈣離子內(nèi)流.鈣離子淺深穩(wěn)定合貝爽

非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑簡要概述關(guān)于鈣通道阻滯劑(CCB)合貝爽的藥理作用1.抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.抑制心肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管擴張末梢血管擴張降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓心絞痛延長房室結(jié)傳導3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常1.心臟相關(guān)藥理作用

①

心率②

心內(nèi)膜血流高血壓患者心率與死亡率的相關(guān)性

-弗萊明翰研究-0102030405060under6565-7475-84≧85心率(beats/min)冠心病心血管疾病所有原因GillmanMWetal:AmHeartJ1251148(1993)Subjects：Hypertension5209patientsmethods：investigatetheassociationofheartratewithmortalityrateAge-adjusted2yearrate/1000死亡原因【datafromtheFraminghamStudy】2倍合貝爽治療后血流動力學的改變103060100310-40-80-120mmＨｇ

mｇ/kg010050-50DecreaseinBPChangeinHR

0HER硝苯地平Ｎａｒｉｔａ

etal：J

Pharmaco

bio‐Dyn

9

554（1986）合貝爽

vs

硝苯地平

（DHP）硝苯地平增加心率??合貝爽降低心率??！Method:Eachpreparationwasadministeredinthespontaneoushypertensionrat弗萊明翰研究!!?

合貝爽更佳???合貝爽24小時血壓、心率療效血壓的改變心率的改變YKawanoetal.BloodPressureMonitoring2000,5;181-18513Patients(aged64±2years)wereadministeredplaceboordiltiazem(90-180mgoncedaily)for4weekseach.Method:BloodPressure(mmHg)HeartRate(beats/min.)穩(wěn)定的24小時降血壓和降心率效果!合貝爽的心臟保護效果?心臟缺血的改善?降低心率２４６８（times/24hr）P＜0.03P＜0.01P＜0.02P＜0.01Myocardialischemia(STsegmentdepression)HR７４ControlControlHERHERNifedipineNifedipineMethod:Frequencyofmyocardialischemiawerecomparedin20patientswithStableanginaduring3-weekalternativeadministrationofHERandnifedipineusingHoltermonitor(D.B.T)FishmanW.etal:Circulation77(4)774-786(1988)＝與硝苯地平對照＝3.9±2.98.1±6.48.1±6.2８０９０85.3±14.176.2±15.189.1±17.3合貝爽比硝苯地平有更好的心臟保護效果！心率控制對心肌缺血改善非常重要!!快速降低血壓心率↑↑增加心肌耗氧減少心內(nèi)膜血液心肌缺血體內(nèi)的交感神經(jīng)活性反射性增強釋放兒茶酚胺↑心律失常損害心肌為什么二氫吡啶類CCB增加心率??②心內(nèi)膜血流心內(nèi)膜血流的改善效果心內(nèi)膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平組硝苯地平組合貝爽組合貝爽組合貝爽:心外膜12%↑/心內(nèi)膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心內(nèi)膜9%↑

合貝爽擴張冠狀動脈血流改善心內(nèi)膜血流增加!!-與硝苯地平對照-血流在心外膜、心內(nèi)膜的變化對照組對照組frontback右心室LV缺血傾向心肌缺血改善是通過：①增加冠脈血流量(氧供)②降低心臟功能（合貝爽的兩種療效）心肌缺血的兩種療效強大的擴張冠狀動脈的療效和擴張側(cè)枝血管療效溫和的降壓療效和降心率的療效①增加缺血心肌的血流②降低心臟功能改善心肌缺血的氧供需平衡小結(jié);心臟保護效果①

合貝爽對缺血性心臟病的療效?心絞痛心絞痛短暫的供氧不足導致心絞痛疼痛.心肌梗死由于血管完全閉塞，氧供停止，然后心肌細胞部分壞死.梗死區(qū)(壞死)氧氣血管壁血液動脈粥樣硬化什么是缺血性心臟病?

(coronaryarterydisease)100%梗阻1.按致病模式分類2.按治病機制

分類冠狀動脈痙攣的參與冠狀動脈狹窄的參與靜息型心絞痛勞力型心絞痛混合型心絞痛器質(zhì)性心絞痛混合型心絞痛血管痙攣性心絞痛心絞痛的分類3.按病程分類穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛(心肌梗死)癥狀很可能惡化成為心肌梗死發(fā)生在日常勞作時或勞作后在休息時發(fā)生如睡眠中或清晨急性冠脈綜合征變異性心絞痛ST抬高ST降低ST降低可逆*心電圖：超聲心動圖ECG注意!!①

合貝爽對缺血性心臟病的療效?心律失常心律失常的原因心律失常：不規(guī)則的心跳運動精神壓力緊張酒精、咖啡因心臟疾病內(nèi)分泌疾病血液中電解質(zhì)異常藥物“節(jié)律異?！迸R床療效證據(jù)1、心絞痛靜脈地爾硫卓治療不穩(wěn)定心絞痛

臨床療效和安全性觀察

（DUAP）地爾硫卓協(xié)作組胡大一等中華介入心臟病學雜志2000年2月第8卷第1期用藥方法（心絞痛患者）入選時無AP發(fā)作入選時有AP發(fā)作以100μg/min靜脈點滴維持48小時地爾硫卓注射液以癥狀消失時的劑量（大劑量為200μg/min）靜脈維持48小時每5分鐘遞增10μg/min可合并用藥：ASA、肝素等須停止使用：β受體阻滯劑、其他鈣拮抗劑及硝酸酯類藥物DUAP-1DUAP-1

結(jié)果DUAP-1

靜脈點滴地爾硫卓前后血壓、心率變化收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/分）用藥前與用藥后5分鐘相比P<0.0001DUAP-1

不同劑量療效比較研究目的：評價地爾硫卓與硝酸甘油對治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床有效性及安全性試驗方法：多中心、開放、隨機、平行對照試驗DUAP-2DUAP-2

用藥方法100μg/min起始

20μg/min起始

每5分鐘遞增10μg/min

150μg/min維持60μg/min維持UAP發(fā)作或未緩解

UAP發(fā)作或未緩解200-300μg/min維持48h80-100μg/min維持48hDIL組（104例）NTG組（109例）每5分鐘遞增10μg/min可合并用藥：ASA、肝素等須停止使用：β受體阻滯劑、其他鈣拮抗劑及硝酸酯類藥物DUAP-2

治療期間癥狀改善情況#：兩治療組組內(nèi)給藥前后對比p<0.00140*p<0.05+p<0.01#p<0.001DUAP-2

用藥48小時內(nèi)心率變化41DUAP-2

用藥48小時血壓變化42DUAP-2

用藥48小時內(nèi)率壓積*p<0.05結(jié)論

減慢心率的鈣拮抗劑——地爾硫卓靜脈制劑對治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效，與靜脈硝酸甘油相比更能降低難治性心絞痛發(fā)生的危險。DUAP-2靜脈地爾硫卓治療

不穩(wěn)定心絞痛的療效評價

武漢地爾硫卓臨床試驗研究協(xié)作組中華心血管病學雜志2002年10月第30卷第10期用藥方法靜點劑量1μg/kg.min有效劑量維持靜點48小時仍有發(fā)作加量至3μg/kg.min仍有發(fā)作加量至5μg/kg.min仍有發(fā)作更換治療方法發(fā)作消失入選心絞痛患者入選時心絞痛發(fā)作靜推合貝爽10mg入選時無心絞痛發(fā)作未發(fā)作/發(fā)作消失則直接靜點口服合貝爽膠囊治療發(fā)作消失46研究結(jié)果（一）62.75%88.24%94.12%研究結(jié)果（二）所有96例治療有效的患者，隨用藥時間的延長和/或藥物劑量的增加，其心率、血壓和率壓積均逐漸下降，與基礎(chǔ)值（開始用藥即刻）相比差異有顯著性意義共有16例患者在入選時心絞痛正在發(fā)作，按試驗方案給予地爾硫卓10mg靜脈推注，所有患者的心絞痛均在12.93±8.91分鐘內(nèi)完全緩解

為了排除劑量更改因素的影響，對1μg/kg·min劑量有效的患者進一步做亞組分析，可見心率、血壓和率壓積隨時間推移的下降趨勢，約在用藥6～12h后達到穩(wěn)態(tài)，臨床上與之相伴隨的是患者心絞痛得到控制。研究結(jié)果（三）舒張壓率壓積心率收縮壓（時點0代表開始用藥即刻）研究結(jié)果（四）有68例患者在心絞痛發(fā)作時有心電圖ST-T的變化，表現(xiàn)為相應(yīng)導聯(lián)的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在應(yīng)用地爾硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T變化有明顯改善或恢復正常，其中20例發(fā)生在用藥后0.5h內(nèi)，12例發(fā)生在用藥后24h內(nèi)，4例發(fā)生在用藥后48h內(nèi)。副作用及臨床事件未見藥物相關(guān)性嚴重心律失常發(fā)生未見低血壓、心功能不全及AMI發(fā)生7/102例事件4例出現(xiàn)一過性I度AVB，1例出現(xiàn)左束支傳導阻滯，未予處理自行恢復1例不完全右束支阻滯的患者用藥后出現(xiàn)完全性右束支傳導阻滯伴Ⅱ度Ⅰ型AVB，改用口服合貝爽膠囊后，心電圖恢復至用藥前的水平1例出現(xiàn)竇性心動過緩，經(jīng)阿托品治療后恢復正常，繼續(xù)使用地爾硫卓未再發(fā)生心律失常結(jié)論地爾硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和較小劑量（1-3μg/kg.min）下使大多數(shù)不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)作得到控制，避免了更嚴重心肌缺血事件的發(fā)生,為患者接受治療贏得時機在治療劑量（1-5μg/kg.min）下副作用發(fā)生率低，且輕微可以作為治療不穩(wěn)定心絞痛的一線乃至首選用藥2、室上性快速心律失常2006

ACC/AHA/ESC房顫治療指南

將地爾硫卓作為房顫快速心室率控制的I類推薦1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜推0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應(yīng)激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，可達龍作為II線治療藥物。4、指南明確把控制心室率和預(yù)防血栓栓塞放在了更重要的位置

2010ESC房顫指南將地爾硫卓作為房顫快速心室率控制的IA類推薦著名心內(nèi)科專家馬長生、楊新春對合貝爽控制房顫快速心室率給予高度評價詳見《中國醫(yī)學論壇報》

2011年5月12日靜脈地爾硫卓

控制快速房顫心室率臨床研究

（DRAF）胡大一等中華心律失常學雜志1998年;2:1入選條件：1.房顫持續(xù)超過1小時2.心室率≥120bpm3.心功能Ⅰ-Ⅳ級排除條件：1.嚴重低血壓或心源性休克2.急性心肌梗死3.房顫伴預(yù)激綜合征旁路前傳4.Ⅱ、Ⅲ°房室傳導阻滯或病竇史心室率控制有效指標：1.心室率＜100bpm；2..用藥后心室率比用藥前基礎(chǔ)心室率下降≥20%。研究方法DRAFDRAF

入選患者的心功能分級861445635人數(shù)I級II級III級IV級NYHA分級26.944.817.410.9比例%321總例數(shù)100.0DRAF給藥方法注射后觀察15分鐘地爾硫卓注射劑10mg+10ml生理鹽水，5min靜脈推注心室率小于120bpm心室大于120bpm再給予10-15mg靜脈注射，觀察20分鐘以10-15mg/小時靜脈滴注5-6小時以10-15mg/小時靜脈滴注5-6小時靜脈滴注地爾硫卓10-15mg/h總有效率94.3%（P＜0.01）

102.1±13.6bpm82.1±13.9bpm結(jié)果DRAF141.0±4.2bpm結(jié)果DRAF靜脈注射對血壓影響mmHgP<0.001mmHg靜脈點滴對血壓影響P<0.05P>0.05地爾硫卓對心功能的影響：隨心室率的下降，自覺癥狀好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少，無一例出現(xiàn)臨床心功能的惡化。結(jié)果DRAF無癥狀未做處理低血壓3例/321例使用多巴胺后恢復低血壓1例/321例停藥后消失I度房室傳導阻滯2例/321例處理結(jié)果不良反應(yīng)例數(shù)不良反應(yīng)DRAF2例/321例面部潮紅停藥后消失

靜脈注射地爾硫卓10mg后，以10-15mg/h速度維持靜脈滴注對房顫快速心室率的控制安全、有效。

結(jié)論DRAF0.25mg/kg0.15mg/kg地爾硫卓與美托洛爾控制心室率比較Ref：Demircan.EMJ.2005:411目的：比較地爾硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房顫,室率>120次/分；隨機按照1：1：1分至三個組地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179地爾硫卓組3小時取得較好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比較Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7